Los ARN largos no codificantes ( ncRNA largos , lncRNA ) son un tipo de ARN , definido como transcripciones con longitudes superiores a 200 nucleótidos que no se traducen en proteínas. [2] Este límite algo arbitrario distingue a los ARNc largos de los ARN pequeños no codificantes , como los microARN (miARN), los ARN de interferencia pequeños (ARNip), los ARN que interactúan con Piwi (piARN), los ARN nucleolares pequeños (ARNs) y otros ARN cortos. [3]Los ARN no codificantes intergénicos / intergénicos largos (lincRNA) son secuencias de lncRNA que no se superponen a los genes que codifican proteínas. [4]
Abundancia
En 2007, un estudio encontró que solo una quinta parte de la transcripción en el genoma humano está asociada con genes que codifican proteínas, [5] lo que indica al menos cuatro veces más secuencias de ARN no codificantes que codificantes. Sin embargo, son los proyectos de secuenciación de ADN complementario (cDNA) a gran escala como FANTOM (Functional Annotation of Mammalian cDNA) los que revelan la complejidad de esta transcripción. [6] El proyecto FANTOM3 identificó ~ 35.000 transcripciones no codificantes de ~ 10.000 loci distintos que llevan muchas firmas de ARNm, incluido el taponamiento 5 ', el empalme y la poliadenilación, pero tienen poco o ningún marco de lectura abierto (ORF). [6] Si bien no se anticipó la abundancia de ncRNA largos, este número representa una estimación más baja conservadora, ya que omitió muchas transcripciones singleton y no poliadeniladas (los datos de la matriz en mosaico muestran que más del 40% de las transcripciones no son poliadeniladas). [7] Sin embargo, la identificación inequívoca de ncRNA dentro de estas bibliotecas de cDNA es un desafío, ya que puede ser difícil distinguir las transcripciones que codifican proteínas de las no codificantes. Se ha sugerido a través de múltiples estudios que testículo , [8] y tejidos neurales expresan la mayor cantidad de largos ARNs no codificantes de cualquier tejido tipo. [9] Usando FANTOM5, se han identificado 27,919 ncRNAs largos en varias fuentes humanas. [10]
Cuantitativamente, los lncRNAs demuestran una abundancia 10 veces menor que los mRNA en una población de células, [11] [12] lo cual se explica por una mayor variación de célula a célula de los niveles de expresión de los genes de lncRNA en las células individuales, en comparación con las proteínas. -genes codificadores. [13] En general, la mayoría (~ 78%) de los lncRNA se caracterizan como específicos de tejido, en contraposición a sólo ~ 19% de los mRNA. [11] Además de una mayor especificidad tisular, los lncRNA se caracterizan por una mayor especificidad en la etapa de desarrollo, [14] y una mayor especificidad por el subtipo celular en tejidos heterogéneos, como el neocórtex humano. [15] En 2018, una integración completa de lncRNA de bases de datos existentes, bibliografía publicada y ensamblajes de ARN novedosos basados en análisis de datos de RNA-seq, reveló que hay 270,044 transcripciones de lncRNA en humanos. [dieciséis]
En comparación con los mamíferos, relativamente pocos estudios se han centrado en la prevalencia de lncRNA en plantas. Sin embargo, un estudio extenso que consideró 37 especies de plantas superiores y seis algas identificó aproximadamente 200.000 transcripciones no codificantes utilizando un enfoque in-silico , [17] que también estableció la base de datos Green Non-Coding Database ( GreeNC ) asociada , un depósito de lncRNA de plantas.
Organización genómica
En 2005, el paisaje del genoma de los mamíferos se describió como numerosos 'focos' de transcripción que están separados por largos tramos de espacio intergénico . [6] Si bien los ncRNA largos se localizan y transcriben dentro de los tramos intergénicos, la mayoría se transcribe como redes complejas y entrelazadas de transcripciones superpuestas de sentido y antisentido que a menudo incluyen genes que codifican proteínas, [5] dando lugar a una jerarquía compleja de isoformas superpuestas. . [18] Las secuencias genómicas dentro de estos focos transcripcionales a menudo se comparten dentro de una serie de transcripciones codificantes y no codificantes diferentes en las direcciones sentido y antisentido [19] Por ejemplo, 3012 de 8961 ADNc previamente anotados como secuencias codificantes truncadas dentro de FANTOM2 fueron más tarde designados como variantes genuinas de ARNc de ADNc que codifican proteínas. [6] Si bien la abundancia y conservación de estos arreglos intercalados sugieren que tienen relevancia biológica, la complejidad de estos focos frustra la fácil evaluación.
El consorcio GENCODE ha recopilado y analizado un conjunto completo de anotaciones de lncRNA humano y su organización genómica, modificaciones, ubicaciones celulares y perfiles de expresión tisular. [9] Su análisis indica que los lncRNA humanos muestran un sesgo hacia las transcripciones de dos exones. [9]
Herramientas largas de identificación de ARN no codificante
Nombre | Especies | Servidor web | Repositorio | Fichero de entrada | Modelo principal / algoritmo | Conjunto de entrenamiento | Año de publicación | Referencia |
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ARNsamba | Todas | ARNsamba | ARNsamba | FASTA | Redes neuronales | SÍ | 2020 | [20] |
LGC | Planta / Animal | LGC | FASTA / CAMA / GTF | Relación entre la longitud de ORF y el contenido de GC | NO | 2019 | [21] | |
CPAT | Humano / Mosca / Ratón / Pez cebra | CPAT | CPAT | FASTA / CAMA | Regresión logística | SÍ | 2013 | [22] |
VENIR | Planta / Humano / Ratón / Mosca / Gusano | VENIR | VENIR | GTF | Bosque aleatorio equilibrado | SÍ | 2017 | [23] |
lncRScan-SVM | Humano | N / A | FASTA / CAMA / GTF / GFF | Máquinas de vectores soporte | SÍ | 2015 | [24] | |
CNCI | Planta / Animal | N / A | FASTA / GTF | Máquinas de vectores soporte | NO | 2013 | [25] | |
PLEK | Vertebrado | N / A | PLEK | FASTA | Máquinas de vectores soporte | NO | 2014 | [25] |
SENTIR | Todas | N / A | SENTIR | FASTA / GTF | Bosque aleatorio | SÍ | 2017 | [26] |
PhyloCSF | Vertebrado / Mosca / Mosquito / Levadura / Gusano | N / A | FASTA | Modelo de codón filogenético | SÍ | 2011 | [27] | |
PLIT | Planta | N / A | FASTA | LASSO / Bosque aleatorio | SÍ | 2018 | [28] | |
ARNplonc | Planta | N / A | FASTA | REPTree | SÍ | 2018 | [29] | |
PLncPRO | Planta / Animal | N / A | FASTA | Bosque aleatorio | SÍ | 2017 | [30] | |
CREMA | Planta / Animal | N / A | FASTA | Enfoque de conjunto | SÍ | 2018 | [31] | |
slncky | Todas | N / A | slncky | FASTA / CAMA | Conservación evolutiva | SÍ | 2016 | [32] |
Traducción
Ha habido un debate considerable sobre si los lncRNA se han anotado mal y de hecho codifican proteínas. Se ha encontrado que varios lncRNA de hecho codifican péptidos con función biológicamente significativa. [33] [34] [35] Los estudios de perfiles de ribosomas han sugerido que entre el 40% y el 90% de los lncRNA anotados se traducen de hecho, [36] [37] aunque hay desacuerdo sobre el método correcto para analizar los datos de perfiles de ribosomas. [38] Además, se cree que muchos de los péptidos producidos por lncRNAs pueden ser muy inestables y sin función biológica. [37]
Conservación
Los estudios iniciales sobre la conservación de lncRNA señalaron que, como clase, estaban enriquecidos por elementos de secuencia conservados, [39] reducidos en tasas de sustitución e inserción / deleción [40] y reducidos en variantes de frecuencia raras, [41] indicativo de la selección purificadora que mantiene la función del lncRNA . Sin embargo, más investigaciones en lncRNA de vertebrados revelaron que aunque los lncRNA se conservan en secuencia, no se conservan en transcripción. [42] [43] [8] En otras palabras, incluso cuando la secuencia de un lncRNA humano se conserva en otra especie de vertebrado, a menudo no hay transcripción de un lncRNA en la región genómica ortóloga . Algunos argumentan que estas observaciones sugieren la no funcionalidad de la mayoría de lncRNAs, [44] [45] [46] mientras que otros argumentan que pueden ser indicativos de una rápida selección adaptativa específica de la especie. [47]
Si bien el recambio de la transcripción de lncRNA es mucho mayor de lo que se esperaba inicialmente, es importante señalar que aún así, se conservan cientos de lncRNA a nivel de secuencia. Ha habido varios intentos de delinear las diferentes categorías de firmas de selección observadas entre los lncRNA, que incluyen: lncRNA con una fuerte conservación de la secuencia en toda la longitud del gen, lncRNA en los que solo una parte de la transcripción (por ejemplo , extremo 5 ' , sitios de empalme ) es conservados y lncRNA que se transcriben a partir de regiones sinténicas del genoma pero que no tienen similitud de secuencia reconocible. [48] [49] [50] Además, ha habido intentos de identificar estructuras secundarias conservadas en lncRNA, aunque estos estudios han dado paso actualmente a resultados contradictorios. [51] [52]
Funciones
La secuenciación a gran escala de bibliotecas de ADNc y, más recientemente, la secuenciación transcriptómica mediante secuenciación de próxima generación indican que los ARN largos no codificantes se cuentan en el orden de decenas de miles en los mamíferos. Sin embargo, a pesar de la acumulación de pruebas que sugieren que es probable que la mayoría de estos sean funcionales, [53] [54] solo se ha demostrado que una proporción relativamente pequeña es biológicamente relevante. En enero de 2016, se han anotado funcionalmente 294 LncRNA en LncRNAdb (una base de datos de la literatura que describe los LncRNA), [55] [56] y la mayoría de estos (183 LncRNA) se describen en seres humanos. En junio de 2018, un total de 1867 ARNlnc humanos que, con evidencias experimentales, han sido curados por la comunidad en LncRNAWiki (una plataforma de contenido abierto, editable públicamente y basada en wiki para la curación comunitaria de ARNlnc humanos) [57] con respecto a la funcionalidad mecanismos y asociaciones de enfermedades, a los que también se puede acceder en LncBook . [16] De acuerdo con la curación de los mecanismos funcionales de los lncRNA basados en la literatura, se informa ampliamente que los lncRNA están involucrados en la regulación transcripcional. [16] Otro estudio de secuenciación a gran escala proporciona evidencia de que muchas transcripciones que se cree que son lncRNA pueden, de hecho, traducirse en proteínas. [58]
En la regulación de la transcripción de genes.
En la transcripción de genes específicos
En eucariotas, la transcripción de ARN es un proceso estrictamente regulado. Los NcRNA pueden apuntar a diferentes aspectos de este proceso, dirigiéndose a activadores o represores transcripcionales, diferentes componentes de la reacción de transcripción, incluida la ARN polimerasa (RNAP) II e incluso el dúplex de ADN para regular la transcripción y expresión de genes. [59] En combinación, estos ncRNA pueden comprender una red reguladora que, incluidos los factores de transcripción, controlan finamente la expresión génica en eucariotas complejos.
Los NcRNA modulan la función de los factores de transcripción mediante varios mecanismos diferentes, que incluyen su funcionamiento como correguladores, modificando la actividad del factor de transcripción o regulando la asociación y actividad de los correguladores. Por ejemplo, el ncRNA Evf-2 funciona como coactivador del factor de transcripción homeobox Dlx2 , que juega un papel importante en el desarrollo del prosencéfalo y la neurogénesis. [60] [61] Sonic hedgehog induce la transcripción de Evf-2 de un elemento ultraconservado ubicado entre los genes Dlx5 y Dlx6 durante el desarrollo del prosencéfalo. [60] Evf-2 luego recluta el factor de transcripción Dlx2 en el mismo elemento ultraconservado mediante el cual Dlx2 posteriormente induce la expresión de Dlx5. La existencia de otros elementos similares ultra conservados o altamente conservados dentro del genoma de los mamíferos que se transcriben y cumplen funciones potenciadoras sugiere que Evf-2 puede ser ilustrativo de un mecanismo generalizado que regula estrictamente genes importantes del desarrollo con patrones de expresión complejos durante el crecimiento de vertebrados. [62] [63] De hecho, se demostró que la transcripción y expresión de elementos ultraconservados no codificantes similares es anormal en la leucemia humana y contribuye a la apoptosis en las células de cáncer de colon, lo que sugiere su participación en la tumorigénesis. [64] [65]
Los ncRNA locales también pueden reclutar programas transcripcionales para regular la expresión de genes que codifican proteínas adyacentes. Por ejemplo, los lncRNA divergentes que se transcriben en la dirección opuesta a los genes que codifican proteínas cercanas (comprenden una proporción significativa ~ 20% del total de lncRNA en genomas de mamíferos) posiblemente regulan la transcripción de genes reguladores del desarrollo esenciales adyacentes cercanos en células pluripotentes [66].
La proteína de unión al ARN TLS se une e inhibe la proteína de unión a CREB y las actividades de la acetiltransferasa de la histona p300 en un gen diana reprimido, la ciclina D1. El reclutamiento de TLS al promotor de ciclina D1 está dirigido por ncRNA largos expresados a niveles bajos y unidos a regiones reguladoras 5 'en respuesta a señales de daño del ADN. [67] Además, estos ncRNA locales actúan de forma cooperativa como ligandos para modular las actividades de TLS. En un sentido amplio, este mecanismo permite que la célula aproveche las proteínas de unión al ARN, que constituyen una de las clases más grandes dentro del proteoma de los mamíferos, e integre su función en los programas transcripcionales. Se ha demostrado que los ncRNA largos nacientes aumentan la actividad de la proteína de unión a CREB, que a su vez aumenta la transcripción de ese ncRNA. [68] Un estudio reciente encontró que un lncRNA en la dirección antisentido de la apolipoproteína A1 (APOA1) regula la transcripción de APOA1 a través de modificaciones epigenéticas. [69]
La evidencia reciente ha planteado la posibilidad de que la transcripción de genes que escapan de la inactivación de X pueda estar mediada por la expresión de ARN largo no codificante dentro de los dominios cromosómicos que escapan. [70]
Regulación de la maquinaria de transcripción basal
Los NcRNA también se dirigen a factores de transcripción generales necesarios para la transcripción RNAP II de todos los genes. [59] Estos factores generales incluyen componentes del complejo de iniciación que se ensamblan en los promotores o participan en el alargamiento de la transcripción. Un ncRNA transcrito a partir de un promotor menor corriente arriba del gen de la dihidrofolato reductasa (DHFR) forma una triple hélice estable de RNA-DNA dentro del promotor principal de DHFR para prevenir la unión del cofactor transcripcional TFIIB . [71] Este nuevo mecanismo de regulación de la expresión génica puede, de hecho, representar un método generalizado para controlar el uso de promotores, dado que existen miles de tales triplex en el cromosoma eucariota. [72] El ncRNA de U1 puede inducir el inicio de la transcripción al unirse específicamente a TFIIH y estimularlo para fosforilar el dominio C-terminal de RNAP II. [73] En contraste, el ncRNA 7SK, es capaz de reprimir el alargamiento de la transcripción, en combinación con HEXIM1 / 2 , formando un complejo inactivo que evita que el factor de transcripción general PTEFb fosforile el dominio C-terminal de RNAP II, [73] [ 74] [75] reprimiendo así el alargamiento global bajo condiciones estresantes. Estos ejemplos, que pasan por alto modos específicos de regulación en promotores individuales para mediar cambios directamente en el nivel de la maquinaria transcripcional de iniciación y alargamiento, proporcionan un medio para afectar rápidamente los cambios globales en la expresión génica.
La capacidad de mediar rápidamente en los cambios globales también es evidente en la rápida expresión de secuencias repetitivas no codificantes. Los elementos Alu nucleares cortos intercalados ( SINE ) en humanos y los elementos análogos B1 y B2 en ratones han logrado convertirse en los elementos móviles más abundantes dentro de los genomas, que comprenden ~ 10% del genoma humano y ~ 6% del genoma del ratón, respectivamente. [76] [77] Estos elementos se transcriben como ncRNA por RNAP III en respuesta a tensiones ambientales como el choque térmico, [78] donde luego se unen al RNAP II con alta afinidad y previenen la formación de complejos activos de preiniciación. [79] [80] [81] [82] Esto permite la represión amplia y rápida de la expresión génica en respuesta al estrés. [79] [82]
Una disección de las secuencias funcionales dentro de las transcripciones de ARN de Alu ha elaborado una estructura modular análoga a la organización de dominios en factores de transcripción de proteínas. [83] El ARN Alu contiene dos 'brazos', cada uno de los cuales puede unirse a una molécula de RNAP II, así como dos dominios reguladores que son responsables de la represión transcripcional de RNAP II in vitro. [82] Estos dos dominios poco estructurados pueden incluso concatenarse con otros ncRNA como los elementos B1 para impartir su función represiva. [82] La abundancia y distribución de elementos Alu y elementos repetitivos similares en todo el genoma de los mamíferos puede deberse en parte a que estos dominios funcionales son cooptados en otros ncRNA largos durante la evolución, siendo la presencia de dominios de secuencia repetidos funcionales una característica común de varios ARNc largos conocidos, incluidos Kcnq1ot1 , Xlsirt y Xist. [84] [85] [86] [87]
Además del choque térmico , la expresión de elementos SINE (incluidos los ARN Alu, B1 y B2) aumenta durante el estrés celular, como la infección viral [88] en algunas células cancerosas [89], donde pueden regular de manera similar los cambios globales en la expresión génica. La capacidad de Alu y B2 RNA para unirse directamente a RNAP II proporciona un amplio mecanismo para reprimir la transcripción. [80] [82] No obstante, existen excepciones específicas a esta respuesta global en las que los ARN Alu o B2 no se encuentran en los promotores activados de genes que experimentan inducción, como los genes de choque térmico. [82] Esta jerarquía adicional de regulación que exime a los genes individuales de la represión generalizada también involucra un ARNc largo, ARN-1 de choque térmico (HSR-1). Se argumentó que HSR-1 está presente en células de mamíferos en un estado inactivo, pero que tras el estrés se activa para inducir la expresión de genes de choque térmico. [90] Los autores encontraron que esta activación implica una alteración conformacional de la estructura de HSR-1 en respuesta a temperaturas crecientes, lo que permite su interacción con el activador transcripcional HSF-1 que posteriormente sufre trimerización e induce la expresión de genes de choque térmico. [90] En sentido amplio, estos ejemplos ilustran un circuito regulador anidado dentro de ncRNAs por el cual Alu o B2 RNAs reprimen la expresión génica general, mientras que otros ncRNAs activan la expresión de genes específicos.
