Meldonium ( DCI ; nombre comercial Mildronate , entre otros) es un producto farmacéutico de mercado limitado, desarrollado en 1970 por Ivars Kalviņš en el Instituto de Síntesis Orgánica de Letonia de la URSS , y ahora fabricado por la compañía farmacéutica letona Grindeks y varios fabricantes de genéricos. Se distribuye principalmente en los países de Europa del Este como medicamento contra la isquemia . [1]
Datos clinicos | |
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Nombres comerciales | Mildronate, Mildronāts |
Otros nombres | THP, MET-8 Mildronāts o Quaterine |
Código ATC | |
Estatus legal | |
Estatus legal |
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Identificadores | |
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Número CAS |
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PubChem CID | |
ChemSpider | |
UNII |
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KEGG | |
CHEBI | |
Tablero CompTox ( EPA ) | |
Tarjeta de información ECHA | 100.110.108 |
Datos químicos y físicos | |
Fórmula | C 6 H 14 N 2 O 2 |
Masa molar | 146.190 g · mol −1 |
Modelo 3D ( JSmol ) | |
solubilidad en agua | > 40 mg / mL mg / mL (20 ° C) |
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Desde el 1 de enero de 2016, figura en la lista de sustancias prohibidas por los atletas de la Agencia Mundial Antidopaje (AMA) . [2] Sin embargo, existen debates sobre su uso como potenciador del rendimiento deportivo. Se sabe que algunos atletas lo han estado usando antes de que se prohibiera. [3] Actualmente no está programado en los Estados Unidos.
Uso medico
El meldonium se puede usar para tratar la enfermedad de las arterias coronarias . [4] [5] Estos problemas cardíacos a veces pueden provocar isquemia, una afección en la que fluye muy poca sangre a los órganos del cuerpo, especialmente al corazón. Debido a que se cree que este medicamento expande las arterias, ayuda a aumentar el flujo sanguíneo y también aumenta el flujo de oxígeno por todo el cuerpo. [6] También se ha encontrado que el meldonium induce efectos anticonvulsivos y antihipnóticos que involucran receptores alfa 2-adrenérgicos , así como mecanismos dependientes del óxido nítrico. Esto, en resumen, muestra que el meldonio administrado en dosis agudas podría ser beneficioso para el tratamiento de las convulsiones y la intoxicación por alcohol . [7] También se usa en casos de isquemia cerebral , síndrome isquémico ocular y otras enfermedades oculares causadas por una circulación arterial alterada y también puede tener algún efecto en la disminución de la gravedad de los síntomas de abstinencia causados por el cese del consumo crónico de alcohol.
Fisiofarmacología
Para garantizar una garantía continua de suministro de energía, el cuerpo oxida cantidades considerables de grasa junto con la glucosa. Los transportes de carnitina activan los ácidos grasos de cadena larga (FA) desde el citosol de la célula hacia la mitocondria y, por lo tanto, es esencial para la oxidación de los ácidos grasos (conocida como oxidación beta ). La carnitina se absorbe principalmente de la dieta, pero se puede formar mediante biosíntesis. Para producir carnitina, los residuos de lisina se metilan a trimetilisina . Cuatro enzimas están involucradas en la conversión de trimetilisina y sus formas intermedias en el producto final de carnitina. La última de estas 4 enzimas es la gamma-butirobetaína dioxigenasa (GBB), que hidroxila la butirobetaína en carnitina.
Los principales efectos cardioprotectores están mediados por la inhibición de la enzima GBB. Al inhibir posteriormente la biosíntesis de carnitina , se reduce el transporte de ácidos grasos y se evita la acumulación de productos intermedios citotóxicos de la beta-oxidación de ácidos grasos en los tejidos isquémicos para producir energía, bloqueando por tanto este proceso que consume mucho oxígeno. [4] El tratamiento con meldonio, por tanto, desplaza el metabolismo energético del miocardio de la oxidación de ácidos grasos a la oxidación más favorable de la glucosa, o glucólisis , en condiciones isquémicas. También reduce la formación de N -óxido de trimetilamina (TMAO), un producto de la degradación de la carnitina e implicado en la patogenia de la aterosclerosis y la insuficiencia cardíaca congestiva .
En el metabolismo de los ácidos grasos (FA), los ácidos grasos de cadena larga en el citosol no pueden atravesar la membrana mitocondrial porque están cargados negativamente. El proceso en el que se mueven hacia las mitocondrias se llama lanzadera de carnitina. Los FA de cadena larga se activan primero mediante esterificación con coenzima A para producir un complejo de ácido graso-coA que luego puede cruzar el borde mitocondrial externo. El co-A luego se intercambia con carnitina (a través de la enzima carnitina palmitoiltransferasa I ) para producir un complejo de ácido graso-carnitina. Este complejo luego se transporta a través de la membrana mitocondrial interna a través de una proteína transportadora llamada carnitina-acilcarnitina translocasa . Una vez dentro, la carnitina se libera (catalizada por la enzima carnitina palmitoiltransferasa II ) y se transporta al exterior para que el proceso vuelva a ocurrir. Las acilcarnitinas como la palmitoilcarnitina se producen como productos intermedios de la lanzadera de carnitina.
En las mitocondrias, los efectos de la lanzadera de carnitina son reducidos por el meldonio, que inhibe competitivamente el transportador SLC22A5 . Esto da como resultado una reducción del transporte y el metabolismo de los ácidos grasos de cadena larga en las mitocondrias (esta carga se traslada más a los peroxisomas ). El efecto final es una disminución del riesgo de daño mitocondrial por oxidación de ácidos grasos y una reducción de la producción de acilcarnitinas, que se ha implicado en el desarrollo de resistencia a la insulina . [8] [9] Debido a sus efectos inhibidores sobre la biosíntesis de L-carnitina y sus efectos glucolíticos posteriores, así como la producción reducida de acilcarnitina, el meldonio ha sido indicado para su uso en pacientes diabéticos. En modelos animales [10] y en un ensayo clínico muy pequeño, [11] se ha demostrado que el meldonium reduce las concentraciones de glucosa en sangre, exhibe efectos cardioprotectores y previene o reduce la gravedad de las complicaciones diabéticas. También se ha demostrado que el tratamiento a largo plazo atenúa el desarrollo de aterosclerosis en el corazón. [ cita requerida ]
Se estipula que sus efectos vasodilatadores se deben a la estimulación de la producción de óxido nítrico en el endotelio vascular . Se ha planteado la hipótesis de que el meldonio puede aumentar la formación de ésteres de gamma-butirobetaína, potentes parasimpaticomiméticos y puede activar la enzima eNOS que provoca la producción de óxido nítrico mediante la estimulación del receptor muscarínico de acetilcolina M3 o receptores específicos de éster de gamma-butirobetaína. [4]
Se cree que el meldonium entrena farmacológicamente al corazón de forma continua, incluso sin actividad física, induciendo la preparación del metabolismo celular y las estructuras de la membrana (específicamente en las mitocondrias del miocardio [12] ) para sobrevivir a las condiciones de estrés isquémico. Esto se hace adaptando las células del miocardio para reducir la entrada de ácidos grasos y activando la glucólisis; el corazón finalmente comienza a utilizar la glucólisis en lugar de la oxidación beta durante las condiciones isquémicas de la vida real. Esto reduce el estrés oxidativo en las células, la formación de productos citotóxicos de la oxidación de ácidos grasos y el consiguiente daño celular. Esto ha hecho del meldonio un posible agente farmacológico para el preacondicionamiento isquémico . [13]
Los mecanismos subyacentes a los efectos del meldonium en el sistema nervioso central no están claros. En un estudio en un modelo de ratón transgénico de la enfermedad de Alzheimer , el meldonium aumentó la cognición y el rendimiento mental al reducir la deposición de beta amiloide en el hipocampo . [14]
Farmacología
El mecanismo de acción del meldonio es actuar como inhibidor de la oxidación de ácidos grasos , presumiblemente inhibiendo enzimas en la ruta de biosíntesis de carnitina como la γ-butirobetaína hidroxilasa . [15] Aunque los informes iniciales sugirieron que el meldonio es un análogo no competitivo y no hidroxilable de la gamma-butirobetaína; [16] estudios posteriores han identificado que el meldonio es un sustrato de la dioxigenasa gamma-butirobetaína . [17] [18] [19] Los estudios cristalográficos de rayos X y bioquímicos in vitro sugieren que el meldonio se une a la bolsa de sustrato de la γ-butirobetaína hidroxilasa y actúa como un sustrato alternativo y, por lo tanto, un inhibidor competitivo . [20] Normalmente, la acción de esta enzima sobre sus sustratos γ-butirobetaína y 2-oxoglutarato da, en presencia del oxígeno adicional del sustrato, los productos L-carnitina, succinato y dióxido de carbono; en presencia de este sustrato alternativo, la reacción produce semialdehído de ácido malónico, formaldehído (similar a la acción de las histonas desmetilasas ), dimetilamina y ácido (1-metilimidazolidin-4-il) acético, "un producto inesperado con un carbono adicional- enlace de carbono resultante de la N-desmetilación acoplada a la transposición oxidativa, probablemente a través de un mecanismo radical inusual ". [20] [19] Se cree que el mecanismo inusual probablemente involucre un reordenamiento tipo Steven . [18]
La inhibición de Meldonium de la γ-butirobetaína hidroxilasa da un valor de concentración inhibidora media máxima (IC 50 ) de 62 micromolar, que otros autores del estudio han descrito como "potente". [21] Meldonium es un ejemplo de un inhibidor que actúa como un imitador de sustrato no peptidílico. [22]
También se ha demostrado por RMN que el meldonio se une a la carnitina acetiltransferasa . [23] La carnitina acetiltransferasa pertenece a una familia de enzimas ubicuas que desempeñan un papel fundamental en el metabolismo energético celular. [24] El meldonio es un inhibidor relativamente débil de la carnitina acetiltransferasa (en comparación con la γ-butirobetaína hidroxilasa ), con una constante de inhibición ( K I ) de 1,6 mM.
Química
El nombre químico del meldonio es propionato de 3- (2,2,2-trimetilhidraziniumil). [25] [26] Es un análogo estructural de la γ-butirobetaína , con un grupo amino que reemplaza al metileno C-4 de la γ-butirobetaína. La γ-butirobetaína es un precursor en la biosíntesis de carnitina . [27] [se necesita una mejor fuente ] [28]
El meldonio es un polvo cristalino blanco, con un punto de fusión de 87 ° C (189 ° F). [29]
sociedad y Cultura
Dopaje
Meldonium se agregó a la lista de sustancias prohibidas de la Agencia Mundial Antidopaje (AMA) a partir del 1 de enero de 2016 debido a la evidencia de su uso por parte de los atletas con la intención de mejorar el rendimiento. [2] [30] Estaba en la lista de medicamentos a controlar de la AMA de 2015. [31] [32] Los resultados de laboratorio de los Juegos Europeos de Bakú 2015 demostraron una alta prevalencia del uso de meldonium por parte de los atletas en el deporte . 13 medallistas o ganadores de la competencia estaban tomando meldonium en el momento de los Juegos de Bakú. Se detectó el uso de meldonium en atletas que compiten en 15 de los 21 deportes durante los Juegos. La mayoría de los atletas que tomaron meldonium retuvieron la información de su uso a las autoridades antidopaje al no declararla en sus formularios de control de dopaje como deberían haberlo hecho. Solo 23 de los 662 (3,5%) atletas evaluados declararon el uso personal de meldonio. Sin embargo, 66 del total de 762 (8,7%) de las muestras de orina de los atletas analizadas durante los Juegos y durante la precompetencia dieron positivo para meldonium. [33]
La AMA clasifica el fármaco como modulador metabólico, al igual que lo hace con la insulina . [34] Los moduladores metabólicos se clasifican como sustancias S4 según la lista de sustancias prohibidas de la AMA. Estas sustancias tienen la capacidad de modificar la forma en que algunas hormonas aceleran o ralentizan diferentes reacciones enzimáticas en el cuerpo. De esta manera, estos moduladores pueden bloquear la conversión corporal de testosterona en estrógeno, que es necesario para las mujeres. En función de los efectos generales que tienen estas drogas, se han prohibido desde 2001 en las competiciones masculinas y desde 2005 en las femeninas. [35] El 13 de abril de 2016 se informó que la AMA había publicado directrices actualizadas que permitían menos de 1 microgramo por mililitro de meldonio para las pruebas realizadas antes del 1 de marzo de 2016. [36] La agencia citó que "las pruebas preliminares mostraron que podría llevar semanas o meses para que la droga salga del cuerpo ".
Atletas afectados
El 7 de marzo de 2016, la ex tenista número uno del mundo Maria Sharapova anunció que había fallado una prueba de drogas en Australia debido a la detección de meldonium. Dijo que había estado tomando el medicamento durante diez años por diversos problemas de salud y no se había dado cuenta de que había sido prohibido. [37] [38] El 8 de junio de 2016, la Federación Internacional de Tenis (ITF) la suspendió de jugar tenis durante dos años . [39] [40] [41] A principios del mismo año (7 de marzo), la bailarina rusa sobre hielo Ekaterina Bobrova anunció que también había dado positivo por meldonium en el Campeonato Europeo de Patinaje Artístico de 2016 . Bobrova dijo que estaba sorprendida por el resultado de la prueba, porque se había enterado de la adición del meldonium a la lista prohibida y había tenido cuidado de evitar productos que contengan sustancias prohibidas. [42] En mayo de 2016, el boxeador profesional ruso Alexander Povetkin , ex dos veces campeón de peso pesado de la Asociación Mundial de Boxeo (AMB), dio positivo por meldonium. Esto se descubrió solo una semana antes de su combate por el título obligatorio contra el campeón de peso pesado del Consejo Mundial de Boxeo (CMB), Deontay Wilder . Como resultado, el partido, programado para jugarse en Rusia, fue pospuesto indefinidamente por el CMB. [43]
Otros atletas que están prohibidos provisionalmente por usar meldonium incluyen el corredor de media distancia etíope-sueco Abeba Aregawi , [44] el corredor de larga distancia etíope Endeshaw Negesse , [45] el ciclista ruso Eduard Vorganov , [46] y los biatletas ucranianos Olga Abramova [47] y Artem Tyshchenko . [48]
La Federación de Hockey sobre Hielo de Rusia reemplazó al equipo nacional masculino de hockey sobre hielo sub-18 de Rusia con un equipo sub-17 para el Campeonato Mundial Sub -18 de la IIHF 2016 después de que los jugadores de la lista original dieron positivo por meldonium. [49]
Se identificaron más de 170 pruebas fallidas por atletas en un período relativamente breve después de que se impuso la prohibición del meldonium el 1 de enero de 2016, casi todas de países de Europa del Este. [50] Muchos de los primeros casos se descartaron cuando los atletas afirmaron que habían dejado de usarlos en 2015. [50] Entre los atletas notables con muestras positivas se incluyen: [51]
Nombre | País | Deporte | Dónde | Consecuencias | Árbitro. |
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Maria Sharapova | Rusia | Tenis | Abierto de Australia 2016 | Prohibido por 2 años, retroactivo al 26 de enero de 2016. Reducido a 15 meses. | [37] [38] |
Semion Elistratov | Rusia | Patinaje de velocidad sobre pista corta | Sin culpa | [52] | |
Pavel Kulizhnikov | Rusia | Patinaje de velocidad | Campeonato Mundial de Patinaje de Velocidad Sprint 2016 | Sin culpa | [52] |
Ekaterina Bobrova | Rusia | Patinaje artístico | Campeonato de Europa de patinaje artístico 2016 | Sin culpa | [52] |
Olga Abramova | Ucrania | Biatlón | Sin culpa, pero sus resultados entre el 10 de enero de 2016 y el 3 de febrero de 2016 se anularon | [47] | |
Artem Tyshchenko | Ucrania | Biatlón | [48] | ||
Abeba Aregawi | Suecia | Atletismo | [44] | ||
Endeshaw Negesse | Etiopía | Atletismo | [45] | ||
Yuliya Yefimova | Rusia | Natación | Dos pruebas fuera de competición - 15 y 24 de febrero | Desconocido | [53] |
Nadezhda Kotlyarova | Rusia | Atletismo | Autorizado por RUSADA | [54] | |
Sergei Semenov | Rusia | Lucha | Autorizado por RUSADA | [54] | |
Evgeny Saleev | Rusia | Lucha | [55] | ||
Anastasia Chulkova | Rusia | Ciclismo | Autorizado por RUSADA | [54] | |
Gabriela Petrova | Bulgaria | Atletismo | 6 de febrero de 2016 | Suspensión levantada temporalmente | [56] |
Pavel Kulikov | Rusia | Esqueleto | Suspensión levantada temporalmente | [57] | |
Andrei Rybakou | Bielorrusia | Levantamiento de pesas | [58] | ||
Nikolai Kuksenkov | Rusia | Gimnasia artística | [59] | ||
Elena Mirela Lavric | Rumania | Atletismo | Campeonato del mundo en pista cubierta de la IAAF de 2016 | [60] | |
Denis Yartsev | Rusia | Judo | [61] | ||
Mikhail Pulyaev | Rusia | Judo | [61] | ||
Natalia Kondratieva | Rusia | Judo | [61] | ||
Igor Mikhalkin | Rusia | Boxeo (profesional) | 12 de marzo de 2016 | Prohibición de 2 años | [62] |
Ruth Kasirye | Noruega | Levantamiento de pesas | Pruebas de rutina fuera del concurso - 25 de enero de 2016 | Suspendido hasta el 21 de julio de 2018 | [63] |
Éva Tófalvi | Rumania | Biatlón | [64] | ||
Anastasiya Mokhnyuk | Ucrania | Atletismo | [sesenta y cinco] | ||
Islam Makhachev | Rusia | Artes marciales mixtas | Pruebas de rutina fuera del concurso | Suspensión provisional levantada después de 75 días | [66] |
Pescante Chakvetadze | Rusia | Lucha | Autorizado por RUSADA | [67] | |
Armantas Vitkauskas | Lituania | Fútbol | [68] | ||
Martynas Dapkus | Lituania | Fútbol | [68] | ||
Andrii Kviatkovskyi | Ucrania | Lucha | Provisionalmente suspendido | [69] | |
Alen Zasyeyev | Ucrania | Lucha | Provisionalmente suspendido | [69] | |
Oksana Herhel | Ucrania | Lucha | Provisionalmente suspendido | [69] | |
Varvara Lepchenko | Estados Unidos | Tenis | Sin culpa | [70] | |
Antonina Skorobogatchenko | Rusia | Balonmano | [71] | ||
Mariia Dudina | Rusia | Balonmano | [71] | ||
Maxwell Holt | Estados Unidos | Vóleibol | Aprobado por USADA | [72] [73] | |
Tamerlan Tagziev | Canadá | Lucha | Prohibición de 4 años | [74] | |
Daniel Omielańczuk | Polonia | MMA | Sin culpa | [75] | |
Alexander Krushelnitsky | Rusia | Curling | Juegos Olímpicos de Invierno 2018 | Desconocido; Despojado de la medalla de bronce de dobles mixtos | [50] |
Ray Walker | Irlanda | fútbol gaélico | Prohibición de 4 años | [76] [77] | |
Oleksandr Senkevych | Ucrania | Sprint de canoa | Campeonato del Mundo de Canotaje Sprint ICF 2019 | Prohibición de 4 años | [78] |
Además, se informó que cinco luchadores georgianos [79] y un luchador alemán habían dado positivo por la droga, aunque no se dieron a conocer más nombres. [80] El 25 de marzo de 2016, la Fédération Internationale de Sambo confirmó que cuatro luchadores bajo su gobierno (dos de Rusia y dos de otros países) habían registrado pruebas positivas para la droga. [81]
Debates
Un estudio de diciembre de 2015 en la revista Drug Testing and Analysis argumentó que el meldonium "demuestra un aumento en el rendimiento de resistencia de los atletas, mejora la rehabilitación después del ejercicio, protección contra el estrés y activaciones mejoradas de las funciones del sistema nervioso central (SNC)". [82] Sin embargo, el estudio en sí no presenta evidencia para esta afirmación y, en cambio, se centra en describir dos enfoques para la identificación confiable del meldonium.
El fabricante, Grindeks , dijo en un comunicado que no creía que el uso de meldonium debería prohibirse para los atletas. Dijo que el medicamento funcionó principalmente al reducir el daño a las células que puede ser causado por ciertos subproductos de la carnitina. Meldonium "se utiliza para prevenir la muerte de las células isquémicas y no para aumentar el rendimiento de las células normales", dice el comunicado. "Meldonium no puede mejorar el rendimiento deportivo, pero puede detener el daño tisular en caso de isquemia ", la falta de flujo sanguíneo a un área del cuerpo. [83]
La droga fue inventada a mediados de la década de 1970 en el Instituto de Síntesis Orgánica de la Academia de Ciencias de la República Socialista Soviética de Letonia por Ivars Kalviņš . [84] [85] [86] Kalviņš criticó la prohibición, diciendo que la AMA no había presentado pruebas científicas de que la droga pueda usarse para el dopaje. Según él, el meldonium no mejora el rendimiento deportivo de ninguna manera, y los atletas lo utilizaron más bien para prevenir daños al corazón y los músculos causados por la falta de oxígeno durante el ejercicio de alta intensidad. Sostuvo que no permitir que los atletas se ocupen de su salud era una violación de sus derechos humanos y que la decisión tenía como objetivo sacar a los atletas de Europa del Este de las competiciones y su medicamento del mercado farmacéutico. [87] [88] Liene Kozlovska, ex directora del departamento antidopaje del centro de medicina deportiva de Letonia, rechazó las afirmaciones de que la prohibición viola los derechos de los atletas, diciendo que el meldonium es peligroso en dosis altas y que solo debería ser utilizado bajo supervisión médica para tratar condiciones de salud genuinas. También especuló que es posible que los atletas rusos no hayan recibido las advertencias adecuadas de que la droga estaba prohibida, debido a la suspensión de la Agencia Antidopaje de Rusia a fines de 2015 [89].
Forbes informó que el profesor de anestesiología Michael Joyner , de la Clínica Mayo en Rochester, Minnesota , que estudia cómo los humanos responden al estrés físico y mental durante el ejercicio y otras actividades, les dijo que "faltan pruebas de muchos compuestos que se cree que mejoran el rendimiento deportivo. El uso tiene una especie de elemento de leyenda urbana y no hay mucho por ahí que sea claramente tan efectivo. Me sorprendería si este material [meldonium] tuviera un efecto mayor que la cafeína o la creatina (una sustancia natural que, cuando se toma como suplemento , se cree que mejora la masa muscular) ". [90] Ford Vox, un médico con sede en Estados Unidos que se especializa en medicina de rehabilitación y un periodista informó que "no hay mucho apoyo científico para su uso como potenciador deportivo". [91]
Don Catlin , un experto en antidopaje desde hace mucho tiempo y director científico del Grupo de Control de Sustancias Prohibidas (BSCG), dijo: "Realmente no hay evidencia de que haya alguna mejora en el rendimiento del meldonium - Cero por ciento". [92]
Estado de aprobación
Meldonium, que no está aprobado por la FDA en los Estados Unidos , está registrado y prescrito en Letonia , Rusia , Ucrania , Georgia , Kazajstán , Azerbaiyán , Bielorrusia , Uzbekistán , Moldavia , Lituania , Albania y Kirguistán . [82] [93]
Ciencias económicas
Meldonium es fabricado por Grindeks , una compañía farmacéutica letona, con oficinas en trece países de Europa del Este [94] como tratamiento para enfermedades cardíacas. [95] [96] La empresa lo identifica como uno de sus principales productos. [97] Tuvo unas ventas de 65 millones de euros en 2013. [86]
Referencias
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