• la unión al ADN • unión de nucleótidos • actividad homodimerización proteína • ADN desemparejados unión • inserción dinucleótido o supresión de unión • unión ADP • DNA centromérica de unión • oxidado ADN purina unión • de unión a ADN monocatenario • unión a ADN dañado • actividad ATPasa • proteína C-terminal unión • GO: proteína de unión 0001948 • inserción timina solo unión • cuatro vías de unión a ADN de unión • MutLalpha complejo de unión • enzima de unión • de doble cadena de unión de ADN • inserción de repetición del dinucleótido de unión • unión a ATP • proteína quinasa de unión • magnesio ion de unión • sola inserción guanina unión • guanina / timina mispair unión • unión Y-forma de ADN • heterodúplex unión bucle de ADN • unión doble hebra / punto de unión de una sola cadena de ADN • ATPasa, que actúa sobre ADN • cromatina vinculante
• regulación negativa de la neurona proceso apoptótico • desarrollo de células germinales • desarrollo de las gónadas masculina • reparación postreplication • determinación de adulto vida útil • en el útero desarrollo embrionario • respuesta celular al daño del ADN estímulo • fosforilación oxidativa • mantenimiento de elementos de repetición de ADN • regulación positiva de la actividad helicasa • la recombinación somática de los segmentos génicos de inmunoglobulina • vía de señalización apoptótica intrínseca en respuesta al daño del ADN • regulación negativa de la recombinación de ADN • recombinación somática de genes de inmunoglobulina que participan en la respuesta inmune • desajuste de reparación • diferenciación de células B • células B inmunidad mediada • reparación del ADN • positivo regulación del cambio de isotipo a isotipos de IgA • regulación positiva del cambio de isotipo a isotipos de IgG • reparación de rotura de doble hebra • conversión de genes meióticos • respuesta a rayos X • respuesta a UV-B • hipermutación somática de genes de inmunoglobulina • ADN intra-S mitótico señalización de puntos de control de daños • si apoptótico intrínseco Vía gnaling en respuesta al daño del ADN por mediador de la clase p53 • regulación negativa de la recombinación meiótica recíproca • cambio de isotipo • localización de la proteína a cromatina • recombinación del ADN
Fuentes: Amigo / QuickGO
Ortólogos
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Humano
Ratón
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17685
Ensembl
ENSG00000095002
ENSMUSG00000024151
UniProt
P43246
P43247
RefSeq (ARNm)
NM_000251 NM_001258281
NM_008628
RefSeq (proteína)
NP_000242 NP_001245210
NP_032654
Ubicación (UCSC)
Crónicas 2: 47,4 - 47,66 Mb
Crónicas 17: 87,67 - 87,72 Mb
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Las mutaciones en el gen MSH2 están asociadas con la inestabilidad de microsatélites y algunos cánceres, especialmente con el cáncer colorrectal hereditario sin poliposis (HNPCC).
Significación clínica
El cáncer colorrectal hereditario sin poliposis (HNPCC), a veces denominado síndrome de Lynch, se hereda de forma autosómica dominante , donde la herencia de una sola copia de un gen de reparación de errores de apareamiento mutado es suficiente para causar el fenotipo de la enfermedad . Las mutaciones en el gen MSH2 representan el 40% de las alteraciones genéticas asociadas a esta enfermedad y es la principal causa, junto con las mutaciones MLH1. [8] Las mutaciones asociadas con HNPCC se distribuyen ampliamente en todos los dominios de MSH2, y las funciones hipotéticas de estas mutaciones basadas en la estructura cristalina de MutSα incluyen interacciones proteína-proteína , estabilidad , regulación alostérica , interfaz MSH2-MSH6 y unión al ADN . [9] Las mutaciones en MSH2 y otros genes de reparación de desajustes hacen que el daño del ADN no se repare, lo que resulta en un aumento en la frecuencia de mutaciones. Estas mutaciones se acumulan a lo largo de la vida de una persona que de otro modo no se habrían producido si el ADN se hubiera reparado correctamente.
Inestabilidad de microsatélites
La viabilidad de los genes MMR, incluido MSH2, se puede rastrear a través de la inestabilidad de microsatélites , una prueba de biomarcadores que analiza repeticiones de secuencias cortas que son muy difíciles de replicar para las células sin un sistema de reparación de desajustes funcional. Debido a que estas secuencias varían en la población, el número real de copias de repeticiones de secuencias cortas no importa, solo que el número que tiene el paciente es consistente de tejido a tejido y con el tiempo. Este fenómeno se produce porque estas secuencias son propensas a errores por parte del complejo de replicación del ADN, que luego deben ser reparadas por los genes de reparación de errores de apareamiento. Si no funcionan, con el tiempo se producirán duplicaciones o eliminaciones de estas secuencias, lo que dará lugar a diferentes números de repeticiones en el mismo paciente.
