• Regulación del inicio de la replicación del ADN dependiente del ADN • Proceso neuromuscular que controla el equilibrio • Señalización del punto de control del ciclo celular mitótico • Regulación positiva de la actividad de la quinasa • Formación del saliente telomérico 3 ' • Señalización del punto de control del daño del ADN • Respuesta al daño del ADN, transducción de señales por mediador de la clase p53 • en desarrollo embrionario del útero • respuesta celular al estímulo de daño del ADN • vía de señalización apoptótica intrínseca • regulación positiva del mantenimiento de los telómeros • regulación negativa del recubrimiento de los telómeros • desenrollamiento del dúplex del ADN • GO: 0007126 ciclo celular meiótico • regulación positiva de la autofosforilación de proteínas • cambio de isotipo • ciclo celular • crecimiento blastocisto • población de células de proliferación • mitótico señalización daño en el ADN punto de control G2 • reparación de la rotura de doble cadena a través de recombinación no homóloga • telómero mantenimiento • reparación de la rotura de doble cadena a través de recombinación homóloga • síntesis de ADN implicado en la reparación del ADN • la reparación del ADN • regulación de la señal transducción por clase p53 mediador • desplazamiento de cadena • la replicación del ADN • de doble filamento romper la reparación • procesamiento de rotura de doble cadena de ADN • formación t-círculo • telómero mantenimiento a través de los telómeros recorte • telómero taponado • la transducción de señales en respuesta al daño del ADN
Fuentes: Amigo / QuickGO
Ortólogos
Especies
Humano
Ratón
Entrez
4683
27354
Ensembl
ENSG00000104320
ENSMUSG00000028224
UniProt
O60934
Q9R207
RefSeq (ARNm)
NM_001024688 NM_002485
NM_013752
RefSeq (proteína)
NP_001019859 NP_002476
NP_038780
Ubicación (UCSC)
Crónicas 8: 89,93 - 90 Mb
Crónicas 4: 15,96 - 15,99 Mb
Búsqueda en PubMed
[3]
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Función
La nibrina es una proteína asociada con la reparación de roturas de doble hebra (DSB) que suponen un daño grave al genoma. Es una proteína de 754 aminoácidos identificada como miembro del complejo de reparación de rotura de ADN de doble hebra NBS1 / hMre11 / RAD50 (N / M / R, más comúnmente conocido como MRN ) . [8] Este complejo reconoce el daño del ADN y se reubica rápidamente en los sitios DSB y forma focos nucleares. También tiene un papel en la regulación de la actividad del complejo proteico N / M / R (MRN) que incluye el procesamiento final de roturas de doble hebra (DSB) de ADN tanto fisiológicas como mutagénicas. [9]
Respuesta celular a los DSB
La respuesta celular se realiza mediante sensores de daño, efectores de reparación de lesiones y transducción de señales. El papel central lo desempeña la ataxia telangiectasia mutada (ATM) activando la cascada de señalización DSB, fosforilando sustratos aguas abajo como la histona H2AX y NBS1. NBS1 se reubica en los sitios DSB mediante la interacción de los dominios FHA / BRCT con la histona H2AX fosforilada. Una vez que interactúa con el dominio de unión de nibrina c-terminal h Mre11 , hMre11 y h Rad50 se reubican desde el citoplasma al núcleo y luego a los sitios de los DSB. Finalmente se trasladan a N / M / R donde forman los focos en el sitio del daño. [10]
Roturas de doble hebra (DSB)
DSBs se producen durante V (D) J recombinación durante la primera B y células T de desarrollo. Este es el punto en el que las células del sistema inmunológico se están desarrollando y los DSB afectan el desarrollo de las células linfoides. Los DSB también ocurren en el cambio de clase de inmunoglobulina en células B maduras . [9] Sin embargo, con mayor frecuencia, los DSB son causados por agentes mutagénicos como los productos químicos radiomiméticos y las radiaciones ionizantes (IR).
Mutaciones DSB
Como se mencionó, los DSB causan un daño extremo al ADN. Las mutaciones que causan una reparación defectuosa de los DSB tienden a acumular DSB sin reparar. Una de esas mutaciones está asociada con el síndrome de rotura de Nijmegen (NBS), una enfermedad hipersensible a la radiación. [11] Es una rara condición autosómica recesiva hereditaria de inestabilidad crrosómica. Se ha relacionado con mutaciones dentro de los exones 6–10 en el gen NBS1 que da como resultado una proteína truncada. [9] Las características de la NBS incluyen microcefalia , características craneales, retraso del crecimiento , alteración de la maduración sexual, inmunodeficiencia / infecciones recurrentes y predisposición al cáncer. Esta predisposición al cáncer puede estar relacionada con los DSB que se producen en el desarrollo de las células linfoides.
Fertilidad
Dos hermanos adultos , ambos heterocigotos para dos mutaciones sin sentido particulares de NBS1 mostraron sensibilidad celular a la radiación , inestabilidad cromosómica y defectos de fertilidad , pero no los defectos del desarrollo que se encuentran típicamente en otros pacientes con NBS. [12] Estos individuos parecen ser principalmente defectuosos en la recombinación homóloga , un proceso que repara con precisión las roturas de doble hebra, tanto en las células somáticas como durante la meiosis .
Se han estudiado ortólogos de NBS1 en ratones [13] y en la planta arabidopsis . [14] Los ratones mutantes NBS1 muestran sensibilidad a la radiación celular y las hembras son estériles debido al fallo de la ovogénesis. [13] Los estudios de mutantes NBS1 en Arabidopsis revelaron que NBS1 tiene un papel en la recombinación durante las primeras etapas de la meiosis. [14]
Sobreexpresión de NBS1 en cáncer
NBS1 tiene un papel en la reparación de la unión de extremos mediada por microhomología (MMEJ) de roturas de doble hebra. Es una de las 6 enzimas necesarias para esta vía de reparación del ADN propensa a errores. [15] NBS1 a menudo se sobreexpresa en el cáncer de próstata, [16] en el cáncer de hígado, [17] en el carcinoma de células escamosas de esófago, [18] en el carcinoma de pulmón de células no pequeñas, el hepatoma y el cáncer de esófago, [19] en cáncer de cabeza y cuello, [20] y en el carcinoma de células escamosas de la cavidad oral. [21]
Los cánceres son muy a menudo deficientes en la expresión de uno o más genes de reparación del ADN, pero la sobreexpresión de un gen de reparación del ADN es menos común en el cáncer. Por ejemplo, al menos 36 enzimas de reparación del ADN, cuando mutacionalmente son defectuosas en las células de la línea germinal, aumentan el riesgo de cáncer ( síndromes de cáncer hereditario ). [ cita requerida ] (Ver también trastorno por deficiencia de reparación del ADN .) De manera similar, con frecuencia se ha encontrado que al menos 12 genes de reparación del ADN están reprimidos epigenéticamente en uno o más cánceres. [ cita requerida ] (Ver también Reparación de ADN reducida epigenéticamente y cáncer .) Por lo general, la expresión deficiente de una enzima de reparación de ADN da como resultado un aumento de daños en el ADN no reparado que, a través de errores de replicación ( síntesis de translesión ), conducen a mutaciones y cáncer. Sin embargo, la reparación de MMEJ mediada por NBS1 es muy inexacta, por lo que en este caso, la sobreexpresión, en lugar de la subexpresión , aparentemente conduce al cáncer.
Virus del herpes
El HSV-1 infecta a más del 90% de los adultos mayores de 50 años. Los alfaherpesvirus por sí solos pueden hacer que el huésped tenga síntomas leves, pero estos virus pueden asociarse con una enfermedad grave cuando se transfieren a una nueva especie. Los seres humanos incluso pueden transmitir y también contraer una infección por HSV-1 de otras especies de primates. Sin embargo, debido a las diferencias evolutivas entre las especies de primates, solo algunas especies pueden transmitir HSV-1 en una interacción entre especies. Además, aunque puede ocurrir la transmisión de HSV-1 de humanos a otras especies de primates, no se conocen cadenas de transmisión sostenidas que hayan resultado de la transmisión constante. Un estudio encontró que Nbs1 es la secuencia de ADN más divergente en el complejo MRN entre diferentes especies de primates y que existe un alto grado de especificidad de especie, lo que provoca variabilidad en la promoción del ciclo de vida del HSV-1. El mismo estudio encontró que Nbs1 interactúa con las proteínas ICP0 de HSV-1 en un área de desorden estructural de la nibrina. Esto sugiere que, en general, los virus interactúan comúnmente en dominios intrínsecamente desordenados en las proteínas del huésped. Es posible que existan diferencias en los genomas de los mamíferos que creen entornos únicos para los virus. Las proteínas del huésped que son específicas de la especie podrían determinar cómo deben adaptarse los virus para poder encender una infección en una nueva especie. La evolución de un mayor trastorno en la nibrina beneficia al huésped al disminuir la interacción de ICP0 y el secuestro del virus. Es posible que Nbs1 no sea la única proteína del huésped que evoluciona de esta manera. [22]
Se ha demostrado que la infección por HSV-1 es el resultado de la fosforilación de Nbs1. Se ha demostrado en estudios que la activación del complejo MRN y la cascada bioquímica ATM es consistente para una infección por HSV-1 resultante. Cuando hay una infección por HSV-1, el núcleo se reorganiza provocando la formación de RC (compartimentos de replicación) donde se produce la expresión génica y la replicación del ADN. Las proteínas del hospedador que se utilizan para la reparación del ADN y la respuesta al daño son necesarias para la producción de virus. Se sabe que la ICP8 , que es una proteína de unión de una sola hebra viral, interactúa con varias proteínas de reparación del ADN, como Rad50 , Mre11 , BRG1 y DNA-PKcs . Las proteínas virales Ul12 e ICP8 funcionan juntas como una recombinasa , posiblemente mostrando que mientras trabajan con los factores de recombinación del huésped, trabajan para formar un concatémero estimulando la recombinación homóloga . Estas proteínas pueden mover el complejo MRN hacia el genoma viral para que pueda promover la recombinación homóloga y prevenir la recombinación no homóloga , ya que la recombinación no homóloga puede tener efectos antivirales. Esto posiblemente muestra que la reacción entre UL12 y MRN regula el complejo de una manera que beneficia al virus del herpes. [23]
Interacciones
Se ha demostrado que la nibrina interactúa con:
Ataxia telangiectasia mutada , [24] [25]
BRCA1 , [24] [26] [27]
H2AFX , [28]
MRE11A , [24] [29] [30] [31] [32]
Rad50 , [24] [29] [30] [32] y
TERF2 [33]
Referencias
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Otras lecturas
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enlaces externos
Entrada de GeneReviews / NCBI / NIH / UW sobre el síndrome de rotura de Nijmegen
nibrina + proteína, + humano en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .