La linfotoxina es un miembro de la superfamilia de citocinas del factor de necrosis tumoral (TNF) , cuyos miembros son responsables de regular el crecimiento y la función de los linfocitos y son expresados por una amplia variedad de células en el cuerpo. [1]
linfotoxina alfa (superfamilia de TNF, miembro 1) | ||||||
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Identificadores | ||||||
Símbolo | LTA | |||||
Alt. simbolos | TNFB | |||||
Gen NCBI | 4049 | |||||
HGNC | 6709 | |||||
OMIM | 153440 | |||||
RefSeq | NM_000595 | |||||
UniProt | P01374 | |||||
Otros datos | ||||||
Lugar | Chr. 6 p21.3 | |||||
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La linfotoxina desempeña un papel fundamental en el desarrollo y la conservación del marco de los órganos linfoides y de las respuestas inmunitarias gastrointestinales, así como en la activación de la señalización de las respuestas inmunitarias tanto innatas como adaptativas . [2] [3] La linfotoxina alfa (LT-α, anteriormente conocida como TNF-beta) y la linfotoxina beta (LT-β), las dos formas de linfotoxina, tienen características estructurales distintivas y realizan funciones específicas. [4] [5]
Estructura y función
Cada subunidad de LT-α / LT-β es un trímero y se ensambla en homotrímeros o heterotrímeros. LT-α se une con LT-β para formar heterotrímeros unidos a la membrana LT-α1-β2 y LT-α2-β1, que se denominan comúnmente linfotoxina beta. [4] LT-α1-β2 es la forma más prevalente de linfotoxina beta. LT-α también forma un homotrímero, LT-α3, que es secretado por linfocitos activados como proteína soluble. [4]
La linfotoxina es producida por los linfocitos tras la activación y está involucrada en varios aspectos de la respuesta inmune, incluida la inflamación y la señalización de activación. [5] Tras unirse al receptor LTβ, LT-αβ transmite señales que conducen a la proliferación, homeostasis y activación de células tisulares en órganos linfoides secundarios a través de la expresión inducida de quimiocinas , complejo principal de histocompatibilidad y moléculas de adhesión . [2] [3] [5] LT-αβ, que es producida por TH1 activado, + CD8 células T , y células asesinas naturales (NK), se sabe que tiene un papel importante en el desarrollo normal de las placas de Peyer . [6] [7] Los estudios han encontrado que los ratones con un gen LT-α inactivado (LTA) carecen de parches de Peyer y ganglios linfáticos desarrollados. Además, LT-αβ es necesario para la formación adecuada del sistema inmunológico gastrointestinal. [8]
Activación de señalización y enlace de receptor
En general, los ligandos de linfotoxina son expresados por células inmunes, mientras que sus receptores se encuentran en células estromales y epiteliales . [4]
El homotrímero y los heterotrímeros de linfotoxina son específicos de diferentes receptores. Los complejos LT-αβ son los ligandos primarios del receptor de linfotoxina beta (LTβR), que se expresa en células tisulares en múltiples órganos linfoides, así como en monocitos y células dendríticas . [3] [5] El homotrímero de LT-α soluble se une a los receptores 1 y 2 de TNF (TNFR-1 y TNFR-2) y al mediador de entrada del herpesvirus , expresado en células T, células dendríticas, macrófagos y células epiteliales. [2] [5] También hay evidencia de que la señalización de LTα3 a través de TNFRI y TNFRII contribuye a la regulación del anticuerpo IgA en el intestino. [8]
La linfotoxina administra una variedad de señales de activación en la respuesta inmune innata. LT-α es necesaria para la expresión de LT-α1-β2 en la superficie celular ya que LT-α ayuda en el movimiento de LT-β hacia la superficie celular para formar LT-α1-β2. [5] En la vía de señalización mediada por LT-α, LT-α se une con LT-β para formar el complejo LT-α1-β2 unido a la membrana. La unión de LT-α1-β2 al receptor LT-β en la célula diana puede activar varias vías de señalización en la célula efectora, como la activación de la vía NF-κB , una vía de señalización importante que da como resultado la liberación de pro- citocinas inflamatorias esenciales para la respuesta innata. [9] [10] La unión de la linfotoxina a los receptores LT-β es esencial para el reclutamiento de células B y células T citotóxicas (CD8 +) en sitios linfoides específicos para permitir la eliminación del antígeno . [2] La señalización de los receptores LT-β también puede inducir la diferenciación de las células NK (asesino natural) y NK-T , que son actores clave en la defensa inmune innata y en las respuestas antivirales. [3]
Interacciones cancerígenas
La linfotoxina tiene propiedades citotóxicas que pueden ayudar a destruir las células tumorales y promover la muerte de las células cancerosas. La activación de los receptores LT-β provoca una regulación positiva de las moléculas de adhesión y dirige a las células B y T a sitios específicos para destruir las células tumorales. [11] Los estudios que utilizaron ratones con un knockout de LT-α encontraron un mayor crecimiento tumoral en ausencia de LT-αβ. [12]
Sin embargo, algunos estudios que utilizan modelos de cáncer han encontrado que una alta expresión de linfotoxina puede conducir a un mayor crecimiento de tumores y líneas de células cancerosas. La señalización del receptor LT-β puede inducir las propiedades inflamatorias de líneas celulares cancerosas específicas y que la eliminación de los receptores LT-β puede dificultar el crecimiento tumoral y reducir la inflamación. [4] [11] [13] Las mutaciones en los factores reguladores involucrados en la señalización de linfotoxinas pueden aumentar el riesgo de desarrollo de cáncer. [13] Un caso importante es el inicio continuo de la vía NF-κB debido a una unión excesiva del complejo LT-α1-β2 a los receptores LT-β, lo que puede conducir a afecciones cancerosas específicas que incluyen mieloma múltiple y melanoma . [11] [13] Dado que la inflamación excesiva puede provocar daño celular y un mayor riesgo de crecimiento de células cancerosas, las mutaciones que afectan la regulación de las vías de señalización proinflamatoria de LT-α pueden aumentar el potencial de desarrollo de células cancerosas y tumorales. [13]
Ver también
- Receptor de linfotoxina beta
- Factor de necrosis tumoral alfa # descubrimiento
Referencias
- ^ Nedwin GE, Naylor SL, Sakaguchi AY, Smith D, Jarrett-Nedwin J, Pennica D, et al. (Septiembre de 1985). "Genes del factor de necrosis tumoral y linfotoxina humana: estructura, homología y localización cromosómica" . Investigación de ácidos nucleicos . 13 (17): 6361–73. doi : 10.1093 / nar / 13.17.6361 . PMC 321958 . PMID 2995927 .
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Otras lecturas
- Schlüter D, Deckert M (agosto de 2000). "El papel divergente de los receptores del factor de necrosis tumoral en enfermedades infecciosas". Microbios e infección . 2 (10): 1285–92. doi : 10.1016 / S1286-4579 (00) 01282-X . PMID 11008118 .
- Zhu M, Fu YX (noviembre de 2011). "El papel de los miembros de la familia de núcleo TNF / LIGHT en la homeostasis y remodelación de los ganglios linfáticos". Revisiones inmunológicas . 244 (1): 75–84. doi : 10.1111 / j.1600-065X.2011.01061.x . PMID 22017432 . S2CID 44057024 .
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enlaces externos
- Linfotoxina en los encabezamientos de materias médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .