La vía MAPK / ERK (también conocida como vía Ras-Raf-MEK-ERK ) es una cadena de proteínas en la célula que comunica una señal de un receptor en la superficie de la célula al ADN en el núcleo de la célula.
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La señal comienza cuando una molécula de señalización se une al receptor en la superficie celular y termina cuando el ADN del núcleo expresa una proteína y produce algún cambio en la célula, como la división celular . La vía incluye muchas proteínas, incluida MAPK ( proteína quinasas activadas por mitógenos , originalmente llamadas ERK, quinasas reguladas por señales extracelulares ), que se comunican agregando grupos fosfato a una proteína vecina ( fosforilándola ), que actúa como un "sobre" o " apagado.
Cuando una de las proteínas de la vía muta, puede quedarse atascada en la posición "encendida" o "apagada", lo cual es un paso necesario en el desarrollo de muchos cánceres. Los componentes de la vía MAPK / ERK se descubrieron cuando se encontraron en las células cancerosas. Los medicamentos que invierten el interruptor de "encendido" o "apagado" se están investigando como tratamientos contra el cáncer. [1]
Fondo
En general, el mitógeno extracelular se une al receptor de membrana. Esto permite que Ras (una pequeña GTPase ) intercambie su GDP por un GTP . Ahora puede activar MAP3K (por ejemplo, Raf ), que activa MAP2K , que activa MAPK . MAPK ahora puede activar un factor de transcripción, como Myc . Con más detalle:
Activación de ras
Las tirosina quinasas unidas a receptores , como el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), se activan mediante ligandos extracelulares , como el factor de crecimiento epidérmico (EGF). La unión de EGF al EGFR activa la actividad tirosina quinasa del dominio citoplásmico del receptor. El EGFR se fosforila en residuos de tirosina. Las proteínas de acoplamiento como GRB2 contienen un dominio SH2 que se une a los residuos de fosfotirosina del receptor activado. [2] GRB2 se une al factor de intercambio de nucleótidos de guanina SOS por medio de los dos dominios SH3 de GRB2. Cuando el complejo GRB2-SOS se acopla al EGFR fosforilado, SOS se activa. [3] SOS activado promueve la eliminación de GDP de un miembro de la subfamilia Ras (más notablemente H-Ras o K-Ras ). Ras puede entonces unirse a GTP y volverse activo.
Además del EGFR, otros receptores de la superficie celular que pueden activar esta vía a través de GRB2 incluyen Trk A / B , receptor del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR) y PDGFR .
Cascada de quinasa
Ras activado activa la actividad de la proteína quinasa de la quinasa RAF . [4] La quinasa RAF fosforila y activa MEK (MEK1 y MEK2). MEK fosforila y activa una proteína quinasa activada por mitógenos (MAPK).
RAF y ERK (también conocidas como MAPK) son proteínas quinasas selectivas de serina / treonina . MEK es una serina / tirosina / treonina quinasa.
En el sentido técnico, RAF, MEK y MAPK son todos mitógenos quinasas activados por, como es MNK (véase más adelante). MAPK se denominó originalmente " quinasas reguladas por señales extracelulares " ( ERK ) y "proteína quinasa asociada a microtúbulos" (MAPK). Una de las primeras proteínas que se sabe que es fosforilada por ERK fue una proteína asociada a microtúbulos (MAP). Como se analiza a continuación, más tarde se encontraron muchas dianas adicionales para la fosforilación por MAPK, y la proteína pasó a llamarse "proteína quinasa activada por mitógenos" (MAPK). La serie de quinasas de RAF a MEK a MAPK es un ejemplo de una cascada de proteína quinasa. Dichas series de quinasas brindan oportunidades para la regulación por retroalimentación y la amplificación de la señal.
Regulación de la traducción y transcripción
En la Figura se muestran tres de las muchas proteínas que son fosforiladas por MAPK. Un efecto de la activación de MAPK es alterar la traducción del ARNm a proteínas. MAPK fosforila la proteína quinasa S6 ribosómica 40S ( RSK ). Esto activa RSK, que, a su vez, fosforila la proteína ribosómica S6. [5] Las proteínas quinasas activadas por mitógenos que fosforilan la proteína ribosómica S6 fueron las primeras en aislarse. [4]
MAPK regula las actividades de varios factores de transcripción . MAPK puede fosforilar C-myc . MAPK fosforila y activa MNK, que, a su vez, fosforila CREB . MAPK también regula la transcripción del gen C-Fos . Al alterar los niveles y actividades de los factores de transcripción, MAPK conduce a la transcripción alterada de genes que son importantes para el ciclo celular .
