Los factores neurotróficos ( NTF ) son una familia de biomoléculas , casi todas péptidos o proteínas pequeñas , que apoyan el crecimiento, la supervivencia y la diferenciación de neuronas maduras y en desarrollo. [1] [2] [3] La mayoría de los NTF ejercen sus efectos tróficos sobre las neuronas mediante la señalización a través de tirosina quinasas , [2] generalmente un receptor de tirosina quinasa . En el sistema nervioso maduro, promueven la supervivencia neuronal, inducen plasticidad sináptica y modulan la formación de recuerdos a largo plazo. [2]Los factores neurotróficos también promueven el crecimiento y desarrollo inicial de neuronas en el sistema nervioso central y el sistema nervioso periférico , y son capaces de regenerar neuronas dañadas en tubos de ensayo y modelos animales. [1] [4] El tejido diana también libera algunos factores neurotróficos para guiar el crecimiento de los axones en desarrollo . La mayoría de los factores neurotróficos pertenecen a una de tres familias: (1) neurotrofinas , (2) ligandos de la familia de factores neurotróficos (GFL) derivados de la línea celular glial y (3) citocinas neuropoyéticas. [4] Cada familia tiene sus propios mecanismos de señalización celular distintos , aunque las respuestas celulares provocadas a menudo se superponen. [4]
Actualmente, los factores neurotróficos se están estudiando intensamente para su uso en los conductos nerviosos bioartificiales porque son necesarios in vivo para dirigir el crecimiento y la regeneración de los axones. En los estudios, los factores neurotróficos se utilizan normalmente junto con otras técnicas, como las señales biológicas y físicas creadas por la adición de células y topografías específicas. Los factores neurotróficos pueden estar o no inmovilizados en la estructura del armazón, aunque se prefiere la inmovilización porque permite la creación de gradientes controlables permanentes. En algunos casos, como los sistemas de administración de fármacos neuronales , están inmovilizados de manera suelta de modo que se pueden liberar de forma selectiva en momentos específicos y en cantidades específicas. [ cita médica necesaria ]
Lista de factores neurotróficos
Aunque se está descubriendo más información sobre los factores neurotróficos, su clasificación se basa en diferentes mecanismos celulares y se agrupan en tres familias principales: las neurotrofinas , la familia CNTF y la familia GDNF . [2] [5] [6]
Neurotrofinas
Factor neurotrófico derivado del cerebro
El factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) es estructuralmente similar a NGF, NT-3 y NT-4 /5, [7] y comparte el receptor TrkB con NT-4. [8] El factor neurotrófico derivado del cerebro / sistema TrkB promueve la supervivencia de los timocitos , como se estudió en el timo de ratones. [8] Otros experimentos sugieren que el BDNF es más importante y necesario para la supervivencia neuronal que otros factores. [5] Sin embargo, este mecanismo compensatorio aún no se conoce. Específicamente, el BDNF promueve la supervivencia de las neuronas del ganglio de la raíz dorsal . [7] Incluso cuando está ligado a un TrkB truncado, el BDNF todavía muestra roles de crecimiento y desarrollo. [7] Sin BDNF (homocigoto (- / -)), los ratones no sobreviven pasadas las tres semanas. [7]
Incluyendo el desarrollo, el BDNF tiene importantes funciones reguladoras en el desarrollo de la corteza visual , mejorando la neurogénesis y mejorando el aprendizaje y la memoria. [7] Específicamente, el BDNF actúa dentro del hipocampo . Los estudios han demostrado que el tratamiento con corticosterona y la adrenalectomía reducen o regulan positivamente la expresión de BDNF del hipocampo. [9] De acuerdo con los estudios en humanos y animales, los niveles de BDNF disminuyen en aquellos con depresión mayor no tratada . [9] Sin embargo, la correlación entre los niveles de BDNF y la depresión es controvertida. [9] [10]
Factor de crecimiento nervioso
El factor de crecimiento nervioso (NGF) utiliza el receptor de alta afinidad TrkA [11] [8] para promover la mielinización [11] y la diferenciación de neuronas. [12] Los estudios han demostrado que la desregulación del NGF causa hiperalgesia y dolor. [8] [12] La producción de NGF está altamente correlacionada con el grado de inflamación . Aunque está claro que la administración exógena de NGF ayuda a disminuir la inflamación tisular, aún se desconocen los mecanismos moleculares. [12] Además, los niveles de NGF en sangre aumentan en momentos de estrés, durante enfermedades inmunitarias y con asma o artritis , entre otras afecciones. [8] [12]
Neurotropina-3
Mientras que los factores neurotróficos dentro de la familia de las neurotrofinas comúnmente tienen un receptor de proteína tirosina quinasa (Trk), la neurotrofina-3 (NT-3) tiene el receptor único, TrkC . [8] De hecho, el descubrimiento de los diferentes receptores ayudó a diferenciar la comprensión y clasificación de los científicos del NT-3. [13] NT-3 comparte propiedades similares con otros miembros de esta clase y se sabe que es importante en la supervivencia neuronal. [13] La proteína NT-3 se encuentra en el timo , el bazo y el epitelio intestinal , pero aún se desconoce su papel en la función de cada órgano. [8]
Neurotropina-4
Familia CNTF
La familia CNTF de factores neurotróficos incluye factor neurotrófico ciliar (CNTF), factor inhibidor de la leucemia (LIF), interleucina-6 (IL-6), prolactina , hormona del crecimiento , leptina , interferones (es decir, interferón-α, -β y - γ ) y oncostatina M . [2]
Factor neurotrófico ciliar
El factor neurotrófico ciliar afecta las neuronas motoras embrionarias , las neuronas sensoriales del ganglio de la raíz dorsal y las neuronas del hipocampo de la neurona ciliar. [14] Está relacionado estructuralmente con el factor inhibidor de la leucemia (LIF), la interleucina 6 (IL-6) y la oncostatina M (OSM). [15] El CNTF previene la degeneración de las neuronas motoras en ratas y ratones, lo que aumenta el tiempo de supervivencia y la función motora de los ratones. Estos resultados sugieren que el CNTF exógeno podría usarse como tratamiento terapéutico para las enfermedades de las neuronas motoras degenerativas humanas . [16] También tiene características inesperadas similares a la leptina , ya que provoca pérdida de peso. [14]
Familia GDNF
La familia de ligandos de GDNF incluye el factor neurotrófico derivado de la línea de células gliales (GDNF), artemina , neurturina y persefina . [2]
Factor neurotrófico derivado de la línea celular glial
El factor neurotrófico derivado de la línea celular glial (GDNF) se detectó originalmente como un promotor de supervivencia derivado de una célula de glioma . Estudios posteriores determinaron que GDNF usa un receptor tirosina quinasa y un co-receptor de unión a ligando de alta afinidad GFRα . [17] El GDNF tiene una afinidad especialmente fuerte por las neuronas dopaminérgicas (DA) . [5] Específicamente, los estudios han demostrado que el GDNF juega un papel protector contra las toxinas MPTP para las neuronas DA. También se ha detectado en neuronas motoras de ratas embrionarias y se sugiere para ayudar al desarrollo y reducir la axotomía . [5]
Artemin
Neurturina
Persefina
Efrinas
Las efrinas son una familia de factores neurotróficos que emiten señales a través de receptores eph , una clase de receptores tirosina quinasas ; [2] la familia de efrinas incluye efrina A1 , A2 , A3 , A4 , A5 , B1 , B2 y B3 .
Familias EGF y TGF
Las familias de factores neurotróficos EGF y TGF están compuestas por el factor de crecimiento epidérmico , las neurregulinas , el factor de crecimiento transformante alfa (TGFα) y el factor de crecimiento transformante beta (TGFβ). [2] Señalan a través de receptores tirosina quinasas y proteína quinasas serina / treonina . [2]
Otros factores neurotróficos
Varias otras biomoléculas que se han identificado como factores neurotróficos incluyen: factor de maduración de la glía , insulina , factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF-1), factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), factor de crecimiento de fibroblastos (FGF), factor de crecimiento derivado de plaquetas ( PDGF), péptido activador de adenilato ciclasa hipofisario (PACAP), interleucina-1 (IL-1), interleucina-2 (IL-2), interleucina-3 (IL-3), interleucina-5 (IL-5), interleucina -8 (IL-8), factor estimulante de colonias de macrófagos (M-CSF), factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos (GM-CSF) y neurotactina . [2]
Referencias
- ^ a b "Factores neurotróficos" . Nature Publishing Group . Consultado el 31 de mayo de 2016 .
Los factores neurotróficos son moléculas que mejoran el potencial de crecimiento y supervivencia de las neuronas. Desempeñan papeles importantes tanto en el desarrollo, donde pueden actuar como señales de orientación para las neuronas en desarrollo, como en el sistema nervioso maduro, donde participan en la supervivencia neuronal, la plasticidad sináptica y la formación de recuerdos duraderos.
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Los factores neurotróficos son polipéptidos o proteínas pequeñas que apoyan el crecimiento, la diferenciación y la supervivencia de las neuronas. Producen sus efectos por activación de tirosina quinasas.
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Como se discutirá a continuación, el ejercicio estimula la expresión de varios factores neurotróficos (NTF).
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