La familia de ligandos GDNF (GFL) consta de cuatro factores neurotróficos : factor neurotrófico derivado de la línea celular glial (GDNF), neurturina (NRTN), artemina (ARTN) y persefina (PSPN). Se ha demostrado que las GFL desempeñan un papel en varios procesos biológicos que incluyen la supervivencia celular, el crecimiento de neuritas, la diferenciación celular y la migración celular. En particular, la señalización por GDNF promueve la supervivencia de neuronas dopaminérgicas. [1]
En la superficie celular de las células diana, se forma un complejo de señalización, compuesto por un dímero de GFL particular , una molécula receptora de tirosina quinasa RET y un correceptor unido a la superficie celular que es un miembro de la familia de proteínas GFRα. Los ligandos primarios para los co-receptores GFRα1 , GFRa2 , GFRa3 , y GFRα4 son GDNF, NRTN, ARTN, y PSPN, respectivamente. [2] Tras la formación inicial del complejo GFL-GFRα, el complejo reúne dos moléculas de RET, lo que desencadena la transautofosforilación de residuos de tirosina específicos dentro de la tirosina quinasa.dominio de cada molécula de RET. La fosforilación de estas tirosinas inicia los procesos de transducción de señales intracelulares .
Se ha demostrado que en el caso de GDNF, también se requiere que estén presentes glicosaminoglicanos de heparán sulfato en la superficie celular para que se produzca la señalización de GDNF mediada por RET. [3] [4]
Dado un amplio espectro de posibles aplicaciones terapéuticas, la modulación de la actividad del complejo receptor GFRα / RET es de gran interés. Sin embargo, los ligandos de GDNF naturales tienen un uso clínico limitado. Como polipéptidos cargados positivamente, los GFL no pueden atravesar la barrera hematoencefálica y tienen un volumen de distribución muy pequeño en los tejidos. Por tanto, la creación de agonistas de moléculas pequeñas es muy beneficiosa para el desarrollo de terapias eficaces contra enfermedades neurológicas devastadoras. [15]