Los genes 22q11, 1q42 y 19p13 se asocian con esquizofrenia , esquizoafectivo , bipolar y migrañas al afectar la vía ERK.
Regulación de la entrada y proliferación del ciclo celular.
Papel de la señalización de mitógenos en la progresión del ciclo celular La vía ERK juega un papel importante en la integración de señales externas de la presencia de mitógenos como el factor de crecimiento epidérmico (EGF) en eventos de señalización que promueven el crecimiento y la proliferación celular en muchos tipos de células de mamíferos. En un modelo simplificado, la presencia de mitógenos y factores de crecimiento desencadenan la activación de receptores tirosina quinasas canónicos, como EGFR, lo que lleva a su dimerización y posterior activación de la pequeña GTPasa Ras. [6] Esto luego conduce a una serie de eventos de fosforilación aguas abajo en la cascada MAPK (Raf-MEK-ERK) que finalmente resultan en la fosforilación y activación de ERK. La fosforilación de ERK da como resultado una activación de su actividad quinasa y conduce a la fosforilación de sus muchos objetivos posteriores implicados en la regulación de la proliferación celular. En la mayoría de las células, se requiere alguna forma de actividad ERK sostenida para que las células activen genes que inducen la entrada en el ciclo celular y suprimen los reguladores negativos del ciclo celular. Dos de estos objetivos importantes incluyen los complejos de Ciclina D con Cdk4 y Cdk6 (Cdk4 / 6), ambos fosforilados por ERK. [7] La transición de la fase G1 a la S está coordinada por la actividad de la ciclina D-Cdk4 / 6, que aumenta durante la fase G1 tardía a medida que las células se preparan para entrar en la fase S en respuesta a los mitógenos. La activación de Cdk4 / 6 contribuye a la hiperfosforilación y la posterior desestabilización de la proteína del retinoblastoma (Rb). [7] Rb hipo-fosforilado, normalmente se une al factor de transcripción E2F en G1 temprano e inhibe su actividad transcripcional, previniendo la expresión de genes de entrada en fase S incluyendo Ciclina E, Ciclina A2 y Emi1. [6] La activación de ERK1 / 2 aguas abajo de la señalización de Ras inducida por mitógenos es necesaria y suficiente para eliminar este bloqueo del ciclo celular y permitir que las células progresen a la fase S en la mayoría de las células de mamíferos.
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Control de retroalimentación aguas abajo y generación de un interruptor G1 / S biestable
Las señales de crecimiento y mitógeno se transmiten aguas abajo de la vía ERK y se incorporan en múltiples bucles de retroalimentación positiva para generar un interruptor biestable al nivel de activación de E2F. [8] Esto ocurre debido a tres interacciones principales durante la fase G1 tardía. El primero es el resultado de la estimulación de mitógenos a través de ERK que conduce a la expresión del factor de transcripción Myc, que es un activador directo de E2F. [7] La segunda vía es el resultado de la activación de ERK que conduce a la acumulación de complejos activos de Ciclina D y Cdk4 / 6 que desestabilizan a Rb a través de la fosforilación y además sirven para activar E2F y promover la expresión de sus objetivos. Finalmente, todas estas interacciones están reforzadas por un ciclo de retroalimentación positiva adicional de E2F sobre sí mismo, ya que su propia expresión conduce a la producción del complejo activo de Ciclina E y CDK2, que además sirve para bloquear la decisión de una célula de entrar en la fase S. Como resultado, cuando la concentración sérica aumenta de manera gradual, la mayoría de las células de mamíferos responden de manera similar a un interruptor al entrar en la fase S. Este interruptor E2F biestable estimulado por mitógenos exhibe histéresis, ya que se inhibe que las células regresen a G1 incluso después de la abstinencia de mitógenos después de la activación de E2F. [9]
Procesamiento dinámico de señales por la vía ERK
Los experimentos de imágenes de células individuales han demostrado que ERK se activa en ráfagas estocásticas en presencia de EGF. Además, se ha demostrado que la vía codifica la fuerza de las entradas de señalización a través de pulsos de frecuencia modulados de su actividad. [9] Utilizando biosensores FRET de células vivas, las células inducidas con diferentes concentraciones de EGF ráfagas de actividad ilícita de diferente frecuencia, donde niveles más altos de EGF resultaron en ráfagas más frecuentes de actividad ERK. Además, se descubrió que la dinámica de la activación de ERK en respuesta a los mitógenos era relevante para respuestas únicas aguas abajo, incluido el momento de la entrada de la fase S en las células MCF10A. [9] Varios tipos de factores de crecimiento también pueden conducir a una dinámica de ERK única en otros tipos de células que afectan el destino celular, lo que sugiere que la dinámica temporal de la activación de ERK es un medio general para codificar programas de expresión génica únicos por parte de las células. [10] [11]
Integración de señales de estrés y mitógenos en la proliferación.
