Neocarcinostatina (NCS) es un macromolecular cromoproteína enediyne antitumor antibiótico secretada por Streptomyces macromomyceticus .
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Nombres | |
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Nombre IUPAC (1a S , 5 R , 6 R , 6a E ) -6 - {[(2 R , 3 R , 4 R , 5 R , 6 R ) -4,5-Dihidroxi-6-metil-3- (metilamino) tetrahidro- 2H -piran-2-il] oxi} -1a- (2-oxo-1,3-dioxolan-4-il) -2,3,8,9-tetradehidro-1a, 5,6,9a- tetrahidrociclopenta [5,6] ciclonona [1,2-b] oxiren-5-il 2-hidroxi-7-metoxi-5-metil-1-naftoato | |
Identificadores | |
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Modelo 3D ( JSmol ) | |
ChemSpider | |
PubChem CID | |
UNII |
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Tablero CompTox ( EPA ) | |
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Propiedades | |
C 35 H 33 NO 12 | |
Masa molar | 659,64 g / mol |
Farmacología | |
Farmacocinética : | |
Renal | |
Salvo que se indique lo contrario, los datos se proporcionan para materiales en su estado estándar (a 25 ° C [77 ° F], 100 kPa). | |
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Referencias de Infobox | |
Consta de dos partes, un cromóforo lábil (la entidad molecular no proteica que se muestra a la derecha) y una proteína de 113 aminoácidos a la que el cromóforo está unido de forma estrecha y no covalente con alta afinidad (K d ~ 10 −10 M). El componente no proteico es un agente que daña el ADN muy potente ; Sin embargo, es extremadamente inestable y la función de la proteína es protegerla y liberarla al ADN diana. La apertura del epóxido en condiciones reductoras presentes en las células crea condiciones favorables para una ciclación de Masamune-Bergman , lo que conduce a la formación de bencina , seguida de la escisión de la cadena de ADN. Otro miembro importante del grupo de las cromoproteínas de los productos naturales es la kedarcidina .
Como medicamento, se encuentra entre los más potentes, y solo en Japón se ha utilizado clínicamente contra el cáncer de hígado . [ aclaración necesaria ]
Biosíntesis del cromóforo NCS
La biosíntesis de neocarzinostatina tiene lugar a través de una convergencia de las actividades de un grupo de genes, que incluye dos rutas biosintéticas iterativas de policétido sintasa de tipo I (PKS) y desoxi azúcar . El primer gen de la PKS de tipo I, NcsE, codifica el resto enediyne . El segundo gen de la PKS de tipo I, NcsB, codifica el resto de ácido naftoico. Además, un grupo de genes NcsC son responsables de codificar las enzimas para la síntesis de la fracción de desoxiamino-azúcar del cromóforo NCS. [2] La biosíntesis se puede dividir en tres pasos preliminares con una convergencia final de los tres restos:
1. Síntesis de la fracción desoxiaminoazúcar: esta parte la llevan a cabo las enzimas codificadas por un grupo de siete genes, denominados NcsC a Ncs6 . Dado que estas enzimas tienen similitud con las dNDP-D-manosa sintasas, se ha propuesto que la síntesis comience a partir de D -manosa-1-fosfato . Dado que el grupo hidroxilo C-2 (-OH) se elimina finalmente, tampoco se puede descartar la posibilidad de tener D -glucosa-1-fosfato . Sin embargo, estudios adicionales indican que la D-manosa-1-fosfato es el punto de partida más probable.
2. Síntesis de la fracción de ácido naftoico: NcsB , NcsB1 , NcsB2 y NcsB3 son enzimas responsables de la síntesis de la fracción de ácido naftoico. Esto es similar a otros productos naturales de enediyne, los genes involucrados en la construcción del resto aromático son un sistema PKS de tipo I iterativo en lugar de un sistema de PKS de tipo II. [3] SAM añade el grupo metilo en el grupo fenol .
3. Síntesis del resto de enediyne y ensamblaje convergente: el enediyne es sintetizado por 14 enzimas codificadas por NcsE a NcsE11 más NcsF1 y NcsF2 . NcsE a NcsE11 constituyen otra PKS de tipo I iterativa, mientras que NcsF1 y NcsF2 tienen actividad epóxido hidrolasa.
Finalmente, los bloques de construcción se ensamblan de manera convergente. La glicosiltransferasa Ncs6 cataliza el acoplamiento entre el núcleo de enediino y el dNDP-desoxiaminoazúcar. El grupo naftoílo está unido al núcleo de enodiino por la enzima NcsB2 CoA ligasa. Hay una funcionalidad adicional de carbonato añadida, probablemente originada por CO 2 (o bicarbonato), sin embargo, queda por determinar si este paso es verdaderamente enzimático.
Referencias
- ^ Shoji Kobayashi; Makiko Hori; Guang Xing Wang y Masahiro Hirama (2006). "Síntesis total formal de cromóforo de neocarzinostatina". J. Org. Chem. 71 (2): 636–644. doi : 10.1021 / JO052031O . PMID 16408974 .
- ^ Liu, W; Nonaka, K; Christenson, SD; Shen, B (25 de marzo de 2005). "El grupo de genes biosintéticos de neocarzinostatina de Streptomyces carzinostaticus ATCC 15944 que implica dos policétido sintasas de tipo I iterativas" . Chem. Biol . 12 (3): 293-302. doi : 10.1016 / j.chembiol.2004.12.013 . PMID 15797213 .
- ^ Horsman, GP; Chen, Y; Thorson, JS; Shen, B (22 de junio de 2010). "La química de la policétido sintasa no dirige la divergencia biosintética entre los enediinos de 9 y 10 miembros" . Proc Natl Acad Sci USA . 107 (25): 11331–5. doi : 10.1073 / pnas.1003442107 . PMC 2895059 . PMID 20534556 .