Las firmas mutacionales son combinaciones características de tipos de mutaciones que surgen de procesos de mutagénesis específicos , como la infidelidad de la replicación del ADN , la exposición a genotoxinas exógenas y endógenas , las vías de reparación del ADN defectuosas y la edición enzimática del ADN. [1]
Descifrar las firmas mutacionales en el cáncer proporciona información sobre los mecanismos biológicos implicados en la carcinogénesis y la mutagénesis somática normal . [2] Las firmas mutacionales han demostrado su aplicabilidad en el tratamiento y la prevención del cáncer. Los avances en los campos de la oncogenómica han permitido el desarrollo y el uso de terapias dirigidas molecularmente , pero estas terapias se han centrado históricamente en la inhibición de impulsores oncogénicos (p. Ej., Mutación de ganancia de función de EGFR y tratamiento con inhibidores de EGFR en el cáncer colorrectal [3]). Más recientemente, el perfil de firmas mutacionales ha demostrado ser exitoso para guiar el manejo oncológico y el uso de terapias dirigidas (por ejemplo, inmunoterapia en la reparación de desajustes deficientes de diversos tipos de cáncer, [4] inhibidor de platino e PARP para aprovechar la letalidad sintética en el cáncer de mama deficiente por recombinación homóloga ). [5]
Conceptos generales
Mecanismos: descripción general
Los mecanismos de mutagénesis biológica subyacentes a las firmas mutacionales (por ejemplo, firmas COSMIC 1 a 30) incluyen, pero no se limitan a: [a] [6]
- Infidelidad de la replicación del ADN
- La corrección de pruebas de ADN es el proceso mediante el cual la ADN polimerasa escinde un nucleótido incorporado incorrectamente a través de una reacción enzimática de exonucleasa . La incapacidad de la ADN polimerasa para corregir estos errores de replicación conduce a la acumulación progresiva de mutaciones a través de sucesivas mitosis celulares .
- Genotoxinas
- Células endógenas (p. Ej. , La desaminación espontánea de 5-metilcitosina conduce a mutaciones de transición C> T (genética) ) (consulte Daño del ADN (de origen natural) )
- Exógenos / carcinógenos
- Radiación ultravioleta : la radiación UVB causa daño directo al ADN y es un factor de riesgo conocido de cáncer de piel (p. Ej., Melanoma )
- Agentes antineoplásicos alquilantes : este grupo de agentes de quimioterapia agrega un grupo alquilo al ADN, lo que provoca el entrecruzamiento del ADN e interfiere con la replicación y reparación del ADN . Las células cancerosas son las más afectadas debido a su alta tasa de mitosis .
- Tabaco : el tabaco contiene varios carcinógenos que son dañinos para el ADN, incluidos los hidrocarburos aromáticos policíclicos , acroleína , nitrosaminas , cianuro y otros (consulte los efectos del tabaco en la salud )
- Deficiencia de reparación del ADN
- Deficiencia de recombinación homóloga (HRD): la ruptura de la doble hebra del ADN requiere un mecanismo de recombinación homóloga para una reparación precisa de los puntos de ruptura.
- Deficiencia de reparación de desajustes de ADN (MMR): la maquinaria de reparación de desajustes reconoce y repara la inserción, deleción o incorporación errónea de pares de bases erróneos.
- Edición de ADN enzimático
- Enzimas citidina desaminasas: esta familia de enzimas son parte del sistema inmunológico innato y están involucradas en el control de retrovirus y elementos transposones (incluidos los retrovirus endógenos ). Estas enzimas ( citidina desaminasa / CDA, citidina desaminasa inducida por activación y familia de proteínas APOBEC ) provocan activamente la desaminación de citidina y, por lo tanto, introducen mutaciones de transición C> T (genética) .
- Infidelidad de la replicación del ADN
Datos genómicos
Los análisis de firmas mutacionales del cáncer requieren datos genómicos de la secuenciación del genoma del cáncer con secuenciación de ADN normal emparejado para crear el catálogo de mutaciones tumorales (tipos y recuentos de mutaciones) de un tumor específico. Se pueden usar diferentes tipos de mutaciones (por ejemplo, variantes de un solo nucleótido, indeles, variantes estructurales) individualmente o en combinación para modelar firmas mutacionales en el cáncer.
Tipos de mutaciones: sustituciones de bases
Hay seis clases de sustitución de bases: C> A, C> G, C> T, T> A, T> C, T> G. La sustitución G> T se considera equivalente a la sustitución C> A porque no es posible diferenciar en qué cadena de ADN (directa o inversa) se produjo inicialmente la sustitución. Por tanto, tanto las sustituciones C> A como G> T se cuentan como parte de la clase "C> A". Por la misma razón, las mutaciones G> C, G> A, A> T, A> G y A> C se cuentan como parte de las mutaciones "C> G", "C> T", "T> A", " Clases T> C "y" T> G "respectivamente.
Tomar la información de las bases adyacentes 5 'y 3' (también llamadas pares de bases flanqueantes o contexto de trinucleótidos) conduce a 96 posibles tipos de mutación (por ejemplo, A [C> A] A, A [C> A] T, etc.). El catálogo de mutaciones de un tumor se crea categorizando cada variante de un solo nucleótido (SNV) (sinónimos: sustitución de pares de bases o mutación de punto de sustitución ) en uno de los 96 tipos de mutación y contando el número total de sustituciones para cada uno de estos 96 tipos de mutación. (ver figura).
Catálogo de mutaciones tumorales
Una vez que se obtiene el catálogo de mutaciones (por ejemplo, recuentos de cada uno de los 96 tipos de mutación) de un tumor, existen dos enfoques para descifrar las contribuciones de diferentes firmas mutacionales al panorama genómico del tumor:
- El catálogo de mutaciones del tumor se compara con un catálogo de mutaciones de referencia o un conjunto de datos de referencia de firmas mutacionales, como las 21 firmas de procesos mutacionales en el cáncer humano [6] de la base de datos del Catálogo de mutaciones somáticas en el cáncer ( COSMIC ). [1]
- El modelado de firmas mutacionales de novo se puede lograr utilizando métodos estadísticos como la factorización de matrices no negativas para identificar posibles procesos mutacionales nuevos. [7]
La identificación de las contribuciones de diversas firmas mutacionales a la carcinogénesis proporciona información sobre la biología tumoral y puede ofrecer oportunidades para la terapia dirigida .
Tipos de mutaciones: indeles
La firma 3, observada en un tumor deficiente en recombinación homóloga (HR), se asocia con una mayor carga de indeles grandes (hasta 50 nucleótidos) con microhomología superpuesta en los puntos de corte. [6] En tales tumores, las roturas de doble hebra del ADN se reparan mediante los mecanismos de reparación imprecisos de la unión de extremos no homólogos (NHEJ) o la unión de extremos mediada por microhomología (MMEJ) en lugar de la reparación de alta fidelidad de la HR.
Signature 6, que se observa en tumores con inestabilidad de microsatélites , también presenta un enriquecimiento de indeles de 1 pb en regiones de repetición de nucleótidos.
Tipos de mutaciones: variantes estructurales
La deficiencia de recombinación homóloga conduce al patrón de sustitución Signature 3, pero también aumenta la carga de variantes estructurales. En ausencia de recombinación homóloga , la unión de extremos no homólogos conduce a grandes variantes estructurales tales como translocaciones cromosómicas , inversiones cromosómicas y variantes del número de copias .
Firmas mutacionales
En las secciones siguientes se incluirá una breve descripción de los procesos mutacionales seleccionados y sus firmas mutacionales asociadas en el cáncer . Algunas firmas son ubicuas en diversos tipos de cáncer (p. Ej., Signature 1), mientras que otras tienden a asociarse con cánceres específicos (p. Ej., Signature 9 y neoplasias linfoides) . [6]
Algunas firmas mutacionales presentan un fuerte sesgo transcripcional con sustituciones que afectan preferentemente a una de las cadenas de ADN, ya sea la cadena transcrita o no transcrita (firmas 5, 7, 8, 10, 12, 16). [6]
La firma 1 presenta un predominio de la transición C> T (genética) en los contextos de trinucleótidos Np [C> T] G y se correlaciona con la edad del paciente en el momento del diagnóstico del cáncer . El mecanismo biológico propuesto subyacente es la desaminación espontánea de la 5-metilcitosina . [6]
La firma 5 tiene un predominio de sustituciones T> C en el contexto de trinucleótidos ApTpN con sesgo de cadena transcripcional. [2]
Deficiencia de recombinación homóloga
Signature 3 muestra un alto recuento de mutaciones de múltiples clases de mutación y está asociado con mutaciones de línea germinal y somáticas (biología) BRCA1 y BRCA2 en varios tipos de cáncer (por ejemplo, mama, páncreas, ovario, próstata). Esta firma resulta de la deficiencia de reparación de rotura de doble cadena del ADN (o deficiencia de recombinación homóloga ). La firma 3 se asocia con una alta carga de indeles con microhomología en los puntos de corte. [2]
Enzimas APOBEC
La familia APOBEC3 de enzimas citidina desaminasas responde a las infecciones virales editando el genoma viral, pero también se ha descubierto que la actividad enzimática de APOBEC3A y APOBEC3B causa una edición no deseada del genoma del huésped e incluso puede participar en la oncogénesis en cánceres relacionados con el virus del papiloma humano . [8]
Signature 2 y Signature 13 están enriquecidas para sustituciones C> T y C> G y se cree que surgen de la actividad citidina desaminasa de la familia de enzimas AID / APOBEC . [2]
Un polimorfismo de deleción de la línea germinal que involucra a APOBEC3A y APOBEC3B está asociado con una alta carga de mutaciones Signature 2 y Signature 13. [9] Este polimorfismo se considera de penetrancia moderada (dos veces por encima del riesgo de fondo) para el riesgo de cáncer de mama. [10] Las funciones y mecanismos exactos subyacentes a la edición del genoma mediada por APOBEC aún no están completamente delineados, pero se cree que el complejo citidina desaminasa inducida por activación (AID) / APOBEC está involucrado en la respuesta inmune del huésped a las infecciones virales y el metabolismo de los lípidos. [11]
Tanto Signature 2 como Signature 13 presentan sustituciones de citosina a uracilo debidas a citidina desaminasas. Signature 2 tiene una mayor proporción de sustituciones C [T> C] N y Signature 13 una mayor proporción de sustituciones T [C> G] N. La mutagénesis mediada por APOBEC3A y APOBEC3B implica preferentemente la hebra de ADN retrasada durante la replicación. [12]
Deficiencia de reparación de desajustes
Cuatro firmas mutacionales COSMIC se han asociado con la deficiencia de reparación del desajuste del ADN y se han encontrado en tumores con inestabilidad de microsatélites : Firma 6, 15, 20 y 26. [2] La pérdida de función de los genes MLH1 , MSH2 , MSH6 o PMS2 causa una reparación defectuosa del desajuste del ADN .
Revisión de ADN
La firma 10 tiene un sesgo transcripcional y está enriquecida para sustituciones C> A en el contexto TpCpT así como sustituciones T> G en el contexto TpTpTp. [2] La firma 10 está asociada con la función alterada de la ADN polimerasa épsilon , lo que da como resultado una actividad deficiente de corrección de pruebas de ADN . Las mutaciones del dominio de exonucleasa POLE (gen) de la línea germinal y somática están asociadas con Signature 10. [13]
Reparación de escisión de base
El enriquecimiento somático para mutaciones de transversión (G: C> T: A) se ha asociado con la deficiencia de reparación por escisión de bases (BER) y se ha relacionado con MUTYH defectuoso , una ADN glicosilasa , en el cáncer colorrectal. [14] El daño directo por oxidación del ADN conduce a la creación de 8-oxoguanina , que si permanece sin reparar, conducirá a la incorporación de adenina en lugar de citosina durante la replicación del ADN. MUTYH codifica la mutY adenina glicosilasa enzima que extirpar la mismatched adenina a partir de 8-oxoguanina : adenina apareamiento de bases, por lo tanto permitiendo de reparación del ADN mecanismos que implican OGG1 (oxoguanina glicosilasa) y NUDT1 (NUDIX hidrolasa 1, también conocido como MTH1 , mutt homólogo 1) para eliminar la 8-oxoguanina dañada . [15]
Exposiciones a genotoxinas exógenas
Genotoxinas / carcinógenos exógenos seleccionados y sus mecanismos de reparación y daño del ADN inducidos por mutágenos se han relacionado con firmas moleculares específicas.
Radiación ultravioleta
- Signature 7 tiene un predominio de mutaciones de dinucleótidos CC> TT en los fotodímeros de pirimidina-pirimidina reparados mediante reparación por escisión de nucleótidos acoplada a la transcripción . Tiene un fuerte sesgo transcripcional con sustituciones C> T enriquecidas en la hebra de ADN no transcrita. [2] La exposición a la radiación ultravioleta es el mecanismo mutagénico subyacente propuesto de esta firma.
Agentes alquilantes
- Se identificó Signature 11 en tumores previamente expuestos a Temozolamide, un agente alquilante . [2] Esta firma se enriquece para sustituciones C> T en bases de guanina debido a la reparación por escisión de nucleótidos acoplada a la transcripción . En esta firma está presente un fuerte sesgo de hebra transcripcional.
Tabaco
- Tanto Firma 4 ( tabaco de fumar, el cáncer de pulmón ) y Firma 29 ( tabaco de mascar, oral gingivo-bucal carcinoma de células escamosas ) pantalla transcripcional hebra de polarización y de enriquecimiento para C> sustituciones A, pero su composición y patrones respectivo (proporción de cada tipo de mutación ) difieren ligeramente. [2]
- El mecanismo subyacente propuesto de Signature 4 es la eliminación de aductos de ADN ( tabaco benzo (a) pireno unido covalentemente a guanina ) mediante la maquinaria de reparación por escisión de nucleótidos acoplada a la transcripción (NER). [dieciséis]
Hipermutación del gen de inmunoglobulina
La firma 9 se ha identificado en la leucemia linfocítica crónica y el linfoma de células B maligno y presenta un enriquecimiento para los eventos de transversión T> G. Se cree que es el resultado de una mutagénesis asociada a la polimerasa η ( gen POLH ) propensa a errores . [6]
Recientemente, polimerasa La firma de síntesis propensa a errores η se ha relacionado con cánceres no hematológicos (por ejemplo, cáncer de piel ) y se planteó la hipótesis de que contribuía a la mutagénesis del motivo YCGy podría explicar en parte el aumento de sustituciones de dinucleótidos TC. [17]
Historia
Durante la década de 1980, Curtis Harris en el Instituto Nacional del Cáncer de EE. UU. Y Bert Vogelstein en el Centro de Oncología Johns Hopkins en Baltimore habían logrado demostrar que los diferentes tipos de cáncer tenían su propio conjunto único de mutaciones en p53 , que probablemente fueron causadas por diferentes agentes, como los productos químicos del humo del tabaco o la luz ultravioleta del sol. [18] [19] Con el advenimiento de la secuenciación de próxima generación , Michael Stratton vio el potencial de la tecnología para revolucionar nuestra comprensión de los cambios genéticos dentro de los tumores individuales, estableciendo los enormes bancos de máquinas de secuenciación de ADN del Wellcome Sanger Institute en movimiento para leer cada letra de ADN en un tumor. [20] En 2009, Stratton y su equipo habían producido las primeras secuencias completas del genoma del cáncer. Estos eran mapas detallados que mostraban todos los cambios genéticos y mutaciones que se habían producido en dos cánceres individuales: un melanoma de la piel y un tumor de pulmón. [21] [22] Los genomas del melanoma y del cáncer de pulmón fueron una prueba poderosa de que las huellas dactilares de los culpables específicos podían verse en cánceres con una causa principal. Estos tumores todavía contenían muchas mutaciones que no podían explicarse por la luz ultravioleta o el tabaquismo. El trabajo de detective se volvió mucho más complicado para los cánceres con orígenes complejos, múltiples o incluso completamente desconocidos. A modo de analogía, imagine a un científico forense desempolvando huellas dactilares en la escena de un crimen. El científico forense podría tener suerte y encontrar un conjunto de impresiones perfectas en el cristal de una ventana o en la manija de una puerta que coincida con un asesino conocido. Sin embargo, es mucho más probable que descubran una mezcla de huellas dactilares pertenecientes a una amplia gama de personas, desde la víctima y posibles sospechosos hasta personas inocentes e investigadores policiales, todas colocadas una encima de la otra en todo tipo de superficies. [20] Esto es muy similar a los genomas del cáncer donde los patrones mutacionales múltiples comúnmente se superponen uno sobre otro haciendo que los datos sean incomprensibles. Afortunadamente, un estudiante de doctorado de Stratton, Ludmil Alexandrov ideó una forma de resolver matemáticamente el problema. Alexandrov demostró que los patrones mutacionales de mutágenos individuales encontrados en un tumor se pueden distinguir entre sí mediante un enfoque matemático llamado separación de fuente ciega . Los patrones de mutaciones recién desenredados se denominaron firmas mutacionales. [20] En 2013, Alexandrov y Stratton publicaron el primer marco computacional para descifrar firmas mutacionales a partir de datos genómicos del cáncer . [23] Posteriormente, aplicaron este marco a más de siete mil genomas de cáncer creando el primer mapa completo de firmas mutacionales en el cáncer humano. [24] Actualmente, se han identificado más de cien firmas mutacionales en todo el repertorio del cáncer humano. [25]
Lista de notas
- ^ Como la replicación, el mantenimiento y la reparación del ADN no es un proceso lineal, algunas firmas son causadas por mecanismos de mutagénesis superpuestos.
Referencias
- ^ a b Forbes SA, Beare D, Boutselakis H, Bamford S, Bindal N, Tate J, et al. (Enero de 2017). "COSMIC: genética del cáncer somático en alta resolución" . Investigación de ácidos nucleicos . 45 (D1): D777 – D783. doi : 10.1093 / nar / gkw1121 . PMC 5210583 . PMID 27899578 .
- ^ a b c d e f g h yo Alexandrov LB, Jones PH, Wedge DC, Sale JE, Campbell PJ, Nik-Zainal S, Stratton MR (diciembre de 2015). "Procesos mutacionales en forma de reloj en células somáticas humanas" . Genética de la naturaleza . 47 (12): 1402–7. doi : 10.1038 / ng.3441 . PMC 4783858 . PMID 26551669 .
- ^ Seow H, Yip WK, Fifis T (marzo de 2016). "Avances en terapias dirigidas e inmunobasadas para el cáncer colorrectal en la era genómica" . OncoTargets y Terapia . 9 (9): 1899–920. doi : 10.2147 / OTT.S95101 . PMC 4821380 . PMID 27099521 .
- ^ Chuk MK, Chang JT, Theoret MR, Sampene E, He K, Weis SL, Helms WS, Jin R, Li H, Yu J, Zhao H, Zhao L, Paciga M, Schmiel D, Rawat R, Keegan P, Pazdur R (Octubre de 2017). "Resumen de aprobación de la FDA: aprobación acelerada de pembrolizumab para el tratamiento de segunda línea del melanoma metastásico" . Investigación clínica del cáncer . 23 (19): 5666–5670. doi : 10.1158 / 1078-0432.CCR-16-0663 . PMID 28235882 .
- ^ O'Neil, Nigel J .; Bailey, Melanie L .; Hieter, Philip (26 de junio de 2017). "Letalidad sintética y cáncer". Nature Reviews Genética . 18 (10): 613–623. doi : 10.1038 / nrg.2017.47 . PMID 28649135 . S2CID 3422717 .
- ^ a b c d e f g h yo Alexandrov LB, Nik-Zainal S, Wedge DC, Aparicio SA, Behjati S, Biankin AV, et al. (Agosto 2013). "Firmas de procesos mutacionales en cáncer humano" (PDF) . Naturaleza . 500 (7463): 415–21. Código bibliográfico : 2013Natur.500..415. . doi : 10.1038 / nature12477 . PMC 3776390 . PMID 23945592 .
- ^ a b Zhao EY, Shen Y, Pleasance E, Kasaian K, Leelakumari S, Jones M, et al. (Diciembre de 2017). "Deficiencia de recombinación homóloga y resultados de la terapia basada en platino en cáncer de mama avanzado" . Investigación clínica del cáncer . 23 (24): 7521–7530. doi : 10.1158 / 1078-0432.CCR-17-1941 . PMID 29246904 .
- ^ Warren C, Westrich J, Doorslaer K, Pyeon D (agosto de 2017). "Funciones de APOBEC3A y APOBEC3B en la infección por virus del papiloma humano y la progresión de la enfermedad" . Virus . 9 (8): 233. doi : 10.3390 / v9080233 . PMC 5580490 . PMID 28825669 .
- ^ Middlebrooks CD, Banday AR, Matsuda K, Udquim KI, Onabajo OO, Paquin A, et al. (Noviembre de 2016). "Asociación de variantes de la línea germinal en la región APOBEC3 con riesgo de cáncer y enriquecimiento con mutaciones de firma APOBEC en tumores" . Genética de la naturaleza . 48 (11): 1330-1338. doi : 10.1038 / ng.3670 . PMC 6583788 . PMID 27643540 .
- ^ Nik-Zainal S, Wedge DC, Alexandrov LB, Petljak M, Butler AP, Bolli N, et al. (Mayo de 2014). "Asociación de un polimorfismo del número de copias de la línea germinal de APOBEC3A y APOBEC3B con la carga de mutaciones dependientes de APOBEC putativas en el cáncer de mama" . Genética de la naturaleza . 46 (5): 487–91. doi : 10.1038 / ng.2955 . PMC 4137149 . PMID 24728294 .
- ^ Yang B, Li X, Lei L, Chen J (septiembre de 2017). "APOBEC: De mutador a editor". Revista de Genética y Genómica = Yi Chuan Xue Bao . 44 (9): 423–437. doi : 10.1016 / j.jgg.2017.04.009 . PMID 28964683 .
- ^ Hoopes JI, Cortez LM, Mertz TM, Malc EP, Mieczkowski PA, Roberts SA (febrero de 2016). "APOBEC3A y APOBEC3B desaminan preferentemente la plantilla de hebra rezagada durante la replicación del ADN" . Informes de celda . 14 (6): 1273-1282. doi : 10.1016 / j.celrep.2016.01.021 . PMC 4758883 . PMID 26832400 .
- ^ Rayner E, van Gool IC, Palles C, Kearsey SE, Bosse T, Tomlinson I, Church DN (febrero de 2016). "Una panoplia de errores: mutaciones de dominio de corrección de pruebas de polimerasa en cáncer" . Reseñas de la naturaleza. Cáncer . 16 (2): 71–81. doi : 10.1038 / nrc.2015.12 . PMID 26822575 . S2CID 9359891 .
- ^ a b Viel, A, Bruselles, A, Meccia, E, et al. (Abril de 2017). "Una firma mutacional específica asociada con la persistencia del ADN 8-oxoguanina en el cáncer colorrectal defectuoso en MUTYH" . EBioMedicine . 20 : 39–49. doi : 10.1016 / j.ebiom.2017.04.022 . PMC 5478212 . PMID 28551381 .
- ^ David, SS, O'Shea, VL, Kundu, S (2007). "Reparación de escisión de base del daño oxidativo del ADN" . Naturaleza . 447 (7147): 941–950. Código Bibliográfico : 2007Natur.447..941D . doi : 10.1038 / nature05978 . PMC 2896554 . PMID 17581577 .
- ^ Alexandrov LB, Ju YS, Haase K, Van Loo P, Martincorena I, Nik-Zainal S, Totoki Y, Fujimoto A, Nakagawa H, Shibata T, Campbell PJ, Vineis P, Phillips DH, Stratton MR (noviembre de 2016). "Firmas mutacionales asociadas con el tabaquismo en el cáncer humano" . Ciencia . 354 (6312): 618–622. Código Bibliográfico : 2016Sci ... 354..618A . doi : 10.1126 / science.aag0299 . PMC 6141049 . PMID 27811275 .
- ^ Rogozin IB, Goncearenco A, Lada AG, De S, Yurchenkod V, Nudelman G, Panchenko AR, Cooper DN, Pavlov YI (febrero de 2018). "Las firmas mutacionales de la ADN polimerasa η se encuentran en una variedad de diferentes tipos de cáncer" . Ciclo celular . 17 (3): 348–355. doi : 10.1080 / 15384101.2017.1404208 . PMC 5914734 . PMID 29139326 .
- ^ Hollstein M, Sidransky D, Vogelstein B, Harris CC (julio de 1991). "Mutaciones de p53 en cánceres humanos" . Ciencia . 253 (5015): 49–53. Código Bibliográfico : 1991Sci ... 253 ... 49H . doi : 10.1126 / science.1905840 . PMID 1905840 .
- ^ Olivier M, Hussain SP, Caron de Fromentel C, Hainaut P, Harris CC (2004). "Espectros de mutación TP53 y carga: una herramienta para generar hipótesis sobre la etiología del cáncer". Publicaciones científicas de la IARC (157): 247–70. PMID 15055300 .
- ^ a b c Mosaico, Kat Arney. "Los detectives de ADN que están buscando las causas del cáncer" . CNN . Consultado el 25 de septiembre de 2018 .
- ^ Pleasance ED, Cheetham RK, Stephens PJ, McBride DJ, Humphray SJ, Greenman CD, et al. (Enero de 2010). "Un catálogo completo de mutaciones somáticas de un genoma de cáncer humano" . Naturaleza . 463 (7278): 191–6. Código bibliográfico : 2010Natur.463..191P . doi : 10.1038 / nature08658 . PMC 3145108 . PMID 20016485 .
- ^ Pleasance ED, Stephens PJ, O'Meara S, McBride DJ, Meynert A, Jones D, et al. (Enero de 2010). "Un genoma de cáncer de pulmón de células pequeñas con firmas complejas de exposición al tabaco" . Naturaleza . 463 (7278): 184–90. Código Bibliográfico : 2010Natur.463..184P . doi : 10.1038 / nature08629 . PMC 2880489 . PMID 20016488 .
- ^ Alexandrov LB, Nik-Zainal S, Wedge DC, Campbell PJ, Stratton MR (enero de 2013). "Descifrando firmas de procesos mutacionales operativos en cáncer humano" . Informes de celda . 3 (1): 246–59. doi : 10.1016 / j.celrep.2012.12.008 . PMC 3588146 . PMID 23318258 .
- ^ Alexandrov LB, Nik-Zainal S, Wedge DC, Aparicio SA, Behjati S, Biankin AV, et al. (Agosto 2013). "Firmas de procesos mutacionales en cáncer humano" . Naturaleza . 500 (7463): 415–21. Código bibliográfico : 2013Natur.500..415. . doi : 10.1038 / nature12477 . PMC 3776390 . PMID 23945592 .
- ^ Alexandrov L, Kim J, Haradhvala NJ, Huang MN, Ng AW, Boot A, Covington KR, Gordenin DA, Bergstrom E (15 de mayo de 2018). "El repertorio de firmas mutacionales en cáncer humano". bioRxiv 10.1101 / 322859 .