Transcrito por la ARN polimerasa III
Muchos de los ncRNA que interactúan con factores de transcripción generales o el propio RNAP II (incluidos los RNA 7SK, Alu y B1 y B2) son transcritos por RNAP III, [91] desacoplando así la expresión de estos ncRNA de la reacción transcripcional de RNAP II que regulan. RNAP III también transcribe varios ncRNA nuevos adicionales, como BC2, BC200 y algunos microRNA y snoRNA, además de los genes ncRNA de infraestructura altamente expresados, como los tRNA, 5S rRNA y snRNA. [91] La existencia de un transcriptoma de ncRNA dependiente de RNAP III que regula su homólogo dependiente de RNAP II fue respaldada por un estudio reciente que describió un nuevo conjunto de ncRNA transcritos por RNAP III con homología de secuencia con genes que codifican proteínas. Esto llevó a los autores a postular una red reguladora funcional "cogén / gen", [92] que muestra que uno de estos ncRNA, 21A, regula la expresión de su gen asociado antisentido, CENP-F en trans.
En regulación postranscripcional
Además de regular la transcripción, los ncRNA también controlan varios aspectos del procesamiento de mRNA postranscripcional. Al igual que los pequeños ARN reguladores, como los microARN y snoARN, estas funciones a menudo implican el apareamiento de bases complementarias con el ARNm diana. La formación de dúplex de ARN entre ncRNA y mRNA complementarios puede enmascarar elementos clave dentro del mRNA necesarios para unirse a factores de acción trans, lo que podría afectar cualquier paso en la expresión génica postranscripcional, incluido el procesamiento y empalme, transporte, traducción y degradación de pre-mRNA. [93]
En empalme
El empalme de ARNm puede inducir su traducción y diversificar funcionalmente el repertorio de proteínas que codifica. El ARNm de Zeb2 , que tiene una 5'UTR particularmente larga, requiere la retención de un intrón 5'UTR que contiene un sitio de entrada de ribosoma interno para una traducción eficiente. [94] Sin embargo, la retención del intrón depende de la expresión de una transcripción antisentido que complementa el sitio intrónico de empalme 5 '. [94] Por lo tanto, la expresión ectópica de la transcripción antisentido reprime el empalme e induce la traducción del ARNm de Zeb2 durante el desarrollo mesenquimatoso. Asimismo, la expresión de un transcrito de Rev-ErbAa2 antisentido superpuesto controla el corte y empalme alternativo del ARNm del receptor de hormona tiroidea ErbAa2 para formar dos isoformas antagonistas. [95]
En traducción
El NcRNA también puede aplicar presiones reguladoras adicionales durante la traducción , una propiedad particularmente explotada en neuronas donde la traducción dendrítica o axonal del mRNA en respuesta a la actividad sináptica contribuye a cambios en la plasticidad sináptica y la remodelación de las redes neuronales. Los ncRNA de BC1 y BC200 transcritos por RNAP III, que anteriormente se derivaban de los tRNA, se expresan en el sistema nervioso central de ratón y humano, respectivamente. [96] [97] La expresión de BC1 se induce en respuesta a la actividad sináptica y la sinaptogénesis y se dirige específicamente a las dendritas en las neuronas. [98] La complementariedad de secuencia entre BC1 y regiones de varios ARNm específicos de neuronas también sugiere un papel de BC1 en la represión traduccional dirigida. [99] De hecho, recientemente se demostró que BC1 está asociado con la represión traslacional en las dendritas para controlar la eficiencia de la transmisión mediada por el receptor de dopamina D2 en el cuerpo estriado [100] y los ratones con RNA eliminado de BC1 exhiben cambios de comportamiento con exploración reducida y mayor ansiedad . [101]
En la regulación génica dirigida por ARNip
Además de enmascarar elementos clave dentro del ARN monocatenario, la formación de dúplex de ARN bicatenario también puede proporcionar un sustrato para la generación de ARNip endógenos (endo-ARNip) en ovocitos de ratón y Drosophila. [102] La hibridación de secuencias complementarias, como las regiones antisentido o repetitivas entre transcripciones, forma un dúplex de ARN que puede ser procesado por Dicer-2 en endo-ARNip. Además, los ncRNA largos que forman horquillas intramoleculares extendidas pueden procesarse en siRNA, ilustrado de forma convincente por las transcripciones esi-1 y esi-2. [103] Los endo-siRNA generados a partir de estas transcripciones parecen particularmente útiles para suprimir la propagación de elementos transposones móviles dentro del genoma en la línea germinal. Sin embargo, la generación de endo-ARNsi a partir de transcripciones antisentido o pseudogenes también puede silenciar la expresión de sus contrapartes funcionales a través de complejos efectores RISC, actuando como un nodo importante que integra varios modos de regulación del ARN largo y corto, como lo ejemplifican Xist y Tsix. (véase más arriba). [104]
En regulación epigenética
Las modificaciones epigenéticas, que incluyen la metilación de histonas y ADN, la acetilación y sumoilación de histonas, afectan muchos aspectos de la biología cromosómica, incluida principalmente la regulación de un gran número de genes mediante la remodelación de amplios dominios de cromatina. [105] [106] Si bien se sabe desde hace algún tiempo que el ARN es un componente integral de la cromatina, [107] [108] solo recientemente comenzamos a apreciar los medios por los cuales el ARN está involucrado en las vías de la cromatina modificación. [109] [110] [111] Por ejemplo, Oplr16 induce epigenéticamente la activación de los factores centrales de las células madre mediante la coordinación del bucle intracromosómico y el reclutamiento de la ADN desmetilasa TET2 . [112]
