Receptor de melanocortina 4

MC4R
Estructuras disponibles PDB Búsqueda de ortólogos: PDBe RCSB Lista de códigos de identificación de PDB 2IQP , 2IQR , 2IQS , 2IQU , 2IQV , 2IQW
Identificadores
Alias	MC4R , receptor de melanocortina 4, BMIQ20
Identificaciones externas	OMIM : 155541 MGI : 99457 HomoloGene : 4320 GeneCards : MC4R
Ubicación de genes ( humanos ) Chr. Cromosoma 18 (humano) [1] Banda 18q21.32 Comienzo 60.371.062 pb [1] Fin 60.372.775 pb [1]
Ubicación de genes ( ratón ) Chr. Cromosoma 18 (ratón) [2] Banda 18 | 18 E1 Comienzo 66.857.704 pb [2] Fin 66.860.506 pb [2]
Patrón de expresión de ARN Bgee Top expresado en núcleo caudado trompa de Falopio hipotálamo putamen corteza prefrontal núcleo accumbens Área de Brodmann 9 corteza cerebral Más datos de expresión de referencia BioGPS Más datos de expresión de referencia
Ontología de genes Función molecular Actividad del receptor acoplado a proteína G actividad del transductor de señal unión a la hormona peptídica actividad del receptor de la hormona estimulante de los melanocitos GO: 0001948 unión a proteínas actividad del receptor de melanocortina unión a proteína ligasa de ubiquitina unión a neuropéptidos unión hormonal Componente celular componente integral de la membrana membrana membrana de plasma núcleo Proceso biológico regulación del comportamiento de aseo Vía de señalización del receptor acoplado a proteína G moduladora de adenilato ciclasa secreción de insulina regulación de la conducta alimentaria regulación positiva de la resorción ósea termogénesis inducida por la dieta respuesta a la insulina comportamiento de alimentación regulación negativa de la conducta alimentaria proceso metabólico de reserva de energía regulación del proceso metabólico transducción de señales Vía de señalización del receptor acoplado a proteína G Vía de señalización del receptor acoplado a proteína G activadora de adenilato ciclasa Fuentes: Amigo / QuickGO
Ortólogos
Especies	Humano	Ratón
Entrez	4160	17202
Ensembl	ENSG00000166603	ENSMUSG00000047259
UniProt	P32245	P56450
RefSeq (ARNm)	NM_005912	NM_016977
RefSeq (proteína)	NP_005903	NP_058673
Ubicación (UCSC)	Crónicas 18: 60,37 - 60,37 Mb	Crónicas 18: 66,86 - 66,86 Mb
Búsqueda en PubMed	[3]	[4]
Wikidata
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El receptor de melanocortina 4 es un receptor de melanocortina que en humanos está codificado por el gen MC4R . ^{[5] [6] [7]} Codifica la proteína MC ₄ , un receptor acoplado a proteína G que se une a la hormona estimulante de los melanocitos α (α-MSH). En modelos de ratón , se ha descubierto que los receptores MC ₄ están implicados en la conducta alimentaria, la regulación del metabolismo, la conducta sexual y la función eréctil masculina. ^{[8] [9] [10]}

Significación clínica

En 2009, dos estudios de asociación de índice de masa corporal (IMC) muy grandes de todo el genoma confirmaron la asociación de variantes de aproximadamente 150 kilobases aguas abajo del gen MC4R con resistencia a la insulina , obesidad y otros rasgos antropométricos. ^{[11] [12] [13] [14] El} MC4R también puede tener utilidad clínica como biomarcador para predecir la susceptibilidad individual a los efectos adversos inducidos por fármacos que causan aumento de peso y anomalías metabólicas relacionadas. Otro GWAS realizado en 2012 identificó veinte SNP ubicados ~ 190 Kb aguas abajo de MC4Ren asociación con un aumento de peso grave inducido por antipsicóticos . Este locus se superpuso con la región previamente identificada en los estudios de 2009. El polimorfismo rs489693, en particular, mantuvo una señal estadísticamente sólida en tres cohortes de replicación y demostró efectos recesivos consistentes. ^[15] Este hallazgo fue replicado nuevamente por otro grupo de investigación al año siguiente. ^[16] De acuerdo con lo anterior, los agonistas del receptor MC ₄ han ganado interés como tratamientos potenciales para la obesidad y la resistencia a la insulina, ^{[17] [18]} mientras que los antagonistas del receptor MC ₄ han atraído interés como tratamientos potenciales para la caquexia . ^[19]Se han determinado las estructuras del receptor en complejo con el agonista setmelanotide ^[20] y el antagonista SHU9119 ^[21] .

Los agonistas del receptor MC ₄ como la bremelanotida (PT-141), PL-6983 y PF-00446687 están bajo investigación como tratamientos potenciales poderosos para la disfunción sexual femenina y masculina , incluido el trastorno del deseo sexual hipoactivo y la disfunción eréctil . ^[22] La población en general ya usa bremelanotida y melanotan II para la mejora sexual a través de su accesibilidad debido a los vendedores de medicamentos en línea . ^[23] Se ha descubierto que el agonista no selectivo del receptor de melanocortina afamelanotida (NDP-α-MSH) induceLa expresión del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) en el cerebro de los roedores a través de la activación del receptor MC ₄ y media la neurogénesis "intensa" y la recuperación cognitiva en un modelo animal de la enfermedad de Alzheimer . ^{[24] [25]} Los antagonistas del receptor MC ₄ producen efectos antidepresivos pronunciados y ansiolíticos en modelos animales de depresión y ansiedad . ^{[26] [27]} Y agonistas del receptor MC ₄ como melanotan II y PF-00446687 , mediante la activación de la centralSe ha descubierto que el sistema de oxitocina promueve la formación de vínculos de pareja en los ratones de campo de la pradera y, debido a estos efectos prosociales , se han sugerido como posibles tratamientos para los déficits sociales en los trastornos del espectro autista y la esquizofrenia . ^[28]

En 2008, se informó que las mutaciones MC4R estaban asociadas con la obesidad humana hereditaria . ^[29] Se encontraron en heterocigotos , lo que sugiere un patrón de herencia autosómico dominante. Sin embargo, según otras investigaciones y observaciones, estas mutaciones parecen tener una penetrancia incompleta y cierto grado de codominancia . Tiene una prevalencia del 1,0% al 2,5% en personas con índices de masa corporal superiores a 30, lo que lo convierte en el defecto genético más conocido que predispone a las personas a la obesidad. ^[30]

En un metanálisis de todo el exoma en tres cohortes (UKB, GHS y ​​MCPS), había 16 genes para los que había variantes genéticas asociadas con el IMC.

Entre los 16 genes, el análisis identificó dos para los que se sabe que mutaciones raras causan obesidad monogénica: MC4R y PCSK1 (proproteína convertasa subtilisina / kexina tipo 1). Un estudio proporciona evidencia genética que vincula la variación de codificación rara con el IMC y los fenotipos relacionados con la obesidad. ^[31]

Las mutaciones del gen MC4R están asociadas con obesidad severa de inicio temprano, el efecto de las mutaciones sobre la opacidad en estos dos genes codificantes heterocigotos entre las mutaciones en el gen MC4R (C293R y S94N) son:

• Aumento de peso rápido desde temprana edad (la característica más importante).

• Desarrollo de obesidad severa (IMC ~ percentil 97) a edades tempranas, generalmente <3 años de edad.

• Comportamiento persistente de búsqueda de alimentos, mayormente informado a partir de los seis meses de edad.

• Datos antropométricos de padres / hermanos: sospeche si los familiares presentan datos antropométricos normales.

• Estatura alta / mayor velocidad de crecimiento (diabetes monogénica MC4R). ^[32] Hay opciones de tratamiento limitadas para la forma más común de obesidad monogénica, los síntomas de las mutaciones MC4R pueden tratarse con liraglutida, un agonista del receptor del péptido 1 similar al glucagón, que causa pérdida de peso al reducir el apetito. Descubrieron que los efectos de la liraglutida 3,0 mg al día durante 16 semanas provocan una reducción del peso y de la glucosa y pueden ser un tratamiento relevante en la forma más común de obesidad monogénica. ^[33]

Interacciones

Se ha demostrado que el receptor MC ₄ interactúa con la proopiomelanocortina (POMC). ^{[34] [35]} POMC es un péptido pro-hormona precursor que se escinde en varias otras hormonas peptídicas. Todos los ligandos endógenos de MC ₄ se producen escindiendo este péptido precursor. Estos agonistas endógenos incluyen α-MSH , β-MSH , γ-MSH y ACTH .

Ca2 + como cofactor para la unión de ligandos

Los GPCR pueden unirse a una amplia variedad de ligandos extracelulares, incluidos los cationes fisiológicos. Los estudios biológicos y farmacológicos han implicado previamente tanto al Zn2 + como al Ca2 + en la función de múltiples miembros de la familia de receptores de melanocortina. Hay Ca +2 en la estructura unida a agonista. Las investigaciones plantean la hipótesis de que el Ca2 + estabiliza el bolsillo de unión al ligando y funciona como un cofactor endógeno para la unión de α-MSH a MC4R. Es probable que el Ca2 + se una cuando el receptor se expone a concentraciones extracelulares de Ca2 + (~ 1,2 mM en el espacio extracelular del sistema nervioso central) pero es posible que no se una intracelularmente (concentración de Ca2 +: 100 nm), lo que sugiere un posible papel regulador del Ca2 + en la dinámica de unión a α-MSH.

La señalización a lo largo de la vía de la fosfolipasa C puede elevar significativamente la concentración de Ca2 + intracelular, y esto puede constituir una retroalimentación positiva de la señalización de MC4R u otros receptores que dan como resultado un flujo de Ca2 +. Este descubrimiento destaca la plasticidad y la regulación y el control de múltiples frentes de este receptor y ayudará en el diseño de fármacos de próxima generación basados ​​en la estructura de terapias para la obesidad relacionada con MC4R.

Ligandos

Agonistas

No selectivo

• α-MSH
• β-MSH
• γ-MSH
• ACTH
• Afamelanotida
• Bremelanotida
• Melanotan II
• Modimelanotida
• Setmelanotide fue aprobado por la FDA como la primera terapia para el control del peso crónico (IMCIVREE) .El setmelanotide fue un medicamento avanzado de precisión, el primero en su clase, diseñado para abordar directamente la causa subyacente de las obesidades provocadas por déficits genéticos en la melanocortina-4. (MC4) vía del receptor ". ^[36]

Selectivo

• AZD2820
• LY-2112688
• MK-0493
• PF-00446687
• PG-931
• PL-6983
• Ro 27-3225 - también algo de actividad en MC 1
• THIQ

Antagonistas

No selectivo

• Péptido relacionado con agutí
• Péptido de señalización Agouti
• SHU-8914
• SHU-9005
• SHU-9119

Selectivo

• HS-014
• HS-024
• JKC-363
• MCL-0020
• MCL-0042 : también un inhibidor de la recaptación de serotonina
• MCL-0129
• ML-00253764
• MPB-10

Desconocido

• Semax

Ver también

• Receptor de melanocortina

Referencias

1. GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000166603 - Ensembl , mayo de 2017
2. GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000047259 - Ensembl , mayo de 2017
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Otras lecturas

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enlaces externos

• "Receptores de melanocortina: MC 4 " . Base de datos IUPHAR de receptores y canales de iones . Unión Internacional de Farmacología Básica y Clínica.

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .