La linfotoxina alfa (LT-α) o el factor de necrosis tumoral beta (TNF-β) es una proteína que en los seres humanos está codificada por el gen LTA . [5] [6] Perteneciente a la línea celular hematopoyética , LT-α exhibe actividad antiproliferativa y causa la destrucción celular de las líneas celulares tumorales. [5] Como proteína citotóxica , LT-α desempeña una variedad de funciones importantes en la regulación inmunitaria dependiendo de la forma en que se secreta. A diferencia de otros miembros de la superfamilia de TNF , LT-α solo se encuentra como un homotrímero soluble, cuando se encuentra en la superficie celular se encuentra solo como un heterotrímero con LTβ. [7]
LTA | |||||||||||||||||||||||||
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Identificadores | |||||||||||||||||||||||||
Alias | LTA , LT, TNFB, TNFSF1, linfotoxina alfa, TNLG1E | ||||||||||||||||||||||||
Identificaciones externas | OMIM : 153440 MGI : 104797 HomoloGene : 497 GeneCards : LTA | ||||||||||||||||||||||||
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Ortólogos | |||||||||||||||||||||||||
Especies | Humano | Ratón | |||||||||||||||||||||||
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Ubicación (UCSC) | Crónicas 6: 31,57 - 31,57 Mb | Crónicas 17: 35,2 - 35,21 Mb | |||||||||||||||||||||||
Búsqueda en PubMed | [3] | [4] | |||||||||||||||||||||||
Wikidata | |||||||||||||||||||||||||
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LT-α tiene un impacto significativo en el mantenimiento del sistema inmunológico, incluido el desarrollo de órganos linfoides secundarios . [8] [9] La ausencia de LT-α conduce a la interrupción del desarrollo gastrointestinal, previene el desarrollo del parche de Peyer y da como resultado un bazo desorganizado. [10]
Como molécula de señalización, LT-α participa en la regulación de la supervivencia, proliferación , diferenciación y apoptosis celular . [11] LT-α juega un papel importante en la regulación inmune innata y se ha demostrado que su presencia previene el crecimiento de tumores y destruye las líneas celulares cancerosas. [12] En contraste, la expresión no regulada de LT-α puede resultar en una vía de señalización constantemente activa, lo que conduce a un crecimiento celular descontrolado y la creación de tumores . [11] Por lo tanto, dependiendo del contexto, LT-α puede funcionar para prevenir el crecimiento de células cancerosas o facilitar el desarrollo de tumores. Además, los efectos de LT-α dependen del tipo de órgano sobre el que actúa, el tipo de células cancerosas, el entorno celular, el género y el tiempo de efecto durante una respuesta inmune. [13] [12]
Gene
El gen humano que codifica LT-α se clonó en 1985. [5] [14] El gen de LT-α se encuentra en el cromosoma 6 y está muy cerca del gen que codifica el complejo principal de histocompatibilidad . [15]
Estructura
LT-α se traduce como un polipéptido glicosilado de 25 kDa con 171 residuos de aminoácidos. [6] Además, la LT-α humana es 72% idéntica a la LT-α de ratón en la secuencia primaria de la proteína. [dieciséis]
La expresión de LTα es altamente inducible y, cuando se secreta, forma una molécula homotrimérica soluble. LT-α también puede formar heterotrímeros con linfotoxina-beta , que ancla la linfotoxina-alfa a la superficie celular. La interacción entre LT-α y LT-β da como resultado la formación de un complejo unido a la membrana (LT-α 1 -β 2 ). [9]
Función
La linfotoxina alfa, un miembro de la superfamilia del factor de necrosis tumoral , es una citocina producida por los linfocitos . LT-α 1 -β 2 puede interactuar con receptores como los receptores LT-β . [11] La ausencia de LT-β en las superficies celulares disminuirá la capacidad de LT-α para formar LT-α 1 -β 2 , disminuyendo así su capacidad efectiva como citocina . [8] [9] LT-α media una gran variedad de respuestas inflamatorias , inmunoestimuladoras y antivirales. LT-α también participa en la formación de órganos linfoides secundarios durante el desarrollo y juega un papel en la apoptosis. [17]
En ratones knockout para LT-α , las placas de Peyer y los ganglios linfáticos no se desarrollarán, lo que ilustra el papel esencial de las citocinas en el desarrollo inmunológico. [18]
Como proteína citotóxica, LT-α causa la destrucción de líneas celulares cancerosas, activa vías de señalización y mata eficazmente las células tumorales transformadas. [8] [11] Sin embargo, los ratones con sobreexpresión de LT-α o LT-β mostraron un mayor crecimiento tumoral y metástasis en varios modelos de cáncer. En otros estudios, los ratones con la eliminación genética de LT-α mostraron un crecimiento tumoral mejorado, lo que implica un posible papel protector de LT-α en el cáncer. Sin embargo, estos estudios utilizaron ratones con deficiencia completa de LT-α que no permitieron distinguir los efectos de la LT soluble frente a la asociada a la membrana. [19]
Vía de señalización mediada por LT-α
Como miembro de la familia TNF , LT-α se une a varios receptores y activa la vía NF-κB , promoviendo así la regulación inmune a través de la respuesta inmune innata . [11] Para que ocurra la activación, LT-α debe formar un complejo con LT-β para formar el complejo LT-α 1 -β 2 . La formación del complejo LT-α 1 -β 2 permite la unión a los receptores LT-β y la activación posterior de las vías de señalización. [20] La activación de vías de señalización como NF-κB conduce finalmente a varios destinos celulares, incluida la proliferación celular y la muerte celular. Después de la activación del receptor de LT-β, se producen IKK-α, β y γ, lo que aumenta la degradación de I-κB , un inhibidor de NF-kB, y produce NF-kB1 (p50) y ReIA (p60). [20] La producción de NF-kB1 y ReIA aumenta las tasas de transcripción de genes de citocinas y moléculas inductoras de inflamación. [20] [21]
Propiedades anticancerígenas.
La activación de los receptores LT-β es capaz de inducir la muerte celular de células cancerosas y suprimir el crecimiento tumoral. [22] [23] El proceso de muerte celular está mediado por la presencia de IFN-γ y puede involucrar vías apoptóticas o necróticas. [22] Se ve que los receptores LT-β facilitan la regulación positiva de las moléculas de adhesión y reclutan linfocitos a las células tumorales para combatir el crecimiento tumoral. [5] [11] En otras palabras, las interacciones de LT-α con los receptores de LT-β pueden aumentar los efectos antitumorales a través de la destrucción directa de las células tumorales.
Propiedades pro-cancerígenas
Sin embargo, estudios recientes han demostrado la contribución de la señalización mediada por LT-α al desarrollo del cáncer. [8] [11] [12] [13] Como se mencionó anteriormente, la señalización de LT-α puede promover respuestas inflamatorias, pero la inflamación prolongada puede causar daño celular grave y aumentar el riesgo de ciertas enfermedades, incluido el cáncer. [12] Por lo tanto, las mutaciones en factores reguladores en las vías de señalización de LT-α pueden promover interrupciones de la señalización celular y fomentar la creación de líneas celulares cancerosas. Una de estas mutaciones incluye la unión constante del complejo LT-α 1 -β 2 a los receptores LT-β, lo que da como resultado la activación constante de la vía alternativa NF-κB. [11] [12] La presencia de una vía NF-κB constitutivamente activa se manifiesta en el mieloma múltiple y otras enfermedades relacionadas con el cáncer. [11] Se ha demostrado que la eliminación de los receptores LT-β inhibe el crecimiento tumoral y disminuye la angiogénesis . [12] Por lo tanto, la linfotoxina y su señalización aguas abajo a través de la vía NF-κB ilustran la influencia de las citocinas en el desarrollo del tumor y la metástasis.
Se ha demostrado que un anticuerpo anti-LT-α completamente humanizado ( Pateclizumab o MLTA3698A) reacciona tanto con LT-α como con LT-β. [8] Aún no se han realizado ensayos clínicos con este anticuerpo, pero la creación de este anticuerpo ofrece métodos inhibidores alternativos para la vía NF-κB.
Efectos sobre el sistema gastrointestinal
El sistema inmunológico gastrointestinal contiene hasta un 70-80% de las células del cuerpo productoras de anticuerpos. [10] Durante el desarrollo embrionario, la señalización de LT-α juega un papel activo en la formación del sistema inmunológico gastrointestinal. [10] En particular, la señalización mediada por LT-α es responsable del desarrollo de estructuras linfoides intestinales como las placas de Peyer . [24] [25] Este folículo linfoide intestinal juega un papel importante en el sistema inmunológico del tracto digestivo.
Las placas de Peyer son nódulos linfoides altamente especializados ubicados en el intestino. Están rodeadas por epitelio asociado a folículos y pueden interactuar con otras células inmunes a través de la transcitosis de antígenos extraños. [26] Además de esta función, los parches de Peyer facilitan la producción de inmunocitos productores de Ig-A , aumentando así la eficacia del sistema inmunológico adaptativo . [27]
El desarrollo de los parches de Peyer requiere la unión y activación del receptor LT-β con el complejo LT-α 1 -β 2 . Los experimentos que involucran ratones transgénicos han demostrado que la ausencia de LT-α resultó en la falta de parches de Peyer y otros ganglios linfáticos. [10] También se ha demostrado que la falta de parches de Peyer y otros ganglios linfáticos reduce los niveles de Ig-A. [10] Al ser la inmunoglobulina más producida, la Ig-A protege contra los patógenos de la mucosa regulando el crecimiento bacteriano e inhibiendo la adhesión del antígeno al intestino en condiciones normales. [28] Los niveles reducidos de Ig-A disminuyen en gran medida la regulación inmunitaria intestinal y desregulan la protección contra los microbios, lo que enfatiza la importancia de la respuesta mediada por LT para la expresión de Ig-A.
Nomenclatura
Descubierta por Granger y su grupo de investigación en 1960, la LT-alfa se conocía como linfotoxina. [29] A medida que pasaron los años, su nombre se cambió a factor de necrosis tumoral beta (TNF-beta). [30] El descubrimiento posterior del complejo LT-β y LT-α 1 -β 2 provocó la eliminación de TNF-β y la subdivisión de LT en dos clases: LT-α y LT-β. [31] [32]
Interacciones
Se ha demostrado que la linfotoxina alfa interactúa con la LTB . [33] [34] [35]
Ver también
- Linfotoxina
Referencias
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