La lectina de unión a manosa ( MBL ), también llamada lectina de unión a manano o proteína de unión a manano ( MBP ), es una lectina que es fundamental en la inmunidad innata [5] [6] como opsonina ya través de la vía de la lectina .
MBL2 |
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Estructuras disponibles |
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PDB | Búsqueda de ortólogos: PDBe RCSB |
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Lista de códigos de identificación de PDB |
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1HUP |
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Identificadores |
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Alias | MBL2 , COLEC1, HSMBPC, MBL, MBL2D, MBP, MBP-C, MBP1, MBPD, lectina 2 de unión a manosa |
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Identificaciones externas | OMIM : 154545 MGI : 96924 HomoloGene : 110436 GeneCards : MBL2 |
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Ubicación de genes ( humanos ) |
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| Chr. | Cromosoma 10 (humano) [1] |
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| Banda | 10q21.1 | Comienzo | 52,765,380 pb [1] |
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Final | 52.772.784 pb [1] |
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Ubicación de genes ( ratón ) |
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| Chr. | Cromosoma 19 (ratón) [2] |
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| Banda | 19 C1 | 19 25,14 cm | Comienzo | 30,232,942 pb [2] |
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Final | 30.239.687 pb [2] |
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Ontología de genes |
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Función molecular | • ion calcio de unión • proteína dependiente de calcio de unión • GO: proteína de unión 0001948 • manosa unión • de unión al receptor de señalización • de unión a carbohidratos • actividad endopeptidasa de tipo serina
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Componente celular | • trímero de colágeno • región extracelular • superficie celular • espacio extracelular • GO: 0005578 matriz extracelular • matriz extracelular que contiene colágeno
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Proceso biológico | • activación del complemento, vía de la lectina • regulación positiva de la fagocitosis • muerte por parte de un anfitrión de células simbiontes • regulación negativa del proceso viral • proceso del sistema inmunológico • activación del complemento • respuesta al estrés oxidativo • respuesta de fase aguda • respuesta de defensa a la bacteria • activación del complemento, vía clásica • opsonización • GO: 0051637 respuesta de defensa a bacterias grampositivas • respuesta inmune innata • proteólisis • cartílago de la placa de crecimiento morfogénesis de condrocitos
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Fuentes: Amigo / QuickGO |
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Ortólogos |
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Especies | Humano | Ratón |
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Entrez | | |
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Ensembl | | |
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UniProt | | |
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RefSeq (ARNm) | |
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NM_000242 NM_001378373 NM_001378374 |
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RefSeq (proteína) | |
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NP_000233 NP_001365302 NP_001365303 |
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Ubicación (UCSC) | 10: 52,77 - 52,77 Mb | 19: 30,23 - 30,24 Mb |
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Búsqueda en PubMed | [3] | [4] |
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Wikidata |
Ver / editar humano | Ver / Editar mouse |
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MBL tiene una estructura oligomérica (400-700 kDa), construida de subunidades que contienen tres cadenas peptídicas presumiblemente idénticas de aproximadamente 30 kDa cada una.
Aunque MBL puede formar varias formas oligoméricas, existen indicios de que los dímeros y trímeros son biológicamente inactivos como opsonina y se necesita al menos una forma de tetrámero para la activación del complemento. [7]
Genes y polimorfismos
El gen MBL2 humano se encuentra en el cromosoma 10q11.2-q21. [8] Los ratones tienen dos genes homólogos, pero en humanos se perdió el primero de ellos. Se detectó una expresión de bajo nivel de un pseudogén 1 de MBL1 (MBL1P1) en el hígado. El pseudogén codifica una proteína truncada de 51 aminoácidos que es homóloga a la isoforma MBLA en roedores y algunos primates. [9]
Las mutaciones estructurales en el exón 1 del gen MBL2 humano, en el codón 52 (Arg a Cys, alelo D), codón 54 (Gly a Asp, alelo B) y codón 57 (Gly a Glu, alelo C), también reducen independientemente el nivel de MBL sérica funcional al alterar la estructura de colágeno de la proteína. [10] Además, varias sustituciones de nucleótidos en la región promotora del gen MBL2 en la posición −550 (polimorfismo H / L), −221 (polimorfismo X / Y) y −427, −349, −336, del (−324 a −329), −70 y +4 (polimorfismos P / Q) afectan la concentración sérica de MBL. Tanto la frecuencia de las mutaciones estructurales como los polimorfismos del promotor que se encuentran en un fuerte desequilibrio de ligamiento varían entre los grupos étnicos dando como resultado siete haplotipos principales: HYPA, LYQA, LYPA, LXPA, LYPB, LYQC e HYPD. Las diferencias en la distribución de estos haplotipos son la principal causa de variaciones interraciales en los niveles séricos de MBL. Tanto HYPA como LYQA son haplotipos de alta producción, haplotipo de producción intermedia LYPA y haplotipo de baja producción LXPA, mientras que LYPB, LYQC e HYPD son haplotipos defectuosos, que causan una deficiencia grave de MBL. [11]
Tanto los genes MBL2 como MBL1P1 se han visto afectados repetidamente a lo largo de la evolución de los primates. Este último silenciado finalmente por mutaciones en los residuos de glicina de la región similar al colágeno. Se ha desactivado selectivamente durante la evolución a través de los mismos mecanismos moleculares que causan los alelos variantes MBL2 en el hombre, lo que sugiere una selección evolutiva de genes MBL de baja producción. [10]
Modificaciones postraduccionales
En los hepatocitos de rata , la MBL se sintetiza en el retículo endoplásmico rugoso . Mientras está en Golgi , sufre dos modificaciones postraduccionales distintas y se ensambla en complejos multiméricos de alto peso molecular. Las modificaciones producen MBL en múltiples formas de masas moleculares ligeramente distintas y pI de 5,7 a 6,2. [12] La escisión proteolítica también resultó en la eliminación del péptido señal N-terminal de 20-aa, [13] y también se detectaron hidroxilación y glicosilación. [12] Algunos residuos de cisteína se pueden convertir en deshidroalanina. [14]
MBL pertenece a la clase de colectinas de la superfamilia de lectinas de tipo C , cuya función parece ser el reconocimiento de patrones en la primera línea de defensa en el huésped preinmune. MBL reconoce los patrones de carbohidratos que se encuentran en la superficie de una gran cantidad de microorganismos patógenos, incluidos bacterias , virus , protozoos y hongos . La unión de MBL a un microorganismo da como resultado la activación de la vía de la lectina del sistema del complemento .
Otra función importante de MBL es que esta molécula se une a las células senescentes [15] y apoptóticas y mejora la absorción de células apoptóticas enteras e intactas, así como los restos celulares por parte de los fagocitos . [16] [17]
Activación
El sistema del complemento se puede activar a través de tres vías: la vía clásica , la vía alternativa y la vía de la lectina . Una forma en que se activa la vía de lectina descubierta más recientemente es a través de la proteína lectina de unión a manosa. MBL se une a los carbohidratos (para ser específicos, residuos de D-manosa y L-fucosa) que se encuentran en las superficies de muchos patógenos.
Por ejemplo, se ha demostrado que MBL se une a:
- levaduras como Candida albicans [18] [19]
- virus como el VIH [20] y la influenza A
- muchas bacterias , incluidas Salmonella y Streptococci
- parásitos como Leishmania
- SARS-CoV-2 [21]
Complejos
La MBL en la sangre forma un complejo con (se une a) una serina proteasa llamada MASP (serina proteasa asociada a MBL). Hay tres MASP: MASP-1, MASP-2 y MASP-3, que tienen dominios de proteasa. También existen sMAP (también llamado MAp19) y MAp44, que no tienen dominios de proteasa y se cree que son moléculas reguladoras de MASP. Las MASP también forman complejos con ficolinas , que son similares a MBL funcional y estructuralmente, con la excepción de que las ficolinas reconocen sus objetivos a través de dominios similares al fibrinógeno, a diferencia de MBL.
Para activar el sistema del complemento cuando MBL se une a su objetivo (por ejemplo, manosa en la superficie de una bacteria), la proteína MASP funciona para escindir la proteína sanguínea C4 en C4a y C4b. Los fragmentos de C4b pueden unirse a la superficie de la bacteria e iniciar la formación de una C3-convertasa .
La cascada del complemento subsiguiente catalizada por C3-convertasa da como resultado la creación de un complejo de ataque a la membrana , que causa la lisis del patógeno, así como el yo alterado en el contexto de células apoptóticas y necróticas.
El complejo MBL / MASP-1 también tiene actividad similar a la de la trombina (la trombina coagula la fibrina para iniciar los coágulos de sangre). Los ratones que genéticamente carecen de MBL o MASP-1/3 (pero no MASP-2 / sMAP) tienen un tiempo de sangrado prolongado en modelos experimentales de lesiones, aunque se considera que los ratones son normales si no hay ninguna agresión en el cuerpo.
Se produce en el hígado como respuesta a una infección y es parte de muchos otros factores denominados proteínas de fase aguda . [22] También se sugirió expresión y función en otros órganos. [23] Se ha informado que los tres polimorfismos estructurales del exón 1 causan susceptibilidad a varias infecciones comunes, incluida la enfermedad meningocócica . [24] [25] Sin embargo, se ha presentado evidencia que sugiere que estas variantes no tienen efectos dañinos con respecto a la enfermedad mengingocócica. [26]