Nalfurafine ( INN , USAN ) [3] (nombre de marca Remitch ; nombres de código de desarrollo anteriores TRK-820 , AC-820 , MT-9938 ) es un antipruriginoso (medicamento contra la picazón) que se comercializa en Japón para el tratamiento del prurito urémico en personas con enfermedad renal crónica sometidas a hemodiálisis . [2] [4] Actúa como un selectivo, centralmente penetrantes potente, receptor κ-opioide (KOR) agonista , [5]y es el primer y actualmente el único agonista selectivo de KOR que ha sido aprobado para uso clínico. [6] [7] También se la ha denominado dudosamente como la "primera droga opioide no narcótica " de la historia. [7]
Datos clinicos | |
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Otros nombres | TRK-820, AC-820, MT-9938 |
AHFS / Drugs.com | Nombres internacionales de medicamentos |
Vías de administración | Intravenoso [1] |
Código ATC | |
Estatus legal | |
Estatus legal |
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Datos farmacocinéticos | |
Vida media de eliminación | 14 horas (aguda); [2] 25 a 28 horas (crónico) [2] |
Identificadores | |
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Número CAS |
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PubChem CID | |
IUPHAR / BPS | |
ChemSpider | |
UNII |
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CHEMBL | |
Tablero CompTox ( EPA ) | |
Datos químicos y físicos | |
Fórmula | C 28 H 32 N 2 O 5 |
Masa molar | 476,573 g · mol −1 |
Modelo 3D ( JSmol ) | |
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(¿qué es esto?) (verificar) |
Historia
La nalfurafina se derivó de la modificación estructural del antagonista opioide naltrexona . [8] [9] Se sintetizó y caracterizó por primera vez en 1998, [2] y fue aprobado para uso clínico en Japón como fármaco intravenoso con el nombre de marca Remitch en 2009. [4] El desarrollador de nalfurafine también buscó la aprobación en Europa bajo la marca Winfuran , pero la Agencia Europea de Medicamentos rechazó la Solicitud de Autorización de Comercialización . [10] El fármaco se desarrolló originalmente como analgésico en cirugía , pero aunque eficaz en modelos animales de nocicepción , [11] se reutilizó como antipruriginoso en dosis de tratamiento más bajas debido a una incidencia aparentemente inaceptable de efectos sedantes en humanos. [4] [6] A partir de 2015, la nalfurafina también se encuentra en ensayos clínicos para el tratamiento del prurito colestásico en Japón para pacientes con enfermedad hepática crónica y para el tratamiento del prurito urémico en los Estados Unidos . [4] [12]
Efectos
A diferencia de otros agonistas de KOR, la nalfurafina no produce efectos alucinógenos en humanos. [5] [6] Las inyecciones intramusculares únicas de hasta 30 µg son bien toleradas por los humanos, mientras que una dosis de 40 µg produjo "efectos secundarios psicológicos / conductuales moderados" (posiblemente refiriéndose a la sedación), aunque aparentemente no produjo ningún psicotomimético o efectos disfóricos. [13] En roedores, se encontró que una dosis baja de nalfurafina (10-40 µg / kg) no producía preferencia o aversión condicionada al lugar , aunque una dosis alta (80 µg / kg) inducía una aversión significativa al lugar. [5] El efecto secundario más común de la nalfurafina en dosis bajas observado en los ensayos clínicos fue el insomnio (observado en 10 a 15% de los pacientes), y se observaron pocos otros efectos adversos. [2] [7] Además, no se encontró tolerancia a los efectos antipruriginosos de la nalfurafina después del tratamiento de pacientes con el fármaco durante un año, y la nalfurafina no ha mostrado evidencia de dependencia física ni psicológica en humanos. [7] El fármaco también muestra una menor evidencia de tolerancia a efectos como la analgesia y la sedación en animales en comparación con otros agonistas de KOR. [5] [14] En animales, la nalfurafina produce efectos antirrayas, antinociceptivos , sedantes y diuréticos . [5]
Mecanismo de acción
Nalfurafine es una acción central altamente potente activo por vía oral,,, selectivo agonista completo del receptor κ-opioide (KOR) (K i = 75 pM; CE 50 = 25 pM). [5] Como se mencionó anteriormente, la nalfurafina muestra propiedades atípicas como agonista de KOR en relación con otros fármacos. En particular, no sustituye completamente al agonista de KOR prototípico U-50488 en roedores, lo que indica diferencias cualitativas en los efectos discriminativos de los dos compuestos. [5] Además, a diferencia del U-50488, no produce ni aversión condicionada al lugar ni preferencia en los roedores. [15] El fármaco es un derivado de 4,5-epoxi morfinano y es estructuralmente único en relación con otros agonistas de KOR. [15] La nalfurafina puede ser un agonista sesgado de KOR o un agonista selectivo de subtipo de KOR. [13] De hecho, se ha encontrado que actúa como un agonista sesgado de la KOR, prefiriendo la activación de la señalización de β-arrestina in vitro , pero paradójicamente, la β-arrestina parece ser responsable de la aversión inducida por el agonista de KOR, [16] y Además, la nalfurafina muestra efectos paradójicos in vivo que no concuerdan con su perfil in vitro . [17] Como tal, se necesita más investigación para aclarar los distintos mecanismos y efectos de esta droga.
Se ha encontrado in vitro que la nalfurafina se une al receptor opioide μ y posee una actividad agonista parcial débil en este sitio, aunque con una afinidad mucho menor en relación con el KOR. [18] Sin embargo, in vivo , la nalfurafina no ha mostrado indicios de agonismo o antagonismo de MOR en animales o seres humanos, incluida ninguna evidencia de efectos gratificantes o reforzantes o dependencia física. [18]
Investigar
Se ha descubierto que la nalfurafina es eficaz en una variedad de modelos animales relevantes para el abuso de drogas , la adicción y la dependencia, y puede representar un nuevo tratamiento potencial para estas enfermedades. [5] En los roedores, el fármaco atenúa los discriminativos y gratificantes efectos de la cocaína y los gratificantes y locomotor efectos de la morfina , y disminuye la mecamilamina -precipitated efecto aversivo de abstinencia de la nicotina . [5]
Ver también
- Asimadolina
- Butorfanol
- Difelikefalin
- Nalbufina
- Nalmefeno
- Naltriben
- Noribogaína
- RB-64
- Salvinorina A
Referencias
- ^ Julia R. Nunley; Edgar V. Lerma (3 de julio de 2015). Manifestaciones dermatológicas de la enfermedad renal . Saltador. págs. 85–. ISBN 978-1-4939-2395-3.
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