Los inhibidores de 4-hidroxifenilpiruvato dioxigenasa ( HPPD ) ( inhibidores de HPPD ) son una clase de herbicidas que previenen el crecimiento en las plantas al bloquear la 4-hidroxifenilpiruvato dioxigenasa , una enzima en las plantas que descompone el aminoácido tirosina en moléculas que luego son utilizadas por las plantas para crear otras moléculas que necesitan las plantas. Este proceso de descomposición, o catabolismo , y creación de nuevas moléculas a partir de los resultados, o biosíntesis., es algo que hacen todos los seres vivos. Los inhibidores de HPPD se comercializaron por primera vez en 1980, aunque su mecanismo de acción no se comprendió hasta finales de la década de 1990. Originalmente se usaban principalmente en Japón en la producción de arroz, pero desde finales de la década de 1990 se han utilizado en Europa y América del Norte para el maíz, la soja y los cereales, y desde la década de 2000 se han vuelto más importantes a medida que las malezas se han vuelto resistentes al glifosato y otros herbicidas . Se están desarrollando cultivos genéticamente modificados que incluyen resistencia a los inhibidores de HPPD. [1] Existe un medicamento farmacéutico en el mercado, nitisinona , que originalmente estaba en desarrollo como herbicida como miembro de esta clase, y se usa para tratar unhuérfano de la enfermedad , de tipo I tirosinemia .
Los inhibidores de HPPD se pueden clasificar en tres marcos químicos fundamentales : pirazolonas, tricetonas y dicetonitrilos. La clase de las tricetonas se basa en una sustancia química que producen ciertas plantas en defensa propia llamada leptospermona ; la clase fue desarrollada por científicos de empresas que finalmente se convirtieron en parte de Syngenta . Bayer CropScience también ha participado activamente en el desarrollo de nuevos inhibidores de HPPD.
Mecanismo de acción
El mecanismo de acción de los inhibidores de HPPD fue mal entendido durante los primeros veinte años en que se vendieron estos productos, a partir de 1980. [2] Originalmente se pensó que eran inhibidores de la protoporfirinógeno oxidasa (protox). [3]
La 4-hidroxifenilpiruvato dioxigenasa (HPPD) es una enzima que se encuentra tanto en plantas como en animales y que cataliza el catabolismo del aminoácido tirosina . [4] La prevención de la degradación de la tirosina tiene tres consecuencias negativas: el exceso de tirosina frena el crecimiento; la planta sufre daño oxidativo por falta de tocoferoles (vitamina E); y la clorofila se destruye por falta de carotenoides que la protejan. [2] Las plantas se vuelven blancas sin deformarse debido a una pérdida completa de clorofila, lo que ha llevado a que los compuestos de esta clase se clasifiquen como "herbicidas blanqueadores", al igual que los inhibidores de protox. [2] [5] [6]
Más específicamente, la inhibición de HPPD evita la formación de un producto de degradación, el ácido homogentísico , que a su vez es un precursor clave para la biosíntesis tanto de tocoferoles como de plastoquinona . La plastoquinona es a su vez un cofactor crítico en la formación de carotenoides , que protegen la clorofila en las plantas de ser destruida por la luz solar. [4]
Esta clase de herbicidas representa uno de los últimos descubrimientos de un nuevo modo de acción herbicida en la ola de descubrimientos que terminó a fines de la década de 1990. [3] [7]
Resistencia en malezas
A partir de 2011[actualizar]se conocía muy poca resistencia : en 2010, el cáñamo ( Amaranthus tuberculatus ) en dos lugares diferentes, Iowa e Illinois , desarrolló resistencia. [8] [9]
Productos y economía
A partir de 2009, los inhibidores de HPPD tenían tres marcos químicos fundamentales : [2] [10]
- pirazolonas : pirazolato (Sanbird, introducido por Sankyo, 1980); pirazoxifeno (Paicer, introducido por Ishihara, 1985); benzofenap (Yukawide, introducido por Mitsubishi Chemical Corp y Rhône-Poulenc Agro, 1987, a partir de 2009 vendido por Bayer CropScience como Taipan); pyrasulfotole (Huskie e Infinity, introducido por Bayer CropScience, 2007); y topramezone (Clio e Impact, introducido por BASF, 2006)
- tricetonas : sulcotriona (Mikado, introducido por Zeneca, 1990 y vendido en 2009 por Bayer CropScience)); mesotriona (Callisto y Lumax, introducidos por Zeneca, 2002 y vendidos en 2009 por Syngenta); benzobiciclón (ShowAce, introducido por SDS Biotech y Sandoz Crop Protection (ahora Syngenta), 2001); tembotrione (Laudis introducido por Bayer CropScience, 2007)
- dicetonitrilos : isoxaflutol (también conocido como IFT) (Balance y Merlin, introducido por Rhône-Poulenc Agro, 1996 y vendido en 2009 por Bayer CropScience)
Uso agrícola
El pirazolato, el pirazoxifeno y el benzofenap se comercializaron por primera vez en el mercado del arroz japonés a partir de 1980, pero se volvieron menos importantes cuando se introdujeron los herbicidas de sulfonilurea . En 1990 se introdujo la sulcotriona para el control de malas hierbas de post-emergencia en el maíz. El isoxaflutol abrió el mercado más ampliamente para los inhibidores de HPPD cuando se introdujo en 1996 para el maíz y la caña de azúcar, y para su uso como herbicida de preemergencia que podría controlar las malezas de hoja ancha como lo hizo la sulcotriona, pero también malezas de gramíneas adicionales. El benzobiciclón, se introdujo en 2001 para el control de malezas de hoja ancha y algunos juncos que son un problema en el arroz, que se había vuelto resistente a los herbicidas de sulfonilurea. La mesotriona se introdujo en 2002 y, al igual que la sulcotriona, es una tricetona, por lo que es eficaz en las mismas malezas y cultivos, pero es más potente, lo que la hace más útil en mezclas con otros herbicidas, un factor importante para controlar completamente las malezas y prevenir el desarrollo de resistencia. Se ha convertido en el miembro más vendido de la clase HPPD. [2]
La topramezona se introdujo en 2006 para el maíz y la soja, y es el inhibidor de HPPD más potente, pero tiene serios problemas de arrastre, especialmente para la soja en EE. UU., Donde el tiempo mínimo desde la aplicación hasta la siembra es de 18 meses. La tembotriona se introdujo en 2007 para el maíz y actúa contra las especies de gramíneas clave y, lo que es más importante, mata las malezas de hoja ancha, incluidas las malezas resistentes al glifosato, la ELA y la dicamba. Usado con protectores no hay restricciones de rotación de cultivos. Pyrasulfotole también se introdujo en 2007 para cereales en América del Norte, y fue la primera clase nueva de herbicida en cereales en muchos años, y un avance importante contra las malezas que se habían vuelto resistentes a los herbicidas existentes. Permanece activo en el suelo durante la temporada de crecimiento y cuando se usa con protectores , no daña los cultivos y no hay restricciones de rotación de cultivos. [2]
Riesgos y toxicidades de los herbicidas
La tembotriona tiene una baja toxicidad aguda a través de las vías de exposición oral, dérmica y por inhalación (categoría de toxicidad III o IV). Es un sensibilizador dérmico pero no irrita los ojos ni la piel [11] : 3
Cultivos modificados genéticamente
Para hacer frente a la creciente resistencia a los herbicidas existentes, Bayer CropScience ha estado desarrollando varios cultivos modificados genéticamente resistentes a los inhibidores de HPPD: en una versión, los cultivos son resistentes tanto a los inhibidores de HPPD como al glifosato , y en colaboración con Syngenta , cultivos que son resistentes a HPPD inhibidores y glufosinato . [12] [13]
La colaboración para desarrollar productos apilados inhibidores de HPPD / resistentes al glifosato se anunció por primera vez en 2007. [14]
Uso medico
En la tirosinemia tipo I , una enzima diferente involucrada en la descomposición de la tirosina, fumarylacetoacetate hidrolasa, está mutada y no funciona, lo que lleva a la acumulación de productos muy dañinos en el cuerpo. [15] La fumariacetoacetato hidrolasa actúa sobre la tirosina después de que lo hace el HPPD, por lo que los científicos que trabajan para hacer estos inhibidores plantearon la hipótesis de que inhibir el HPPD y controlar la tirosina en la dieta podría tratar esta enfermedad. Se intentó una serie de pequeños ensayos clínicos con uno de sus compuestos, la nitisinona , y tuvieron éxito, lo que llevó a que la nitisinona se comercializara como medicamento huérfano . [16] [17] [18]
Historia del descubrimiento de la clase de tricetonas de inhibidores de HPPD
El origen de la familia de las tricetonas de inhibidores de HPPD tuvo sus inicios en la curiosidad de un biólogo acerca del control alelopático de malezas en el patio trasero de su casa. Esta curiosidad llevó al descubrimiento y desarrollo de la clase de herbicidas tricetona. [19] La investigación del modo de acción de esta clase de compuestos llevó al descubrimiento de que podría usarse para tratar pacientes con tirosinemia tipo 1, un tratamiento que se ha dicho que “…. transformar la historia natural de la tirosinemia ". [20]
Todos los inhibidores de HPPD de tricetona herbicidas y farmacéuticos, incluida la mesotriona (Callisto) ( I ), [21] sulcotriona (Mikado) ( II ) [22] y nitisinona (Orfadin) ( III ) [23], tuvieron su origen común en la observación en 1977 por Reed Gray, biólogo del Centro de Investigación Occidental de Stauffer Chemical (WRC) en California, que pocas malezas emergieron debajo de las plantas de cepillo de botella ( Callistemon citrinus ) en el patio trasero de su casa.
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Para investigar este efecto, tomó tierra de debajo de estas plantas y la extrajo y fraccionó. Los extractos resultantes se aplicaron a terrenos planos que contenían pasto acuático ( Echinochloa crus-galli ) como especie indicadora a una tasa de aplicación muy alta de 100 libras por acre (112 kg / ha). Hubo un efecto herbicida de esta prueba, por lo que los extractos se desarrollaron en una hoja cromatográfica de capa fina preparativa . Las mismas semillas de Echinochloa crus-galli se colocaron en esta hoja y germinaron. El ingrediente activo se identificó por síntomas de blanqueo en las especies de prueba.
Se extrajo el área donde se observó la actividad herbicida y entregó el ingrediente activo aislado a Ken Cheng en el Western Research Center quien, utilizando RMN de protones , IR y espectrometría de masas, identificó la estructura como la de Leptospermone ( IV ) que era un conocido producto natural [24] que se había derivado de los aceites volátiles al vapor de algunas plantas australianas, pero que nunca se había citado por tener actividad biológica.
![]() IV |
Se acercó a un químico, Ron Rusay, en el Western Research Center, quien sintetizó de forma independiente el compuesto y lo envió para más pruebas de invernadero. Estas pruebas mostraron que tenía una actividad herbicida modesta contra las malas hierbas a una tasa de aplicación muy alta de 100 libras por acre (112 kg / ha). Preparó una serie de análogos en los que se modificó el grupo alcanoílo y se obtuvo una patente sobre esta serie de compuestos. [25] Estos compuestos tenían una actividad herbicida débil similar a la que se encuentra con el compuesto de plomo. Debido a la débil actividad herbicida, no se prosiguió con el trabajo sobre otros análogos.
Poco después de esto, otro químico del WRC, Bill Michaely, sintetizó una aroil tricetona ( V ) como un subproducto inesperado al intentar sintetizar un análogo de setoxidim ( VI ) [26] .
![]() V | ![]() VI |
Si bien este compuesto no tenía ninguna actividad herbicida, mostró actividad en una pantalla diseñada para mostrar actividad antídoto hacia otros herbicidas. Al intentar optimizar la actividad del antídoto, se prepararon varios análogos sustituidos con arilo. Lo que se descubrió fue que aquellos compuestos con un sustituyente orto tenían actividad herbicida pero no actividad antídoto. Esta observación, junto con el conocimiento de la actividad herbicida de los análogos de leptospermona anteriores, fue fundamental para formular una idea de un posible toxóforo para esta clase de herbicidas.
Un pequeño grupo de trabajo formado por David Lee, Bill Michaely y Don James preparó una serie de tricetonas sustituidas con sustituyentes cloro, bromo y metilo en la posición orto . La actividad biológica siguió siendo modesta y el grupo de trabajo se disolvió poco después.
Una hipótesis de trabajo fue que el ingrediente activo de estas tricetonas eran las tetrahidroxantenonas cicladas ( VII ). Bill Michaely preparó varios de estos, pero la actividad herbicida siguió siendo modesta y se terminó todo el trabajo en el área. No fue hasta que David Lee pudo demostrar que estos compuestos estaban en equilibrio con las 2-hidroxitricetonas ( VIII ) atrapando el intermedio con yoduro de metilo que se entendió la razón de la actividad biológica.
![]() VII | ![]() VIII |
David Lee tenía una sólida formación en relaciones cuantitativas estructura-actividad (QSAR) después de un año postdoctoral con los profesores Manfred Wolff y Peter Kollman, donde utilizó el sistema Prophet . [27] Examinando las QSAR (relaciones cuantitativas estructura-actividad ) de las tricetonas, David Lee vio una discrepancia potencial en el análisis estructura-actividad existente. Aparte del patrón de sustitución 2-cloro-4-nitro, nunca se habían preparado otras tricetonas con sustituyentes aceptores de electrones en la posición 4. Hizo la hipótesis de que la actividad de las tricetonas podría estar correlacionada con la capacidad de extracción de electrones de los sustituyentes. La actividad del análogo 2-cloro-4-nitro era un valor atípico, y se teorizó que quizás el grupo nitro se estaba reduciendo in vivo . A continuación, se preparó el grupo 4-metilsulfonilo para probar esta hipótesis, y se preparó lo que se convertiría en el herbicida comercial Mikado ( II ). La perspectiva de mejorar la actividad biológica con nuevos patrones de sustitución aromática rejuveneció totalmente el trabajo sobre las tricetonas.
Un descubrimiento clave en la preparación de estos compuestos fue el hallazgo de Jim Heather en el grupo de Desarrollo de Procesos del WRC de que la cianohidrina de acetona era un buen catalizador para la preparación de los análogos de o-cloro. [28] El uso de este catalizador permitió por primera vez la producción de o-nitro tricetonas.
En este punto, se inició un gran esfuerzo en la síntesis de análogos con David Lee coordinando el esfuerzo. Los químicos clave que participaron en esto fueron Charles Carter, Bill Michaely, Hsiao-ling Chin, Nhan Nguyen y Chris Knudsen, aunque en algún momento casi todos los químicos de síntesis del WRC trabajaron en este proyecto. [29] [30] [31] En un período de tiempo relativamente corto, se lograron grandes avances en la optimización de ciertas combinaciones de sustitución. SC-0051 (sulcotriona) se sintetizó y probó en septiembre - octubre de 1983, y SC-1296 (mesotriona) y SC-0735 (nitisinona) se sintetizaron y probaron a principios de 1984. Las tricetonas se realizaron en ensayos de campo universitarios generalizados en 1985 . [32] La primera de las patentes de tricetona se publicó en 1986. [33]
Con una larga historia de trabajo con herbicidas blanqueadores que inhiben la fitoeno desaturasa [34], incluido el herbicida comercial flurocloridona ( IX ), [35] hubo un interés considerable en descubrir que estos compuestos no inhiben la fitoeno desaturasa in vitro . El hecho de que los inhibidores de la fitoeno desaturasa normalmente tengan un log P alto , mientras que las tricetonas no lo tienen, sugirió además un modo de acción diferente.
![]() IX |
Hubo una preocupación toxicológica temprana acerca de las lesiones de la córnea y las patas que se observaron en ratas que habían recibido dosis repetidas de tricetona. Varios químicos y toxicólogos encontraron un artículo [36] que describía lesiones oculares, pero no cutáneas, muy similares con inhibidores de la tirosina hidroxilasa . Linda Mutter, de la Sección de Toxicología del WRC, utilizó una prueba puntual de tirosina en la orina de ratas tratadas y obtuvo resultados positivos. El análisis de tirosina en plasma confirmó además la acumulación de tirosina en ratas tratadas. [37]
El trabajo sobre el modo de acción y la toxicología de las tricetonas adquirió una gama más amplia de interacciones cuando ICI compró Stauffer Chemical en junio de 1987. Luego, ICI se separó de los negocios farmacéuticos y agroquímicos como Zeneca y luego Syngenta se formó en 2000 mediante la fusión. de Novartis Agribusiness y Zeneca Agrochemicals.
Como parte de los estudios de toxicología , Martin Ellis del Laboratorio Central de Toxicología de ICI identificó la inhibición del catabolismo de la tirosina por tricetona en el hígado de rata y también encontró que la tirosina hidroxilasa no era inhibida por las tricetonas. [38] Además, descubrió que la orina de ratas tratadas con III mostraba niveles elevados de ácidos p -hidroxifenilpiruvato y p -hidroxifeniláctico. Estos resultados sugirieron que la p -hidroxifenilpiruvato dioxigenasa (HPPD) era la enzima inhibida, hecho que fue confirmado por S. Lindstedt. [39] Otras pruebas establecieron que el HPPD era la enzima inhibida tanto en plantas como en mamíferos. [37]
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