Experimentos recientes de imágenes de células vivas en células MCF10A y MCF7 han demostrado que una combinación de señalización de mitógenos a través de ERK y señales de estrés a través de la activación de p53 en las células madre contribuye a la probabilidad de que las células hijas recién formadas vuelvan a entrar inmediatamente en el ciclo celular o entren Quiescencia (G0) que precede a la mitosis. [12] En lugar de que las células hijas comiencen sin proteínas de señalización clave después de la división, el ARNm de Ciclina D1 inducido por mitógeno / ERK y la proteína p53 inducida por daño del ADN, ambos factores de larga vida en las células, pueden heredarse de manera estable de las células madre después de la división celular. Los niveles de estos reguladores varían de una célula a otra después de la mitosis y la estequiometría entre ellos influye fuertemente en el compromiso del ciclo celular a través de la activación de Cdk2. Las perturbaciones químicas que utilizan inhibidores de la señalización de ERK o inductores de la señalización de p53 en las células madre sugieren que las células hijas con altos niveles de proteína p53 y bajos niveles de transcripciones de ciclina D1 ingresaron principalmente en G0, mientras que las células con alta ciclina D1 y bajos niveles de p53 son más probables. para volver a entrar en el ciclo celular. Estos resultados ilustran una forma de memoria molecular codificada a través de la historia de la señalización de mitógenos a través de ERK y la respuesta al estrés a través de p53. [13] [14]
Significación clínica
El crecimiento incontrolado es un paso necesario para el desarrollo de todos los cánceres. [15] En muchos cánceres (p. Ej., Melanoma ), un defecto en la vía MAP / ERK conduce a ese crecimiento descontrolado. Muchos compuestos pueden inhibir pasos en la vía MAP / ERK y, por lo tanto, son fármacos potenciales para tratar el cáncer, [16] [17] [18] [19] [20] por ejemplo, la enfermedad de Hodgkin . [21]
El primer fármaco autorizado para actuar en esta vía es el sorafenib , un inhibidor de la quinasa Raf .
Otros inhibidores de Raf: SB590885, PLX4720, XL281, RAF265, encorafenib , dabrafenib , vemurafenib . [20]
Algunos inhibidores de MEK : cobimetinib , CI-1040, PD0325901, Binimetinib ( MEK162 ), selumetinib , [20] Trametinib (GSK1120212) [22] Se ha encontrado que la moxibustión en el punto de acupuntura tiene un papel en el alivio de la lesión de la mucosa gástrica inducida por alcohol en un modelo de ratón, que puede estar estrechamente asociado con sus efectos en las actividades de regulación positiva de la vía de transducción de señales del factor de crecimiento epidérmico / ERK. [23]
La vía RAF-ERK también está involucrada en la fisiopatología del síndrome de Noonan , una enfermedad polimalformativa, donde se propuso la simvastatina como una forma de mejorar los síntomas cognitivos del SNC del trastorno.
El análisis de microarrays de proteínas se puede utilizar para detectar cambios sutiles en la actividad de las proteínas en las vías de señalización. [24] Los síndromes del desarrollo causados por mutaciones de la línea germinal en genes que alteran los componentes RAS de la vía de transducción de señales MAP / ERK se denominan RASopatías .
Ver también
- Janus quinasa
- Fosfatasa
- Proteína adaptadora de transducción de señales
- Receptor acoplado a proteína G
Referencias
- ^ Orton RJ, Sturm OE, Vyshemirsky V, Calder M, Gilbert DR, Kolch W (diciembre de 2005). "Modelado computacional de la vía MAPK activada por receptor-tirosina-quinasa" . La revista bioquímica . 392 (Parte 2): 249–61. doi : 10.1042 / BJ20050908 . PMC 1316260 . PMID 16293107 .
- ^ Schulze WX, Deng L, Mann M (2005). "Interactoma de fosfotirosina de la familia de quinasas del receptor ErbB" . Biología de sistemas moleculares . 1 (1): 2005.0008. doi : 10.1038 / msb4100012 . PMC 1681463 . PMID 16729043 .
- ^ Zarich N, Oliva JL, Martínez N, et al. (Agosto de 2006). "Grb2 es un modulador negativo de la actividad intrínseca Ras-GEF de hSos1" . Biología molecular de la célula . 17 (8): 3591–7. doi : 10.1091 / mbc.E05-12-1104 . PMC 1525251 . PMID 16760435 .
- ^ a b Avruch J, Khokhlatchev A, Kyriakis JM y col. (2001). "Activación de Ras de la quinasa Raf: reclutamiento de tirosina quinasa de la cascada de MAP quinasa" . Progresos recientes en la investigación hormonal . 56 (1): 127–55. doi : 10.1210 / rp.56.1.127 . PMID 11237210 .
- ^ Pende M, Um SH, Mieulet V y col. (Abril de 2004). "Los ratones S6K1, (- / -) / S6K2 (- / -) exhiben letalidad perinatal y traducción de ARNm de oligopirimidina 5 'terminal sensible a rapamicina y revelan una ruta de quinasa S6 dependiente de proteína quinasa activada por mitógeno" . Biología Molecular y Celular . 24 (8): 3112–24. doi : 10.1128 / MCB.24.8.3112-3124.2004 . PMC 381608 . PMID 15060135 .
- ^ a b Meloche, et al. "La vía de la proteína quinasa activada por mitógenos ERK1 / 2 como un regulador maestro de la transición de la fase G1 a la fase S". Oncogene, vol. 26, no. 22, 2007, págs. 3227–3239., Doi: 10.1038 / sj.onc.1210414.
- ^ a b c Chambard, Jean-Claude, et al. "Implicación de ERK en la regulación del ciclo celular". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Cell Research, vol. 1773, no. 8, 2007, págs. 1299-1310., Doi: 10.1016 / j.bbamcr.2006.11.010.
- ^ 4. Yao, Guang, et al. "Un interruptor biestable Rb-E2F subyace al punto de restricción". Nature Cell Biology, vol. 10, no. 4, 2008, págs. 476–482., Doi: 10.1038 / ncb1711.
- ^ a b c Yao, Guang, et al. "Un interruptor biestable Rb-E2F subyace al punto de restricción". Nature Cell Biology, vol. 10, no. 4, 2008, págs. 476–482., Doi: 10.1038 / ncb1711.
- ^ Albeck, John A G., et al. "Los pulsos de actividad de ERK modulados en frecuencia transmiten señales cuantitativas de proliferación". Molecular Cell, vol. 49, no. 2, 2013, págs. 249–261., Doi: 10.1016 / j.molcel.2012.11.002.
- ^ Ryu, H. y col. "La modulación de frecuencia de la dinámica de activación de ERK vuelve a cablear el destino celular". Biología de sistemas moleculares, vol. 11, no. 11, 2015, págs. 838–838., Doi: 10.15252 / msb.20156458.
- ^ 8. Yang, Hee Won y col. "Recuerdos en competencia de mitógeno y entrada del ciclo celular de control de señalización de p53". Naturaleza, vol. 549, no. 7672, junio de 2017, págs. 404–408., Doi: 10.1038 / nature23880.
