Una transición mesenquimatosa-epitelial ( MET ) es un proceso biológico reversible que implica la transición de células mesenquimales móviles, multipolares o fusiformes a matrices planas de células polarizadas llamadas epitelios . MET es el proceso inverso de la transición epitelio-mesenquimatosa (EMT) y se ha demostrado que ocurre en el desarrollo normal, la reprogramación de células madre pluripotentes inducidas , [1] metástasis del cáncer [2] y la cicatrización de heridas. [3]
Introducción
A diferencia de las células epiteliales , que son estacionarias y se caracterizan por una polaridad apico-basal con unión por una lámina basal , uniones estrechas , uniones gap , uniones adherentes y expresión de marcadores de adhesión célula-célula como E-cadherina , [4] las células mesenquimales no hace contactos célula-célula madura, puede invadir a través de la matriz extracelular y expresar marcadores como vimentina , fibronectina , N-cadherina , Twist y Snail . [4] MET también juega un papel crítico en el cambio metabólico y modificaciones epigenéticas . En general, los genes asociados al epitelio se regulan positivamente y los genes asociados al mesénquima se regulan negativamente en el proceso de MET. [5]
En desarrollo
Durante la embriogénesis y el desarrollo temprano, las células alternan entre diferentes fenotipos celulares a través de MET y su proceso inverso, la transición epitelial-mesenquimal (EMT). Los MET del desarrollo se han estudiado más extensamente en la embriogénesis durante la somitogénesis [6] y la nefrogénesis [7] y la carcinogénesis durante la metástasis , [8] pero también ocurre en la cardiogénesis [9] o en el desarrollo del intestino anterior . [10] MET es un proceso esencial en la embriogénesis para reunir células de tipo mesenquimatoso en estructuras cohesivas. [1] Aunque el mecanismo de MET durante la morfogénesis de varios órganos es bastante similar, cada proceso tiene una vía de señalización única para inducir cambios en los perfiles de expresión génica.
Nefrogénesis
Un ejemplo de esto, el mejor descrito de los MET del desarrollo, es la ontogénesis renal . El riñón de los mamíferos está formado principalmente por dos estructuras tempranas: la yema ureteral y el mesénquima nefrogénico, que forman el conducto colector y las nefronas respectivamente (ver desarrollo renal para más detalles). Durante la ontogénesis renal, se produce una inducción recíproca del epitelio de la yema ureteral y el mesénquima nefrogénico. A medida que la yema ureteral crece fuera del conducto de Wolff, el mesénquima nefrogénico induce la ramificación de la yema ureteral. Al mismo tiempo, la yema ureteral induce al mesénquima nefrogénico a condensarse alrededor de la yema y someterse a MET para formar el epitelio renal, que finalmente forma la nefrona . [7] Los factores de crecimiento , las integrinas , las moléculas de adhesión celular y los protooncogenes , como c-ret , c-ros y c-met , median la inducción recíproca en los metanefrones y el MET consecuente. [11]
Somitogénesis
Otro ejemplo de MET del desarrollo ocurre durante la somitogénesis . Los somitas vertebrados, los precursores de los huesos axiales y los músculos esqueléticos del tronco, se forman por la maduración del mesodermo presomítico (PSM). El PSM, que está compuesto por células mesenquimales, sufre segmentación al delinear los límites de los somitas (ver somitogénesis para más detalles). Cada somita está encapsulado por un epitelio, anteriormente células mesenquimales que se habían sometido a MET. Dos Rho GTPasas de la familia - Cdc42 y Rac1 -, así como el factor de transcripción Paraxis son necesarios para el polluelo MET somitic. [12]
Cardiogénesis
El desarrollo del corazón está involucrado en varias rondas de EMT y MET. Mientras que el desarrollo splanchnopleure se somete a EMT y produce progenitores endoteliales , estos luego forman el endocardio a través de MET. El pericardio está formado por células mesenquimatosas del seno venoso que se someten a MET. [1] Procesos bastante similares ocurren también durante la regeneración en el corazón lesionado. El pericardio lesionado se somete a EMT y se transforma en adipocitos o miofibroblastos que inducen arritmias y cicatrices. MET que conduce a la formación de progenitores vasculares y epiteliales que pueden diferenciarse en células vasculogénicas que conducen a la regeneración de la lesión cardíaca. [9]
Hepatogénesis
[13]
En cáncer
Si bien se sabe relativamente poco sobre el papel que desempeña la MET en el cáncer en comparación con los estudios exhaustivos de la EMT en la metástasis tumoral , se cree que la MET participa en el establecimiento y estabilización de metástasis distantes al permitir que las células cancerosas recuperen propiedades epiteliales y se integren en órganos distantes. . Entre estos dos estados, las células ocurren en 'estado intermedio', o la llamada EMT parcial. [8]
En los últimos años, los investigadores han comenzado a investigar MET como uno de los muchos posibles objetivos terapéuticos en la prevención de metástasis. [14] Este enfoque para prevenir la metástasis se conoce como terapia basada en diferenciación o terapia de diferenciación y puede usarse para el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas contra el cáncer. [1]
En la reprogramación de células iPS
Deben tener lugar varios procesos celulares diferentes para que las células somáticas se reprogramen en células madre pluripotentes inducidas (células iPS). La reprogramación de células iPS, también conocida como reprogramación de células somáticas, se puede lograr mediante la expresión ectópica de Oct4 , Klf4 , Sox2 y c-Myc (OKSM). [15] Tras la inducción, los fibroblastos de ratón deben someterse a MET para comenzar con éxito la fase de inicio de la reprogramación. Los genes asociados al epitelio, como E-cadherina / Cdh1 , Cldns −3, −4, −7, −11, occludina (Ocln), molécula de adhesión de células epiteliales (Epcam) y el homólogo 3 de Crumbs (Crb3), se regularon positivamente antes Se activó Nanog , un factor de transcripción clave para mantener la pluripotencia . Además, los genes asociados a mesenquimales como Snail, Slug, Zeb -1, -2 y N-cadherina se regularon negativamente dentro de los primeros 5 días posteriores a la inducción de OKSM. [16] La adición de TGF-β1 exógeno , que bloquea MET, disminuyó significativamente la eficiencia de reprogramación de iPS. [17] Todos estos hallazgos son consistentes con observaciones previas de que las células madre embrionarias se asemejan a las células epiteliales y expresan E-cadherina. [18]
Estudios recientes han sugerido que la expresión ectópica de Klf4 en la reprogramación de células iPS puede ser específicamente responsable de inducir la expresión de E-cadherina al unirse a las regiones promotoras y al primer intrón de CDH1 (el gen que codifica la E-cadherina). [17]
Ver también
- Transición epitelial-mesenquimal
Referencias
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