En Drosophila, los ncRNA largos inducen la expresión del gen homeótico, Ubx, reclutando y dirigiendo las funciones de modificación de la cromatina de la proteína del tritórax Ash1 a los elementos reguladores de Hox . [111] Se han propuesto modelos similares en mamíferos, donde se cree que los fuertes mecanismos epigenéticos subyacen a los perfiles de expresión embrionaria de los genes Hox que persisten a lo largo del desarrollo humano. [113] [110] De hecho, los genes Hox humanos están asociados con cientos de ncRNA que se expresan secuencialmente a lo largo de los ejes espacial y temporal del desarrollo humano y definen los dominios de cromatina de metilación diferencial de histonas y accesibilidad de la RNA polimerasa. [110] Un ncRNA, denominado HOTAIR, que se origina en el locus HOXC reprime la transcripción a través de 40 kb del locus HOXD al alterar el estado de trimetilación de la cromatina. Se cree que HOTAIR logra esto al dirigir la acción de los complejos remodeladores de cromatina Polycomb en trans para gobernar el estado epigenético de las células y la posterior expresión génica. Los componentes del complejo Polycomb, incluidos Suz12, EZH2 y EED, contienen dominios de unión de ARN que pueden unirse potencialmente a HOTAIR y probablemente a otros ncRNA similares. [114] [115] Este ejemplo ilustra muy bien un tema más amplio en el que los ncRNA reclutan la función de un conjunto genérico de proteínas modificadoras de cromatina en loci genómicos específicos, lo que subraya la complejidad de los mapas genómicos publicados recientemente. [106] De hecho, la prevalencia de ncRNA largos asociados con genes que codifican proteínas puede contribuir a patrones localizados de modificaciones de cromatina que regulan la expresión génica durante el desarrollo. Por ejemplo, la mayoría de los genes que codifican proteínas tienen socios antisentido, incluidos muchos genes supresores de tumores que con frecuencia son silenciados por mecanismos epigenéticos en el cáncer. [116] En un estudio reciente se observó un perfil de expresión inverso del gen p15 y un ARNc antisentido en la leucemia. [116] Un análisis detallado mostró que el ncRNA antisentido de p15 ( CDKN2BAS ) podía inducir cambios en la heterocromatina y el estado de metilación del ADN de p15 mediante un mecanismo desconocido, regulando así la expresión de p15. [116] Por lo tanto, la expresión errónea de los ncRNA antisentido asociados puede silenciar posteriormente el gen supresor de tumores que contribuye al cáncer.
Impresión
Muchos temas emergentes de la modificación de la cromatina dirigida por ncRNA fueron aparentes por primera vez dentro del fenómeno de la impronta , por el cual solo un alelo de un gen se expresa a partir del cromosoma materno o paterno. En general, los genes impresos se agrupan en los cromosomas, lo que sugiere que el mecanismo de impresión actúa sobre dominios cromosómicos locales en lugar de genes individuales. Estos grupos también se asocian a menudo con ncRNA largos cuya expresión se correlaciona con la represión del gen que codifica la proteína enlazado en el mismo alelo. [117] De hecho, un análisis detallado ha revelado un papel crucial para los ncRNAs Kcnqot1 e Igf2r / Air en la dirección de la impronta. [118]
Casi todos los genes en los loci Kcnq1 se heredan por vía materna, excepto el ncRNA antisentido Kcnqot1 expresado paternalmente. [119] Los ratones transgénicos con Kcnq1ot truncado no logran silenciar los genes adyacentes, lo que sugiere que Kcnqot1 es crucial para la impresión de genes en el cromosoma paterno. [120] Parece que Kcnqot1 es capaz de dirigir la trimetilación de lisina 9 (H3K9me3) y 27 de histona 3 ( H3K27me3 ) a un centro de impresión que se superpone al promotor Kcnqot1 y en realidad reside dentro de un exón con sentido de Kcnq1. [121] De manera similar a HOTAIR (ver arriba), los complejos Eed-Ezh2 Polycomb se reclutan en el cromosoma paterno del loci Kcnq1, posiblemente por Kcnqot1, donde pueden mediar el silenciamiento de genes a través de la metilación represiva de histonas. [121] Un centro de impronta metilado diferencialmente también se superpone al promotor de un ncRNA Air antisentido largo que es responsable del silenciamiento de genes vecinos en el locus Igf2r en el cromosoma paterno. [122] [123] La presencia de metilación de histonas específicas de alelo en el locus Igf2r sugiere que el aire también media el silenciamiento a través de la modificación de la cromatina. [124]
Inactivación del cromosoma Xist y X
La inactivación de un cromosoma X en mamíferos placentarios femeninos está dirigida por uno de los ARNc largos más antiguos y mejor caracterizados, Xist . [125] La expresión de Xist del futuro cromosoma X inactivo, y su posterior recubrimiento del cromosoma X inactivo, ocurre durante la diferenciación temprana de células madre embrionarias. Expresión Xist es seguido por capas irreversibles de modificaciones de la cromatina, que incluyen la pérdida de la histona (H3K9) acetilación y H3K4 metilación que se asocian con la cromatina activa, y la inducción de modificaciones de la cromatina represivas incluyendo H4 hypoacetylation, trimethylation H3K27, [125] hipermetilación H3K9 y monometilación de H4K20 así como monoubiquitilación de H2AK119. Estas modificaciones coinciden con el silenciamiento transcripcional de los genes ligados al cromosoma X. [126] Xist RNA también localiza la variante de histona macroH2A en el cromosoma X inactivo. [127] Hay ncRNA adicionales que también están presentes en los loci Xist, incluida una transcripción antisentido Tsix, que se expresa a partir del cromosoma activo futuro y es capaz de reprimir la expresión de Xist mediante la generación de siRNA endógeno. [104] Juntos, estos ncRNA aseguran que solo un cromosoma X esté activo en las hembras de mamíferos.
ARN teloméricos no codificantes
Los telómeros forman la región terminal de los cromosomas de los mamíferos y son esenciales para la estabilidad y el envejecimiento y juegan un papel central en enfermedades como el cáncer. [128] Los telómeros se han considerado durante mucho tiempo complejos ADN-proteína transcripcionalmente inertes hasta que se demostró a finales de la década de 2000 que las repeticiones teloméricas pueden transcribirse como ARN teloméricos (TelRNA) [129] o ARN que contienen repeticiones teloméricas . [130] Estos ncRNA son heterogéneos en longitud, se transcriben a partir de varios loci sub-teloméricos y se localizan físicamente en los telómeros. Su asociación con la cromatina, que sugiere una participación en la regulación de las modificaciones de heterocromatina específicas de los telómeros, es reprimida por las proteínas SMG que protegen los extremos de los cromosomas de la pérdida de los telómeros. [130] Además, los TelRNA bloquean la actividad de la telomerasa in vitro y, por lo tanto, pueden regular la actividad de la telomerasa. [129] Aunque es temprano, estos estudios sugieren una participación de los ARNc teloméricos en varios aspectos de la biología de los telómeros.
En la regulación del tiempo de replicación del ADN y la estabilidad cromosómica.
Los ARN autosómicos de replicación asincrónica (ASAR) son ARN no codificantes muy largos (~ 200 kb) que no están empalmados ni poliadenilados y son necesarios para el tiempo normal de replicación del ADN y la estabilidad cromosómica. [131] [132] [133] La eliminación de cualquiera de los loci genéticos que contienen ASAR6, ASAR15 o ASAR6-141 da como resultado el mismo fenotipo de tiempo de replicación retardado y condensación mitótica retardada (DRT / DMC) de todo el cromosoma. DRT / DMC da como resultado errores de segregación cromosómica que conducen a una mayor frecuencia de reordenamientos secundarios y un cromosoma inestable. Al igual que Xist, las ASAR muestran una expresión monoalélica aleatoria y existen en dominios de replicación de ADN asincrónicos. Aunque el mecanismo de la función ASAR todavía está bajo investigación, se plantea la hipótesis de que funcionan a través de mecanismos similares a los del lncRNA de Xist, pero en dominios autosómicos más pequeños, lo que da como resultado cambios específicos de alelos en la expresión génica.
En envejecimiento y enfermedad
El reconocimiento reciente de que los ncRNA largos funcionan en varios aspectos de la biología celular ha centrado cada vez más la atención en su potencial para contribuir a la etiología de la enfermedad. Más del 80% (1502 entre 1867 lncRNA en LncBook ) se ha informado que los lncRNA estudiados experimentalmente están asociados con 462 enfermedades y 28 términos de enfermedad MeSH, y 97,998 lncRNA están potencialmente asociados con enfermedades según la evidencia multiómica. [16] Un puñado de estudios han implicado a los ARNc largos en una variedad de estados patológicos y respaldan la participación y la cooperación en las enfermedades neurológicas y el cáncer.
El primer informe publicado de una alteración en la abundancia de lncRNA en el envejecimiento y la enfermedad neurológica humana fue proporcionado por Lukiw et al. [134] en un estudio en el que se utilizaron tejidos de la enfermedad de Alzheimer y de la demencia no-Alzheimer (NAD) de intervalo post-mortem corto; este trabajo inicial se basó en la identificación previa de una transcripción citoplasmática específica del cerebro de primate de la familia de repetición Alu por Watson y Sutcliffe en 1987 conocida como BC200 (cerebro, citoplasmático, 200 nucleótidos). [135]
Si bien muchos estudios de asociación han identificado una expresión inusual de ncRNA largos en estados patológicos, hay poca comprensión de su papel en la causa de la enfermedad. Los análisis de expresión que comparan células tumorales y células normales han revelado cambios en la expresión de ncRNA en varias formas de cáncer. Por ejemplo, en los tumores de próstata, PCGEM1 (uno de los dos ARNc sobreexpresados) se correlaciona con una mayor proliferación y formación de colonias, lo que sugiere una participación en la regulación del crecimiento celular. [136] MALAT1 (también conocido como NEAT2) se identificó originalmente como un ncRNA abundantemente expresado que se regula al alza durante la metástasis del cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio temprano y su sobreexpresión es un marcador de pronóstico temprano de las tasas de supervivencia de los pacientes. [136] Más recientemente, se encontró que el homólogo de ratón altamente conservado de MALAT1 estaba altamente expresado en el carcinoma hepatocelular. [137] También se notificaron ncRNA intrónicos antisentido con expresión correlacionada con el grado de diferenciación tumoral en muestras de cáncer de próstata. [138] A pesar de que varios ncRNA largos tienen una expresión aberrante en el cáncer, su función y posible papel en la tumorogénesis es relativamente desconocida. Por ejemplo, los ncRNAs HIS-1 y BIC se han implicado en el desarrollo del cáncer y el control del crecimiento, pero se desconoce su función en las células normales. [139] [140] Además del cáncer, los ncRNA también exhiben una expresión aberrante en otros estados patológicos. La sobreexpresión de PRINS se asocia con la susceptibilidad a la psoriasis, y la expresión de PRINS está elevada en la epidermis no afectada de pacientes psoriásicos en comparación con las lesiones psoriásicas y la epidermis sana. [141]
El perfil de todo el genoma reveló que muchas regiones ultraconservadas no codificantes transcritas exhiben perfiles distintos en varios estados de cáncer humano. [65] Un análisis de leucemia linfocítica crónica, carcinoma colorrectal y carcinoma hepatocelular encontró que los tres cánceres exhibían perfiles de expresión aberrantes para ncRNA ultraconservados en relación con las células normales. Un análisis adicional de un ncRNA ultraconservado sugirió que se comportaba como un oncogén al mitigar la apoptosis y posteriormente expandir el número de células malignas en los cánceres colorrectales. [65] Muchos de estos sitios ultraconservados transcritos que exhiben firmas distintas en el cáncer se encuentran en sitios frágiles y regiones genómicas asociadas con el cáncer. Parece probable que la expresión aberrante de estos ncRNA ultraconservados dentro de procesos malignos sea el resultado de funciones importantes que cumplen en el desarrollo humano normal.
Recientemente, una serie de estudios de asociación que examinan polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) asociados con estados patológicos se han mapeado en ncRNA largos. Por ejemplo, los SNP que identificaron un locus de susceptibilidad para el infarto de miocardio mapearon un ncRNA largo, MIAT (transcripción asociada al infarto de miocardio). [142] Del mismo modo, los estudios de asociación de todo el genoma identificaron una región asociada con la enfermedad de las arterias coronarias [143] que incluía un ARNc largo, ANRIL . [144] ANRIL se expresa en tejidos y tipos de células afectados por aterosclerosis [145] [146] y su expresión alterada se asocia con un haplotipo de alto riesgo de enfermedad arterial coronaria. [146] [147]
La complejidad del transcriptoma y nuestra creciente comprensión de su estructura pueden informar una reinterpretación de la base funcional de muchos polimorfismos naturales asociados con estados patológicos. Muchos SNP asociados con determinadas enfermedades se encuentran dentro de regiones no codificantes y las complejas redes de transcripción no codificante dentro de estas regiones hacen que sea particularmente difícil dilucidar los efectos funcionales de los polimorfismos. Por ejemplo, un SNP tanto dentro de la forma truncada de ZFAT como el promotor de una transcripción antisentido aumenta la expresión de ZFAT no aumentando la estabilidad del ARNm, sino más bien reprimiendo la expresión de la transcripción antisentido. [148]
La capacidad de los ncRNA largos para regular genes codificadores de proteínas asociados puede contribuir a la enfermedad si la expresión misexual de un ncRNA largo desregula un gen codificante de proteínas con importancia clínica. En forma similar, un antisentido largo ncRNA que regula la expresión del gen BACE1 sentido, una enzima crucial en la etiología de la enfermedad de Alzheimer, exhibe una expresión elevada en varias regiones del cerebro en individuos con la enfermedad de Alzheimer [149] La alteración de la expresión de ncRNAs puede también median cambios a nivel epigenético para afectar la expresión génica y contribuir a la etiología de la enfermedad. Por ejemplo, la inducción de una transcripción antisentido por una mutación genética condujo a la metilación del ADN y al silenciamiento de los genes sensoriales, causando ß-talasemia en un paciente. [150]
Ver también
- Lista de bases de datos largas de ARN no codificante
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