- ^ Yang, Hee Won y col. "Recuerdos en competencia de mitógeno y entrada del ciclo celular de control de señalización de p53". Naturaleza, vol. 549, no. 7672, junio de 2017, págs. 404–408., Doi: 10.1038 / nature23880.
- ^ Kedziora, Katarzyna M. y Jeremy E. Purvis. "Biología celular: la persistencia de la memoria". Nature, vol. 549, no. 7672, junio de 2017, págs. 343–344., Doi: 10.1038 / nature23549.
- ^ Hacia abajo J (2003). "Dirigirse a las vías de señalización RAS en la terapia del cáncer". Nature Reviews Cancer . 3 (1): 11-22. doi : 10.1038 / nrc969 . PMID 12509763 .
- ^ Hilger RA, Scheulen ME, Strumberg D (diciembre de 2002). "La vía Ras-Raf-MEK-ERK en el tratamiento del cáncer" (PDF) . Onkologie . 25 (6): 511–8. doi : 10.1159 / 000068621 . PMID 12566895 . Archivado desde el original el 6 de octubre de 2012.
- ^ Sebolt-Leopold JS (junio de 2008). "Avances en el desarrollo de terapias contra el cáncer dirigidas contra la vía de la proteína quinasa activada por mitógenos RAS" . Clin. Cancer Res . 14 (12): 3651–6. doi : 10.1158 / 1078-0432.CCR-08-0333 . PMID 18559577 . Archivado desde el original el 6 de septiembre de 2011.
- ^ Hoshino R, Chatani Y, Yamori T, et al. (Enero de 1999). "Activación constitutiva de la vía de señalización de la proteína quinasa activada por mitógenos de 41- / 43-kDa en tumores humanos" . Oncogén . 18 (3): 813–22. doi : 10.1038 / sj.onc.1202367 . PMID 9989833 .
- ^ McCubrey JA, Steelman LS, Chappell WH y col. (Agosto de 2007). "Roles de la vía Raf / MEK / ERK en el crecimiento celular, transformación maligna y resistencia a fármacos" . Biochim. Biophys. Acta . 1773 (8): 1263–84. doi : 10.1016 / j.bbamcr.2006.10.001 . PMC 2696318 . PMID 17126425 .
- ^ a b c Kwong-Kwok Wong (2009). "Desarrollos recientes en agentes contra el cáncer dirigidos a la vía Ras / Raf / MEK / ERK" (PDF) . Archivado desde el original (PDF) el 16 de junio de 2010. Cite journal requiere
|journal=
( ayuda ) - ^ Zheng B, Fiumara P, Li YV, et al. (Agosto de 2003). "La vía MEK / ERK es aberrantemente activa en la enfermedad de Hodgkin: una vía de señalización compartida por CD30, CD40 y RANK que regula la proliferación y supervivencia celular" . Sangre . 102 (3): 1019–27. doi : 10.1182 / sangre-2002-11-3507 . PMID 12689928 .
- ^ "Copia archivada" . Archivado desde el original el 8 de julio de 2012 . Consultado el 26 de noviembre de 2010 .Mantenimiento de CS1: copia archivada como título ( enlace )
- ^ Zhang H, Guo H, Zhang YC, Liu M, Ai K, Su YM, Li MH, Li TL (2014). "[Efecto de la intervención de moxibustión sobre la expresión del receptor del factor de crecimiento epidérmico gástrico y la expresión de quinasa 1/2 regulada por señal extracelular en ratas con úlcera gástrica]". Zhen Ci Yan Jiu . 39 : 351–7. PMID 25518106 .
- ^ Calvert VS, Tang Y, Boveia V, Wulfkuhle J, Schutz-Geschwender A, Oliver DM, Liotta LA, Petricoin EF (2004). "Desarrollo de perfiles de proteínas multiplexados y detección mediante detección de infrarrojos cercanos de microarrays de proteínas de fase inversa" (PDF) . Revista de proteómica clínica . 1 (1): 81–89. doi : 10.1385 / CP: 1: 1: 081 . Archivado desde el original (PDF) el 13 de julio de 2011.
enlaces externos
- Recurso MAP Quinasa .
- Enciclopedia de genes y genomas de Kioto - vía MAPK
- MAP + Kinase + Signaling + System en la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU. Encabezados de temas médicos (MeSH)