La reacción de Mannich es una reacción orgánica que consiste en una aminoalquilación de un protón ácido colocado junto a un grupo funcional carbonilo por formaldehído y una amina primaria o secundaria o amoniaco . El producto final es un compuesto de β-aminocarbonilo también conocido como base de Mannich . [1] Las reacciones entre aldiminas y α-metilen carbonilos también se consideran reacciones de Mannich porque estas iminas se forman entre aminas y aldehídos. La reacción lleva el nombre del químico Carl Mannich . [2] [3]
Reacción de Mannich | |
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Lleva el nombre de | Carl Mannich |
Tipo de reacción | Reacción de acoplamiento |
Identificadores | |
Portal de química orgánica | reacción de mannich |
ID de ontología RSC | RXNO: 0000032 |
La reacción de Mannich es un ejemplo de adición nucleofílica de una amina a un grupo carbonilo seguida de deshidratación a la base de Schiff . La base de Schiff es un electrófilo que reacciona en el segundo paso en una adición electrofílica con un compuesto que contiene un protón ácido (que es, o se había convertido en un enol). La reacción de Mannich también se considera una reacción de condensación .
En la reacción de Mannich , se emplean aminas primarias o secundarias o amoniaco para la activación del formaldehído. Las aminas terciarias carecen de un protón N – H para formar la enamina intermedia . compuestos α-CH-ácida ( nucleófilos ) incluyen compuestos de carbonilo, nitrilos , acetilenos , alifáticos compuestos nitro , a-alquil- piridinas o iminas . También es posible utilizar grupos fenilo activados y heterociclos ricos en electrones como furano , pirrol y tiofeno . El indol es un sustrato particularmente activo; la reacción proporciona derivados de gramina .
Al racionalizar la reacción de Mannich, se puede entender claramente que es una reacción mixta de aldol , deshidratación del alcohol y adición conjugada de una amina ( reacción de Michael ), todo ello en " un solo recipiente ". Las reacciones de doble Mannich también son muy comunes en la configuración.
Mecanismo de reacción
El mecanismo de la reacción de Mannich comienza con la formación de un ion iminio a partir de la amina y el formaldehído. Tenga en cuenta que el mecanismo que se muestra a continuación NO es correcto. El pKa del oxígeno protonado es aproximadamente -2. La base de amina simplemente desprotona el carbonilo y detiene la reacción. En consecuencia, es imperativo que esta reacción se realice a un pH de aproximadamente 4-5. El mecanismo correcto debería comenzar con un ataque nucleofílico del átomo de nitrógeno sobre el carbono carbonilo.
El compuesto con el grupo funcional carbonilo (en este caso una cetona ) puede tautomerizar a la forma enol, después de lo cual puede atacar el ion iminio.
En las metilcetonas, la enolización y la adición de Mannich pueden ocurrir dos veces, seguidas de una eliminación β para producir derivados de β-amino enona. [4] [5]
Reacciones asimétricas de Mannich
Se ha avanzado hacia reacciones asimétricas de Mannich. Cuando se funcionaliza adecuadamente, el puente de etileno recién formado en el aducto de Mannich tiene dos centros proquirales que dan lugar a dos pares diastereoméricos de enantiómeros. La primera reacción asimétrica de Mannich con un aldehído no modificado se llevó a cabo con ( S ) -prolina como catalizador quiral de origen natural . [6]
La reacción que tiene lugar es entre un aldehído simple, tal como propionaldehído , y una imina derivada de glioxilato de etilo y p -metoxianilina (PMP = parametoxifenil) catalizada por ( S ) -prolina en dioxano a temperatura ambiente . El producto de reacción es diastereoselectivo con preferencia por la reacción sin-Mannich 3: 1 cuando el sustituyente alquilo del aldehído es un grupo metilo o 19: 1 cuando el grupo alquilo es el grupo pentilo mucho más grande. De los dos posibles aductos sin ( S , S ) o ( R , R ), la reacción también es enantioselectiva, con preferencia por el aducto ( S , S ) con un exceso enantiomérico superior al 99%. Esta estereoselectividad se explica en el esquema siguiente.
La prolina entra en un ciclo catalítico al reaccionar con el aldehído para formar una enamina . Los dos reactivos (imina y enamina) se alinean para la reacción de Mannich con el ataque facial de Si de la imina por la cara de Si del enamina-aldehído. El alivio de la cepa estérica dicta que el residuo alquilo R de la enamina y el grupo imina son antiperiplanar en el enfoque que se bloquea en el modo de adición sin. La enantioselectividad se controla además mediante el enlace de hidrógeno entre el grupo carboxilo de prolina y la imina. El estado de transición para la adición es un anillo de nueve miembros con conformación de silla con enlaces simples parciales y enlaces dobles. El grupo prolina se convierte de nuevo en el aldehído y se forma un solo isómero ( S , S ).
Mediante la modificación del catalizador de prolina también es posible obtener aductos anti-Mannich. [7]
Un grupo metilo adicional unido a la prolina fuerza un enfoque de enamina específico y el estado de transición ahora es un anillo de 10 miembros con adición en modo anti. La diastereoselectividad es al menos anti: sin 95: 5 independientemente del tamaño del grupo alquilo y se prefiere el enantiómero ( S , R ) con al menos 97% de exceso enantiomérico .
Aplicaciones
La reacción de Mannich se utiliza en muchas áreas de la química orgánica, los ejemplos incluyen:
- alquilo aminas
- péptidos , nucleótidos , antibióticos y alcaloides (por ejemplo, tropinona )
- agroquímicos , como reguladores del crecimiento de las plantas [8]
- polímeros
- catalizadores
- Reticulación de tejidos con formaldehído
- Fármacos (por ejemplo, rolitetraciclina (el producto de Mannich de tetraciclina y pirrolidina ), fluoxetina (antidepresivo), tramadol y tolmetina (fármaco antiinflamatorio).
- jabón y detergentes. Estos compuestos se utilizan en una variedad de aplicaciones de limpieza, tratamientos de combustible automotriz y recubrimientos epoxi.
- polieteraminas de alquilo de cadena ramificada sustituidos éteres [9]
- α, β - cetonas insaturadas por degradación térmica de los productos de la reacción de Mannich (p. ej., metilvinilcetona a partir de 1-dietilaminobutan-3-ona) [10] [11]
Ver también
- Reacción de Betti
- Reacción de Kabachnik-Fields
- Reacción de Pictet-Spengler
- Alquilación de enamina de cigüeña
- Reacción de Nitro-Mannich
Referencias
- ^ Original traducido de Wiki alemán
- ^ Carl Mannich ; Krösche, W. (1912). "Ueber ein Kondensationsprodukt aus Formaldehyd, Ammoniak und Antipyrin" . Archiv der Pharmazie (en alemán). 250 (1): 647–667. doi : 10.1002 / ardp.19122500151 . S2CID 94217627 .
- ^ Blicke, FF (2011). "La reacción de Mannich". Reacciones orgánicas . 1 (10): 303–341. doi : 10.1002 / 0471264180.or001.10 . ISBN 978-0471264187.
- ^ Cromwell, Norman H .; Soriano, David S .; Doomes, Earl (noviembre de 1980). "Sistemas móviles de cetoalilo. 18. Síntesis y química de 2-benzoil-1-amino-3-propenos N-sustituidos y N, N-disustituidos". La Revista de Química Orgánica . 45 (24): 4983–4985. doi : 10.1021 / jo01312a034 .
- ^ Girreser, Ulrich; Heber, Dieter; Schütt, Martin (mayo de 1998). "Una síntesis fácil en un solo recipiente de 1-aril-2- (dimetilaminometil) prop-2-en-1-onas de aril metil cetonas". Síntesis . 1998 (5): 715–717. doi : 10.1055 / s-1998-2056 .
- ^ Córdova, A .; Watanabe, S.-I .; Tanaka, F .; Notz, W .; Barbas, CF (2002). "Una ruta altamente enantioselectiva para cualquiera de los enantiómeros de los derivados de aminoácidos α y β". Revista de la Sociedad Química Estadounidense . 124 (9): 1866–1867. doi : 10.1021 / ja017833p . PMID 11866595 .
- ^ Mitsumori, S .; Zhang, H .; Cheong, PH-Y .; Houk, K .; Tanaka, F .; Barbas, CF (2006). "Reacciones asimétricas directas de tipo anti-Mannich catalizadas por un aminoácido diseñado" . Revista de la Sociedad Química Estadounidense . 128 (4): 1040–1041. doi : 10.1021 / ja056984f . PMC 2532695 . PMID 16433496 .
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- ^ [1] [2] [3] [4]
- ^ Siegel, H .; Eggersdorfer, M. "Cetonas". Enciclopedia de química industrial de Ullmann . Weinheim: Wiley-VCH. doi : 10.1002 / 14356007.a15_077 .
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enlaces externos
- "Mecanismo en movimiento: reacción de Mannich" .