El 71% de los pacientes con HNPCC muestran inestabilidad de microsatélites. [10] Los métodos de detección de la inestabilidad de microsatélites incluyen la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) y los métodos inmunohistoquímicos (IHC), la verificación de la cadena de la polimerasa del ADN y los niveles de proteína reparadora de desajustes mediante encuestas inmunohistoquímicas. "Actualmente, existen evidencias de que las pruebas universales para MSI que comienzan con IHC o pruebas de MSI basadas en PCR son rentables, sensibles, específicas y generalmente aceptadas". [11]
Papel en la reparación de desajustes
En eucariotas, desde levaduras hasta seres humanos, MSH2 se dimeriza con MSH6 para formar el complejo MutSα, [12] que participa en la reparación de errores de emparejamiento de bases y bucles cortos de inserción / deleción. [13] La heterodimerización de MSH2 estabiliza a MSH6, que no es estable debido a su dominio desordenado N-terminal. Por el contrario, MSH2 no tiene una secuencia de localización nuclear ( NLS ), por lo que se cree que MSH2 y MSH6 se dimerizan en el citoplasma y luego se importan al núcleo juntos. [14] En el dímero MutSα, MSH6 interactúa con el ADN para el reconocimiento de desajustes, mientras que MSH2 proporciona la estabilidad que requiere MSH6. MSH2 se puede importar al núcleo sin dimerizar a MSH6, en este caso, MSH2 probablemente se dimeriza a MSH3 para formar MutSβ. [15] MSH2 tiene dos dominios que interactúan con MSH6 en el heterodímero MutSα, un dominio que interactúa con el ADN y un dominio ATPasa. [dieciséis]
El dímero MutSα escanea el ADN de doble hebra en el núcleo en busca de bases que no coincidan. Cuando el complejo encuentra uno, repara la mutación de una manera dependiente de ATP . El dominio MSH2 de MutSα prefiere ADP a ATP, y el dominio MSH6 prefiere lo contrario. Los estudios han indicado que MutSα solo escanea el ADN con el dominio MSH2 que alberga ADP, mientras que el dominio MSH6 puede contener ADP o ATP. [17] MutSα luego se asocia con MLH1 para reparar el ADN dañado.
MutSβ se forma cuando MSH2 forma complejos con MSH3 en lugar de MSH6. Este dímero repara bucles de inserción / deleción más largos que MutSα. [18] Debido a la naturaleza de las mutaciones que repara este complejo, este es probablemente el estado de MSH2 que causa el fenotipo de inestabilidad de microsatélites. Las grandes inserciones y deleciones de ADN doblan intrínsecamente la doble hélice del ADN. El dímero MSH2 / MSH3 puede reconocer esta topología e iniciar la reparación. El mecanismo por el cual reconoce las mutaciones también es diferente, porque separa las dos cadenas de ADN, lo que MutSα no hace. [19]
Interacciones
Se ha demostrado que MSH2 interactúa con:
ATR , [20] [21]
BRCA1 , [22]
CHEK2 , [23] [24]
EXO1 , [25] [26] [27]
MAX , [28]
MSH3 , [16] [20] [29] [30]
MSH6 , [16] [20] [22] [29] [30] y
p53 . [31]
Deficiencias epigenéticas de MSH2 en el cáncer
El daño al ADN parece ser la principal causa subyacente del cáncer, [32] y las deficiencias en la expresión de los genes de reparación del ADN parecen ser la base de muchas formas de cáncer. [33] [34] Si la reparación del ADN es deficiente, el daño al ADN tiende a acumularse. Tal daño excesivo del ADN puede aumentar las mutaciones debido a la síntesis de translesión propensa a errores y la reparación propensa a errores (ver, por ejemplo , unión de extremos mediada por microhomología ). El daño elevado del ADN también puede aumentar las alteraciones epigenéticas debido a errores durante la reparación del ADN. [35] [36] Tales mutaciones y alteraciones epigenéticas pueden dar lugar a cáncer .
Las reducciones en la expresión de los genes de reparación del ADN (generalmente causadas por alteraciones epigenéticas) son muy comunes en los cánceres y, por lo general, son mucho más frecuentes que los defectos mutacionales en los genes de reparación del ADN en los cánceres. [ cita requerida ] (Ver Frecuencias de epimutaciones en genes de reparación de ADN .) En un estudio de MSH2 en cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC), no se encontraron mutaciones mientras que el 29% de NSCLC tuvo una reducción epigenética de la expresión de MSH2 . [37] En la leucemia linfoblastoide aguda (LLA), no se encontraron mutaciones de MSH2 [38] mientras que 43% de los pacientes con LLA mostraron metilación del promotor de MSH2 y 86% de los pacientes con LLA recidivante tuvieron metilación del promotor de MSH2. [39] Sin embargo, hubo mutaciones en otros cuatro genes en pacientes con LLA que desestabilizaron la proteína MSH2, y fueron defectuosas en 11% de los niños con LLA y 16% de los adultos con este cáncer. [38]
La metilación de la región promotora del gen MSH2 se correlaciona con la falta de expresión de la proteína MSH2 en el cáncer de esófago, [40] en el cáncer de pulmón de células no pequeñas , [37] [41] y en el cáncer colorrectal . [42] Estas correlaciones sugieren que la metilación de la región promotora del gen MSH2 reduce la expresión de la proteína MSH2. Tal metilación del promotor reduciría la reparación del ADN en las cuatro vías en las que participa MSH2: reparación de errores de apareamiento del ADN , reparación acoplada a la transcripción [5] recombinación homóloga , [6] [43] [44] y reparación por escisión de bases . [7] Tales reducciones en la reparación probablemente permitan que se acumule un exceso de daño en el ADN y contribuya a la carcinogénesis .
Las frecuencias de metilación del promotor MSH2 en varios cánceres diferentes se indican en la Tabla.
Metilación del promotor de MSH2 en cánceres esporádicos
Cáncer
Frecuencia de metilación del promotor MSH2
Árbitro.
Leucemia linfoblástica aguda
43%
[39]
Leucemia linfoblástica aguda recidivante
86%
[39]
Carcinoma de células renales
51–55%
[45] [46]
Carcinoma de células escamosas de esófago
29–48%
[40] [47]
Carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello
27–36%
[48] [49] [50]
Cáncer de pulmón de células no pequeñas
29–34%
[37] [41]
Carcinoma hepatocelular
10-29%
[51]
Cáncer colonrectal
3–24%
[42] [52] [53] [54]
Sarcoma de tejido blando
8%
[55]
Ver también
Reparación de desajustes # homólogos de MutS
Referencias
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enlaces externos
MutS + Homolog + 2 + Protein en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .