En genética, un mutágeno es un agente físico o químico que cambia permanentemente el material genético, generalmente el ADN , en un organismo y, por lo tanto, aumenta la frecuencia de mutaciones por encima del nivel de fondo natural. Como muchas mutaciones pueden causar cáncer , tales mutágenos son carcinógenos , aunque no todos necesariamente lo son. Todos los mutágenos tienen firmas mutacionales características con algunas sustancias químicas que se vuelven mutagénicas a través de procesos celulares. No todas las mutaciones son causadas por mutágenos: las llamadas "mutaciones espontáneas" ocurren debido a la hidrólisis espontánea , errores en la replicación del ADN., reparación y recombinación .
Descubrimiento
Los primeros mutágenos que se identificaron fueron los carcinógenos , sustancias que se demostró que estaban relacionadas con el cáncer . Los tumores se describieron más de 2000 años antes del descubrimiento de los cromosomas y el ADN ; en 500 a. C., el médico griego Hipócrates nombró tumores que se asemejan a un cangrejo karkinos (de donde se deriva la palabra "cáncer" en latín), que significa cangrejo. [1] En 1567, el médico suizo Paracelso sugirió que una sustancia no identificada en el mineral extraído (identificado como gas radón en los tiempos modernos) causaba una enfermedad debilitante en los mineros, [2] y en Inglaterra, en 1761, John Hill hizo el primer vínculo directo del cáncer a sustancias químicas al señalar que el uso excesivo de tabaco puede provocar cáncer nasal. [3] En 1775, Sir Percivall Pott escribió un artículo sobre la alta incidencia de cáncer de escroto en los deshollinadores y sugirió que el hollín de la chimenea era la causa del cáncer de escroto. [4] En 1915, Yamagawa e Ichikawa demostraron que la aplicación repetida de alquitrán de hulla en las orejas de conejo producía cáncer maligno. [5] Posteriormente, en la década de 1930, el componente carcinógeno del alquitrán de hulla se identificó como un hidrocarburo poliaromático (PAH), benzo [a] pireno . [2] [6] Los hidrocarburos poliaromáticos también están presentes en el hollín, que se sugirió que era un agente causante del cáncer más de 150 años antes.
La asociación de la exposición a la radiación y el cáncer se había observado ya en 1902, seis años después del descubrimiento de los rayos X por Wilhelm Röntgen y la radiactividad por Henri Becquerel . [7] Georgii Nadson y German Filippov fueron los primeros que crearon hongos mutantes bajo radiación ionizante en 1925. [8] [9] La propiedad mutagénica de los mutágenos se demostró por primera vez en 1927, cuando Hermann Muller descubrió que los rayos X pueden causar mutaciones genéticas. en las moscas de la fruta , que producen mutantes fenotípicos así como cambios observables en los cromosomas, [10] [11] visibles debido a la presencia de cromosomas agrandados "politeno" en las glándulas salivales de la mosca de la fruta. [12] Su colaborador Edgar Altenburg también demostró el efecto mutacional de la radiación ultravioleta en 1928. [13] Muller pasó a usar rayos X para crear mutantes de Drosophila que utilizó en sus estudios de genética . [14] También descubrió que los rayos X no solo mutan genes en las moscas de la fruta, [10] sino que también tienen efectos sobre la composición genética de los seres humanos. [15] [Se necesita una mejor fuente ] Un trabajo similar de Lewis Stadler también mostró el efecto mutacional de los rayos X en la cebada en 1928, [16] y la radiación ultravioleta (UV) en el maíz en 1936. [17] El efecto de la luz solar había sido previamente En el siglo XIX se observó que los trabajadores rurales al aire libre y los marineros eran más propensos al cáncer de piel. [18]
No se demostró que los mutágenos químicos causaran mutaciones hasta la década de 1940, cuando Charlotte Auerbach y JM Robson descubrieron que el gas mostaza puede causar mutaciones en las moscas de la fruta. [19] Desde entonces se ha identificado una gran cantidad de mutágenos químicos, especialmente después del desarrollo de la prueba de Ames en la década de 1970 por Bruce Ames que detecta mutágenos y permite la identificación preliminar de carcinógenos. [20] [21] Los primeros estudios de Ames mostraron que alrededor del 90% de los carcinógenos conocidos pueden identificarse en la prueba de Ames como mutagénicos (estudios posteriores, sin embargo, arrojaron cifras más bajas), [22] [23] [24] y ~ 80% de los mutágenos identificados a través de la prueba de Ames también pueden ser carcinógenos. [24] [25] Los mutágenos no son necesariamente carcinógenos y viceversa. La azida de sodio, por ejemplo, puede ser mutagénica (y altamente tóxica), pero no se ha demostrado que sea cancerígena. [26]
Efectos
Los mutágenos pueden provocar cambios en el ADN y, por tanto, son genotóxicos . Pueden afectar la transcripción y replicación del ADN, lo que en casos graves puede provocar la muerte celular. El mutágeno produce mutaciones en el ADN, y la mutación deletérea puede resultar en una función aberrante, alterada o en la pérdida de la función de un gen en particular, y la acumulación de mutaciones puede conducir al cáncer. Por tanto, los mutágenos también pueden ser carcinógenos. Sin embargo, algunos mutágenos ejercen su efecto mutágeno a través de sus metabolitos y, por lo tanto, el hecho de que dichos mutágenos se conviertan realmente en carcinógenos puede depender de los procesos metabólicos de un organismo, y un compuesto que ha demostrado ser mutágeno en un organismo puede no ser necesariamente carcinogénico en otro. [27]
Diferentes mutágenos actúan sobre el ADN de manera diferente. Los mutágenos potentes pueden producir inestabilidad cromosómica, [28] que provocan roturas cromosómicas y reordenamiento de los cromosomas, como translocación , deleción e inversión . Estos mutágenos se denominan clastógenos .
Los mutágenos también pueden modificar la secuencia de ADN; los cambios en las secuencias de ácidos nucleicos por mutaciones incluyen la sustitución de pares de bases de nucleótidos y las inserciones y deleciones de uno o más nucleótidos en las secuencias de ADN. Aunque algunas de estas mutaciones son letales o causan enfermedades graves, muchas tienen efectos menores, ya que no producen cambios en los residuos que tengan un efecto significativo en la estructura y función de las proteínas . Muchas mutaciones son mutaciones silenciosas , que no causan ningún efecto visible, ya sea porque ocurren en secuencias no codificantes o no funcionales, o porque no cambian la secuencia de aminoácidos debido a la redundancia de codones .
Algunos mutágenos pueden causar aneuploidía y cambiar la cantidad de cromosomas en la célula. Se les conoce como aneuploidógenos. [29]
En la prueba de Ames, en la que se utilizan concentraciones variables de la sustancia química en la prueba, la curva de respuesta a la dosis obtenida es casi siempre lineal, lo que sugiere que puede no haber umbral para la mutagénesis. También se obtienen resultados similares en estudios con radiaciones, lo que indica que es posible que no exista un umbral seguro para los mutágenos. Sin embargo, el modelo sin umbral se disputa y algunos argumentan a favor de un umbral dependiente de la tasa de dosis para la mutagénesis. [30] [10] Algunos han propuesto que un nivel bajo de algunos mutágenos puede estimular los procesos de reparación del ADN y, por lo tanto, no necesariamente es dañino. Enfoques más recientes con métodos analíticos sensibles han demostrado que puede haber respuestas de dosis no lineales o bilineales para los efectos genotóxicos, y que la activación de las vías de reparación del ADN puede prevenir la aparición de mutaciones derivadas de una dosis baja de mutágeno. [31]
Tipos
Los mutágenos pueden ser de origen físico, químico o biológico. Pueden actuar directamente sobre el ADN, causando daño directo al ADN y, con mayor frecuencia, dan como resultado un error de replicación. Sin embargo, algunos pueden actuar sobre el mecanismo de replicación y la partición cromosómica. Muchos mutágenos no son mutágenos por sí mismos, pero pueden formar metabolitos mutagénicos a través de procesos celulares, por ejemplo a través de la actividad del sistema del citocromo P450 y otras oxigenasas como la ciclooxigenasa . [32] Tales mutágenos se denominan promutagens .
Mutágenos físicos
- Las radiaciones ionizantes como los rayos X , los rayos gamma y las partículas alfa provocan la rotura del ADN y otros daños. Las fuentes de laboratorio más comunes incluyen cobalto-60 y cesio-137 .
- Las radiaciones ultravioleta con una longitud de onda superior a 260 nm son absorbidas fuertemente por las bases, produciendo dímeros de pirimidina , que pueden causar errores en la replicación si no se corrigen.
- Desintegración radiactiva , como 14 C en el ADN que se desintegra en nitrógeno .
Productos químicos reactivos al ADN
Una gran cantidad de sustancias químicas pueden interactuar directamente con el ADN. Sin embargo, muchos como los HAP, las aminas aromáticas y el benceno no son necesariamente mutagénicos por sí mismos, pero a través de procesos metabólicos en las células producen compuestos mutagénicos.
- Especies reactivas de oxígeno (ROS): pueden ser superóxido , radicales hidroxilo y peróxido de hidrógeno , y una gran cantidad de estas especies altamente reactivas se generan mediante procesos celulares normales, por ejemplo, como subproductos del transporte de electrones mitocondriales o peroxidación de lípidos . Como ejemplo de este último, el ácido 15-hidroperoxiicosatetraenócico, un producto natural de las ciclooxigenasas y lipoxigenasas celulares, se descompone para formar 4-hidroxi-2 ( E ) -nonenal, 4-hidroperoxi-2 ( E ) -nonenal, 4-oxo -2 ( E ) -nonenal y cis -4,5-epoxi-2 ( E ) -decanal; estos electófilos bifuncionales son mutagénicos en células de mamíferos y pueden contribuir al desarrollo y / o progresión de cánceres humanos (ver ácido 15-hidroxiicosatetraenoico ). [33] Varios mutágenos también pueden generar estos ROS. Estos ROS pueden dar como resultado la producción de muchos aductos de base, así como roturas y reticulaciones de la cadena de ADN.
- Agentes desaminantes , por ejemplo ácido nitroso que pueden causar mutaciones de transición al convertir la citosina en uracilo .
- El hidrocarburo aromático policíclico (HAP), cuando se activa a diol-epóxidos, puede unirse al ADN y formar aductos.
- Agentes alquilantes como etilnitrosourea . Los compuestos transfieren el grupo metilo o etilo a las bases o los grupos fosfato de la cadena principal. La guanina cuando se alquila puede estar mal emparejada con la timina. Algunos pueden causar roturas y entrecruzamiento del ADN. Las nitrosaminas son un grupo importante de mutágenos que se encuentran en el tabaco y también pueden formarse en carnes ahumadas y pescado a través de la interacción de aminas en los alimentos con nitritos agregados como conservantes. Otros agentes alquilantes incluyen gas mostaza y cloruro de vinilo .
- Las aminas y amidas aromáticas se han asociado con la carcinogénesis desde 1895, cuando el médico alemán Ludwig Rehn observó una alta incidencia de cáncer de vejiga entre los trabajadores de la industria alemana de tintes de aminas aromáticas sintéticas. El 2-acetilaminofluoreno , originalmente utilizado como pesticida pero también se puede encontrar en la carne cocida, puede causar cáncer de vejiga, hígado, oído, intestino, tiroides y mama.
- Los alcaloides de plantas, como los de la especie Vinca , [34] pueden convertirse mediante procesos metabólicos en el mutágeno o carcinógeno activo.
- Bromo y algunos compuestos que contienen bromo en su estructura química. [35]
- Azida de sodio , una sal de azida que es un reactivo común en la síntesis orgánica y un componente en muchos sistemas de bolsas de aire de automóviles.
- El psoraleno combinado con la radiación ultravioleta provoca la reticulación del ADN y, por tanto, la rotura de los cromosomas.
- Benceno , solvente industrial y precursor en la producción de medicamentos, plásticos, caucho sintético y tintes.
Análogos de base
- Análogo de base , que puede sustituir a las bases de ADN durante la replicación y causar mutaciones de transición. Algunos ejemplos son 5 bromo uracilo y 2 amino purina.
Agentes intercalantes
- Los agentes intercalantes , como el bromuro de etidio y la proflavina , son moléculas que pueden insertarse entre bases en el ADN, provocando una mutación por desplazamiento de marco durante la replicación. Algunos, como la daunorrubicina, pueden bloquear la transcripción y la replicación, haciéndolos altamente tóxicos para las células en proliferación.
Rieles
Muchos metales, como el arsénico , el cadmio , el cromo , el níquel y sus compuestos, pueden ser mutagénicos, pero pueden actuar, sin embargo, a través de varios mecanismos diferentes. [36] El arsénico, el cromo, el hierro y el níquel pueden estar asociados con la producción de ROS, y algunos de estos también pueden alterar la fidelidad de la replicación del ADN. El níquel también puede estar vinculado a la hipermetilación del ADN y las histonas desacetilación, mientras que algunos metales tales como cobalto , arsénico, níquel y cadmio también pueden afectar a la reparación del ADN procesos tales como DNA de reparación de genes , y la base y la reparación por escisión de nucleótidos . [37]
Agentes biologicos
- Transposon , una sección de ADN que experimenta una reubicación / multiplicación autónoma de fragmentos. Su inserción en el ADN cromosómico altera los elementos funcionales de los genes.
- Virus : el ADN del virus puede insertarse en el genoma y altera la función genética. Los agentes infecciosos se han sugerido que el cáncer causa ya en 1908 por Vilhelm Ellermann y Oluf Bang, [38] y 1911 por Peyton Rous quien descubrió el virus del sarcoma de Rous . [39]
- Bacterias : algunas bacterias, como Helicobacter pylori, causan inflamación durante la cual se producen especies oxidativas, lo que daña el ADN y reduce la eficiencia de los sistemas de reparación del ADN, lo que aumenta la mutación.
Proteccion
Los antioxidantes son un grupo importante de compuestos anticancerígenos que pueden ayudar a eliminar ROS o sustancias químicas potencialmente dañinas. Estos se pueden encontrar de forma natural en frutas y verduras . [40] Ejemplos de antioxidantes son la vitamina A y sus precursores carotenoides , vitamina C , vitamina E , polifenoles y varios otros compuestos. El β-caroteno son los compuestos de color rojo anaranjado que se encuentran en vegetales como zanahorias y tomates . La vitamina C puede prevenir algunos cánceres al inhibir la formación de compuestos N-nitrosos mutagénicos (nitrosamina). También se ha demostrado que los flavonoides , como el EGCG en el té verde , son antioxidantes eficaces y pueden tener propiedades anticancerígenas. Los estudios epidemiológicos indican que una dieta rica en frutas y verduras se asocia con una menor incidencia de algunos cánceres y una mayor esperanza de vida, [41] sin embargo, la eficacia de los suplementos antioxidantes en la prevención del cáncer en general sigue siendo tema de debate. [41] [42]
Otros productos químicos pueden reducir la mutagénesis o prevenir el cáncer a través de otros mecanismos, aunque para algunos el mecanismo preciso de su propiedad protectora puede no estar seguro. El selenio , que está presente como micronutriente en las verduras, es un componente de importantes enzimas antioxidantes como la glutatión peroxidasa. Muchos fitonutrientes pueden contrarrestar el efecto de los mutágenos; por ejemplo, se ha demostrado que el sulforafano en vegetales como el brócoli protege contra el cáncer de próstata . [43] Otros que pueden ser eficaces contra el cáncer incluyen el indol-3-carbinol de las verduras crucíferas y el resveratrol del vino tinto. [44]
Una medida de precaución eficaz que una persona puede adoptar para protegerse es limitar la exposición a mutágenos como las radiaciones ultravioleta y el humo del tabaco. En Australia, donde las personas con piel pálida a menudo están expuestas a la luz solar intensa , el melanoma es el cáncer más común diagnosticado en personas de 15 a 44 años. [45] [46]
En 1981, el análisis epidemiológico humano realizado por Richard Doll y Richard Peto indicó que fumar causaba el 30% de los cánceres en los EE. UU. [47] También se cree que la dieta causa una cantidad significativa de cáncer, y se ha estimado que alrededor del 32% de las muertes por cáncer pueden evitarse modificando la dieta. [48] Los mutágenos identificados en los alimentos incluyen las micotoxinas de los alimentos contaminados con hongos, como las aflatoxinas que pueden estar presentes en el maní y el maíz contaminados; aminas heterocíclicas generadas en la carne cuando se cocina a alta temperatura; HAP en carnes carbonizadas y pescado ahumado, así como en aceites, grasas, pan y cereales; [49] y nitrosaminas generadas a partir de nitritos utilizados como conservantes de alimentos en carnes curadas como el tocino (el ascobato , que se agrega a la carne curada, sin embargo, reduce la formación de nitrosaminas). [40] Los alimentos con almidón demasiado dorados, como el pan, las galletas y las patatas, pueden generar acrilamida , una sustancia química que se ha demostrado que causa cáncer en estudios con animales. [50] [51] El consumo excesivo de alcohol también se ha relacionado con el cáncer; los posibles mecanismos de su carcinogenicidad incluyen la formación del posible mutágeno acetaldehído y la inducción del sistema del citocromo P450 , que se sabe que produce compuestos mutagénicos a partir de promutagens. [52]
Para ciertos mutágenos, como sustancias químicas peligrosas y materiales radiactivos, así como agentes infecciosos que se sabe que causan cáncer, las legislaciones gubernamentales y los organismos reguladores son necesarios para su control. [53]
Sistemas de prueba
Se han desarrollado muchos sistemas diferentes para detectar mutágenos. [54] [55] Los sistemas animales pueden reflejar con mayor precisión el metabolismo del ser humano, sin embargo, son costosos y consumen mucho tiempo (pueden tardar alrededor de tres años en completarse), por lo que no se utilizan como una primera prueba de mutagenicidad o carcinogenicidad.
Bacteriano
- Prueba de Ames : esta es la prueba más utilizada, y en esta prueba se utilizan cepas de Salmonella typhimurium deficientes en la biosíntesis de histidina . La prueba busca mutantes que puedan volver al tipo salvaje. Es una pantalla inicial fácil, económica y conveniente para mutágenos.
- Resistencia a la 8-azaguanina en S. typhimurium : similar a la prueba de Ames, pero en lugar de una mutación inversa, busca una mutación directa que confiera resistencia a la 8-azaguanina en una cepa revertida de histidina.
- Sistemas de Escherichia coli : tanto el sistema de detección de mutaciones directas como inversas se han modificado para su uso en E. coli . El mutante deficiente en triptófano se usa para la mutación inversa, mientras que la utilidad de la galactosa o la resistencia al 5-metiltriptófano se puede usar para la mutación directa.
- Reparación del ADN : las cepas de E. coli y Bacillus subtilis deficientes en la reparación del ADN pueden usarse para detectar mutágenos por su efecto sobre el crecimiento de estas células a través del daño del ADN.
Levadura
Se han desarrollado en levadura sistemas similares a la prueba de Ames. Generalmente se utiliza Saccharomyces cerevisiae . Estos sistemas pueden buscar mutaciones directas e inversas, así como eventos recombinantes.
Drosophila
Prueba letal recesiva ligada al sexo: en esta prueba se utilizan machos de una cepa con cuerpos amarillos. El gen del cuerpo amarillo se encuentra en el cromosoma X. Las moscas de la fruta se alimentan con una dieta de sustancia problema y las progenies se separan por sexos. Los machos supervivientes se cruzan con las hembras de la misma generación, y si no se detectan machos con cuerpos amarillos en la segunda generación, indicaría que se ha producido una mutación letal en el cromosoma X.
Ensayos de plantas
Se han utilizado plantas como Zea mays , Arabidopsis thaliana y Tradescantia en varios ensayos de prueba para determinar la mutagenicidad de sustancias químicas.
Ensayo de cultivo celular
Se pueden usar líneas celulares de mamíferos tales como células V79 de hámster chino, células de ovario de hámster chino (CHO) o células de linfoma de ratón para probar la mutagénesis. Dichos sistemas incluyen el ensayo HPRT para determinar la resistencia a la 8-azaguanina o la 6-tioguanina , y el ensayo de resistencia a la ouabaína (OUA) .
También se pueden usar hepatocitos primarios de rata para medir la reparación del ADN después de un daño del ADN. Los mutágenos pueden estimular la síntesis de ADN no programada que da como resultado más material nuclear teñido en las células después de la exposición a mutágenos.
Sistemas de control de cromosomas
Estos sistemas verifican cambios a gran escala en los cromosomas y pueden usarse con cultivos celulares o en pruebas con animales. Los cromosomas se tiñen y se observan en busca de cambios. El intercambio de cromátidas hermanas es un intercambio simétrico de material cromosómico entre cromátidas hermanas y puede estar correlacionado con el potencial mutagénico o carcinogénico de una sustancia química. En la prueba de micronúcleos , las células se examinan en busca de micronúcleos, que son fragmentos o cromosomas que quedan en la anafase y, por lo tanto, es una prueba para detectar agentes clastogénicos que causan roturas cromosómicas. Otras pruebas pueden detectar diversas aberraciones cromosómicas, como lagunas y deleciones de cromátidas y cromosomas, translocaciones y ploidía.
Sistemas de experimentación con animales
Los roedores se utilizan generalmente en pruebas con animales . Los productos químicos sometidos a prueba se administran generalmente en los alimentos y en el agua de bebida, pero a veces por aplicación dérmica, por sonda o por inhalación, y se llevan a cabo durante la mayor parte de la vida de los roedores. En las pruebas que verifican los carcinógenos, primero se determina la dosis máxima tolerada, luego se administra un rango de dosis a alrededor de 50 animales a lo largo de la vida útil teórica del animal de dos años. Después de la muerte, los animales se examinan en busca de signos de tumores. Sin embargo, las diferencias en el metabolismo entre ratas y humanos significan que los humanos pueden no responder exactamente de la misma manera al mutágeno, y las dosis que producen tumores en la prueba con animales también pueden ser excesivamente altas para un humano, es decir, la cantidad equivalente requerida para producir tumores en humanos. puede exceder con creces lo que una persona podría encontrar en la vida real.
Los ratones con mutaciones recesivas para un fenotipo visible también pueden usarse para detectar mutágenos. Las hembras con mutación recesiva cruzada con machos de tipo salvaje producirían el mismo fenotipo que el de tipo salvaje, y cualquier cambio observable en el fenotipo indicaría que se ha producido una mutación inducida por el mutágeno.
Los ratones también pueden usarse para ensayos letales dominantes en los que se controlan las muertes embrionarias tempranas. Los ratones machos se tratan con productos químicos bajo prueba, se aparean con hembras y luego se sacrifican las hembras antes del parto y se cuentan las muertes fetales tempranas en los cuernos uterinos .
El ensayo de ratón transgénico utilizando una cepa de ratón infectada con un vector lanzadera virales otro método para probar mutágenos. Los animales se tratan primero con sospecha de mutágeno, luego se aísla el ADN de ratón y se recupera el segmento de fago y se usa para infectar E. coli . Utilizando un método similar al de la pantalla azul-blanca , la placa formada con ADN que contiene la mutación es blanca, mientras que las que no lo tienen son azules.
En terapia contra el cáncer
Muchos mutágenos son muy tóxicos para las células en proliferación y, a menudo, se utilizan para destruir células cancerosas. En quimioterapia se pueden usar agentes alquilantes como ciclofosfamida y cisplatino , así como agentes intercalantes como daunorrubicina y doxorrubicina . Sin embargo, debido a su efecto sobre otras células que también se dividen rápidamente, pueden tener efectos secundarios como pérdida de cabello y náuseas. La investigación sobre terapias mejor dirigidas puede reducir estos efectos secundarios. Las radiaciones ionizantes se utilizan en radioterapia .
En ficción
En la ciencia ficción , los mutágenos a menudo se representan como sustancias que son capaces de cambiar por completo la forma del receptor o de otorgarle superpoderes. Radiaciones potentes son los agentes de mutación para los superhéroes en Marvel 's cuatro fantásticos , Daredevil , y Hulk , mientras que en el Tortugas Ninja franquicia el mutágeno es un agente químico llamado también 'exudado', y para Inhumans el mutágeno es el Niebla Terrigen . Los mutágenos también aparecen en videojuegos como Cyberia , The Witcher , Metroid Prime: Trilogy , Resistance: Fall of Man , Resident Evil , Infamous , Freedom Force , Command & Conquer , Gears of War 3 , StarCraft , BioShock , Fallout y Maneater. . En las películas de "monstruos nucleares" de la década de 1950, la radiación nuclear muta a los humanos ya los insectos comunes a menudo a un tamaño enorme y a una agresión; estas películas incluyen Godzilla , Them! , ¡El ataque de la mujer de 50 pies , Tarántula! y El asombroso hombre colosal .
Ver también
- Antimutágeno
- Carcinógeno
- Reparación de ADN
- Metanosulfonato de etilo (EMS)
- Genética
- Genotoxicidad
- Mutación
- Pesticida
- Teratología
Referencias
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