Enlace glucosídico
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Un enlace glicosídico o enlace glicosídico es un tipo de enlace covalente que une una molécula de carbohidrato (azúcar) a otro grupo, que puede ser o no otro carbohidrato.

Formación de glucósido de etilo: glucosa y etanol se combinan para formar acetato de glucósido y agua . La reacción a menudo favorece la formación del enlace α-glicosídico como se muestra debido al efecto anomérico .

Se forma un enlace glicosídico entre el grupo hemiacetal o hemicetal de un sacárido (o una molécula derivada de un sacárido) y el grupo hidroxilo de algún compuesto como un alcohol . Una sustancia que contiene un enlace glucosídico es un glucósido .

El término 'glucósido' ahora se extiende para cubrir también compuestos con enlaces formados entre grupos hemiacetal (o hemicetal) de azúcares y varios grupos químicos distintos de los hidroxilos, como -SR (tioglucósidos), -SeR (selenoglucósidos), -NR 1 R 2 (N-glucósidos), o incluso -CR 1 R 2 R 3 (C-glucósidos).

Particularmente en los glucósidos de origen natural, el compuesto ROH del que se ha eliminado el residuo de carbohidrato a menudo se denomina aglicona, y el propio residuo de carbohidrato a veces se denomina "glicona".

Enlaces glicosídicos S, N, C y O

La adenosina , un componente del ARN , resulta del azúcar ribosa y adenina a través de la formación de un enlace N-glicosídico (que se muestra como la línea vertical entre el N y el ciclo del azúcar).

Los enlaces glucosídicos de la forma discutida anteriormente se conocen como enlaces O-glucosídicos , en referencia al oxígeno glucosídico que une el glucósido a la aglicona o azúcar final reductor. Por analogía, también se consideran enlaces S-glicosídicos (que forman tioglucósidos ), donde el oxígeno del enlace glicosídico se reemplaza con un átomo de azufre . De la misma manera, los enlaces N-glicosídicos tienen el oxígeno del enlace glicosídico reemplazado por nitrógeno . Las sustancias que contienen enlaces N-glicosídicos también se conocen como glicosilaminas . Los enlaces C-glicosilo tienen el oxígeno glicosídico reemplazado por un carbono; el término "C-glucósido" se considera inapropiado por la IUPAC y no se recomienda. [1] Todos estos enlaces glicosídicos modificados tienen diferente susceptibilidad a la hidrólisis y, en el caso de las estructuras de C-glicosilo, suelen ser más resistentes a la hidrólisis.

Numeración y distinción α / β de enlaces glicosídicos

Molécula de glucano β-1,6 que muestra cómo se numeran los carbonos. El sacárido terminal está unido mediante un enlace glucosídico β-1,6. Los enlaces restantes son todos β-1,3.
Artículo principal: anómero

Cuando un centro anomérico está involucrado en un enlace glicosídico (como es común en la naturaleza), entonces se pueden distinguir entre enlaces glicosídicos α y β por la estereoquímica relativa de la posición anomérica y el estereocentro más alejado de C1 en el sacárido. [2]

Los farmacólogos a menudo unen sustancias al ácido glucurónico mediante enlaces glicosídicos para aumentar su solubilidad en agua ; esto se conoce como glucuronidación . Muchos otros glucósidos tienen importantes funciones fisiológicas.

Enfoques químicos

Nüchter y col. (2001) han mostrado un nuevo enfoque para la glicosidación de Fischer . [3] [4] [5] Empleando un horno microondas equipado con un aparato de reflujo en un reactor de rotor con bombas de presión , Nüchter et al. (2001) pudieron lograr un rendimiento del 100% de α- y β-D-glucósidos. Este método se puede realizar en una escala de varios kilogramos.

El método de Vishal y Joshi

Joshi y col. (2006) [6] proponen el método Koenigs-Knorr en la síntesis estereoselectiva de alquil D-glucopiranósidos mediante glicosilación, con la excepción del uso de carbonato de litio que es menos costoso y tóxico que el método convencional de uso de sales de plata o mercurio . La D-glucosa se protege primero formando el peracetato mediante la adición de anhídrido acético en ácido acético y luego la adición de bromuro de hidrógeno.que broma en la posición 5. Al añadir el alcohol ROH y el carbonato de litio, el OR sustituye al bromo y al desproteger los hidroxilos acetilados, el producto se sintetiza con una pureza relativamente alta. Fue sugerido por Joshi et al. (2001) que el litio actúa como el nucleófilo que ataca al carbono en la posición 5 y, a través de un estado de transición, el alcohol sustituye al grupo bromo. Las ventajas de este método, así como su estereoselectividad y el bajo costo de la sal de litio, incluyen que se puede realizar a temperatura ambiente y su rendimiento se compara relativamente bien con el método convencional de Koenigs-Knorr. [7]

Hidrolasas de glucósido

Las glucósido hidrolasas (o glucosidasas) son enzimas que rompen los enlaces glucosídicos. Las glucósido hidrolasas típicamente pueden actuar sobre enlaces α- o β-glucosídicos, pero no sobre ambos. Esta especificidad permite a los investigadores obtener glucósidos en alto exceso epimérico, un ejemplo es la conversión de Wen-Ya Lu de D-Glucosa en Etil β-D-glucopiranósido utilizando glucosidasa de origen natural. Vale la pena señalar que Wen-Ya Lu utilizó glucosidasa de manera inversa a la funcionalidad biológica de la enzima: [8]

Lu, Wen-Ya y col. Métodos prácticos de Biocatálisis y Biotransformaciones . 2010 , 236-239. [8]

Glicosiltransferasas

Antes de que las unidades de monosacáridos se incorporen en glicoproteínas, polisacáridos o lípidos en los organismos vivos, generalmente se "activan" primero al unirse mediante un enlace glicosídico al grupo fosfato de un nucleótido como el difosfato de uridina (UDP), difosfato de guanosina (GDP) , difosfato de timidina (TDP) o monofosfato de citidina (CMP). Estos intermedios bioquímicos activados se conocen como nucleótidos de azúcar o donantes de azúcar. Muchas vías biosintéticas utilizan mono- u oligosacáridos activados por un enlace difosfato a lípidos, como el dolicol.. Estos donantes activados son entonces sustratos para enzimas conocidas como glicosiltransferasas , que transfieren la unidad de azúcar del donante activado a un nucleófilo aceptor (el sustrato aceptor).

[9]

Disacáridos fosforilasas

Se han desarrollado diferentes enfoques biocatalíticos hacia la síntesis de glucósidos en las últimas décadas, que utilizando “glucosiltransferasas” e “glucósido hidrolasas” se encuentran entre las catálisis más comunes. El primero a menudo necesita materiales costosos y el último a menudo muestra bajos rendimientos, De Winter et al. [10] investigó el uso de celobiosa fosforilasa (CP) para la síntesis de alfa-glucósidos en líquidos iónicos. Se encontró que la mejor condición para el uso de CP es la presencia de IL AMMOENG 101 y acetato de etilo.

Glucosilaciones dirigidas

Existen múltiples enfoques químicos para estimular la selectividad de los enlaces glicosídicos α y β. La naturaleza altamente específica del sustrato de la selectividad y la actividad global del piranósido pueden proporcionar importantes dificultades sintéticas. La especificidad general de la glicosilación se puede mejorar utilizando enfoques que tengan en cuenta los estados de transición relativos que puede experimentar el carbono anomérico durante una glicosilación típica. En particular, el reconocimiento y la incorporación de modelos de Felkin-Ahn-Eisenstein en el diseño químico racional generalmente pueden proporcionar resultados confiables siempre que la transformación pueda sufrir este tipo de control conformacional en el estado de transición.

Las glicosilaciones dirigidas por flúor representan un control alentador tanto para la selectividad B como para la introducción de una funcionalidad C2 biomimética no natural en el carbohidrato. Un ejemplo innovador proporcionado por Bucher et al. proporciona una forma de utilizar un ion fluoro oxonio y el tricloroacetimidato para estimular la estereoselectividad de B a través del efecto gauche. [11] Esta estereoselectividad razonable es clara a través de la visualización de los modelos Felkin-Ahn de las posibles formas de las sillas.

Este método representa una forma alentadora de incorporar selectivamente B-etilo, isopropilo y otros glicósidos con química típica de tricloroacetimidato.

Control del ion Oxonio - Estereoselectividad Felkin-Ahn

Glicopéptidos ligados a O; usos farmacéuticos de péptidos O-glicosilados

Control del ion oxonio - formas de silla de estereoselectividad Felkin-Ahn

Recientemente se ha demostrado que los glicopéptidos ligados a O exhiben una excelente permeabilidad y eficacia del SNC en múltiples modelos animales con estados patológicos. Además, uno de los aspectos más intrigantes del mismo es la capacidad de la O-glicosilación para prolongar la semivida, disminuir el aclaramiento y mejorar la PK / PD del péptido activo más allá de aumentar la penetración en el SNC. La utilización innata de azúcares como restos solubilizantes en el metabolismo de las fases II y III (ácidos glucurónicos) ha permitido notablemente una ventaja evolutiva en el sentido de que las enzimas de mamíferos no evolucionan directamente para degradar los productos O glicosilados en restos más grandes.

La naturaleza peculiar de los glicopéptidos ligados a O es que existen numerosos ejemplos que penetran en el SNC. Se cree que la base fundamental de este efecto implica "salto de membrana" o "difusión de lúpulo". Se cree que el proceso de "difusión de lúpulo" impulsado por el movimiento no browniano se produce debido a la discontinuidad de la membrana plasmática. La "difusión del lúpulo" combina notablemente la difusión libre y las transiciones intercomparmentales. Los ejemplos recientes incluyen notablemente alta permeabilidad de análogos de met-encefalina entre otros péptidos. El pentapéptido DAMGO, agonista de mOR completo, también penetra en el SNC tras la introducción de la glicosilación. [12] [13] [14] [15]

Enlaces N-glucosídicos en el ADN

Las moléculas de ADN contienen anillos de carbono de 5 miembros llamados ribosas que están unidos directamente a dos grupos fosfato y una nucleobase que contiene grupos amino. Los átomos de nitrógeno del grupo amino en los nucleótidos están unidos covalentemente al carbono anomérico de la estructura del azúcar ribosa a través de un enlace N-glicosídico. Ocasionalmente, las nucleobases unidas a la ribosa se someten a desaminación, alquilación u oxidación, lo que da como resultado lesiones citotóxicas a lo largo de la columna vertebral del ADN. Estas modificaciones amenazan gravemente la cohesión de la molécula de ADN, lo que conduce al desarrollo de enfermedades como el cáncer. Glicosilasas de ADNson enzimas que catalizan la hidrólisis del enlace N-glicosídico para liberar la nucleobase dañada o modificada del ADN, escindiendo el enlace glicosídico carbono-nitrógeno en el carbono 2 ', iniciando posteriormente la vía de reparación por escisión de bases (BER).

Las glicosilasas monofuncionales catalizan la hidrólisis del enlace N-glicosídico mediante un mecanismo escalonado, similar a S N 1, o un mecanismo concertado, similar a S N 2. La función escalonada, la nucleobase actúa como un grupo saliente antes de que el carbono anomérico sea atacado por la molécula de agua, produciendo un oxacarbenio inestable de corta duración .intermedio de iones. Este intermedio reacciona rápidamente con la molécula de agua cercana para sustituir el enlace N-glicosídico de la ribosa y la nucleobase por un enlace O-glicosídico con un grupo hidroxi. El mecanismo concertado, el agua, actúa como un nucleófilo y ataca al carbono anomérico antes de que la nucelobase actúe como un grupo saliente. El intermedio producido es un ion oxacarbenio similar en el que tanto los grupos hidroxi como la nucleobase todavía están unidos al carbono anomérico. Teóricamente, ambos mecanismos dan el mismo producto. La mayoría de los ribonucleótidos se hidrolizan mediante el mecanismo concertado similar a S N 2, mientras que la mayoría de los desoxirribonucleótidos proceden mediante el mecanismo similar por pasos.

Estas reacciones son prácticamente irreversibles. Debido al hecho de que la escisión del enlace N-glicosídico de la cadena principal del ADN puede conducir a respuestas mutagénicas y citotóxicas perjudiciales en un organismo, tiene la capacidad de catalizar también la síntesis de enlaces N-glicosídicos por medio de un sitio de ADN abásico y una nucleobase específica. [dieciséis]

Referencias

  1. ^ "Nomenclatura de carbohidratos (recomendaciones 1996)" . Departamento de Química, Universidad Queen Mary de Londres .
  2. ^ Bertozzi C, Rabuka D (2009). "Base estructural de la diversidad de glicanos" . Fundamentos de la glicobiología . NCBI (2ª ed.). Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU. ISBN 9780879697709.
  3. ^ Fischer, Emil (1893). "Ueber die Glucoside der Alkohole" . Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft . 26 (3): 2400–2412. doi : 10.1002 / cber.18930260327 .
  4. ^ Fischer, Emil (1895). "Ueber die Verbindungen der Zucker mit den Alkoholen und Ketonen" . Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft . 28 (1): 1145-1167. doi : 10.1002 / cber.189502801248 . ISSN 1099-0682 . 
  5. ^ Nüchter, Matthias; Ondruschka, Bernd; Lautenschläger, Werner (2001). "Síntesis de alquil glucósidos asistida por microondas". Comunicaciones sintéticas . 31 (9): 1277–1283. doi : 10.1081 / scc-100104035 . ISSN 0039-7911 . S2CID 93986043 .  
  6. ^ Vishal Y Joshi, Manohar R Sawant (2006). "Una síntesis estereoselectiva conveniente de β-D-glucopiranósidos". Revista India de Química . 45B : 461–465.
  7. ^ Koenigs W, Knorr E (1901). "Ueber einige Derivate des Traubenzuckers und der Galactose" . Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft . 34 (1): 957–981. doi : 10.1002 / cber.190103401162 .
  8. ↑ a b Lu WY, Lin GQ, Yu HL, Tong AM, Xu JH (9 de diciembre de 2009). Whittall J, Sutton PW (eds.). Métodos prácticos de biocatálisis y biotransformaciones . John Wiley e hijos. págs. 236-239. ISBN 978-0-470-74859-6.
  9. ^ Bucher C, Gilmour R (noviembre de 2010). "Glicosilación dirigida por flúor". Angewandte Chemie International Edition . 49 (46): 8724–8. doi : 10.1002 / anie.201004467 . PMID 20886497 . 
  10. ^ De Winter K, Van Renterghem L, Wuyts K, Pelantová H, Křen V, Soetaert W, Desmet T (2015). "Síntesis quimioenzimática de glucósidos β-D usando celobiosa fosforilasa de Clostridium thermocellum". Síntesis y catálisis avanzada . 357 (8): 1961–1969. doi : 10.1002 / adsc.201500077 . ISSN 1615-4150 . 
  11. ^ Christopher, Bucher (junio de 2012). "Β-galactosilación dirigida por flúor: desarrollo de glicosilación química por edición molecular" . Puerta de investigación . Consultado el 27 de noviembre de 2021 .
  12. ^ Egleton RD, Mitchell SA, Huber JD, Janders J, Stropova D, Polt R, et al. (Octubre de 2000). "Mejor biodisponibilidad para el cerebro de análogos de Met-encefalina glicosilados". Investigación del cerebro . 881 (1): 37–46. doi : 10.1016 / S0006-8993 (00) 02794-3 . PMID 11033091 . S2CID 18102579 .  
  13. ^ Polt R, Dhanasekaran M, Keyari CM (septiembre de 2005). "Neuropéptidos glicosilados: ¿una nueva perspectiva para la neuropsicofarmacología?". Revisiones de investigaciones medicinales . 25 (5): 557–585. doi : 10.1002 / med.20039 . PMID 16075406 . S2CID 38798797 .  
  14. ^ Polt R, Dhanasekaran M, Keyari CM (septiembre de 2005). "Neuropéptidos glicosilados: ¿una nueva perspectiva para la neuropsicofarmacología?". Revisiones de investigaciones medicinales . 25 (5): 557–585. doi : 10.1002 / med.20039 . PMID 16075406 . S2CID 38798797 .  
  15. ^ Egleton, Richard D .; Bilsky, Edward J .; Tollin, Gordon; Dhanasekaran, Muthu; Lowery, John; Alves, Isabel; Davis, Peg; Porreca, Frank; Yamamura, Henry I. (10 de enero de 2005). "Los glicopéptidos biousianos penetran la barrera hematoencefálica". Tetraedro: Asimetría . Ciencia de los carbohidratos. Parte 1. 16 (1): 65–75. doi : 10.1016 / j.tetasy.2004.11.038 .
  16. ^ Drohat AC, Maiti A (noviembre de 2014). "Mecanismos de escisión enzimática del enlace N-glicosídico en el ADN" . Química orgánica y biomolecular . 12 (42): 8367–8378. doi : 10.1039 / c4ob01063a . PMC 4238931 . PMID 25181003 .  
  • Marco Brito-Arias, "Síntesis y caracterización de glucósidos", segunda edición, Editorial Springer 2016.

enlaces externos

  • Definición de glucósidos , del Compendio de terminología química de la IUPAC , el " Libro de oro "
  • Varki A y col. Fundamentos de la glicobiología. Prensa de laboratorio Cold Spring Harbor; 1999. Se puede buscar en línea
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