Los efectos no específicos de las vacunas (también llamados " efectos heterólogos " o " efectos fuera del objetivo ") son efectos que van más allá de los efectos protectores específicos contra las enfermedades objetivo. Los efectos no específicos pueden ser muy beneficiosos al aumentar la protección contra infecciones no dirigidas. [1] Esto se ha demostrado con dos vacunas vivas atenuadas , la vacuna BCG y la vacuna contra el sarampión , a través de múltiples ensayos controlados aleatorios . [1] Teóricamente, los efectos no específicos de las vacunas pueden ser perjudiciales, aumentando la mortalidad general a pesar de brindar protección contra las enfermedades objetivo. AunqueLos estudios observacionales sugieren que la vacuna contra la difteria, el tétanos y la tos ferina (DTP) puede ser perjudicial, estos estudios tienen un alto riesgo de sesgo y no se han replicado cuando los realizaron grupos independientes. [2]
La investigación en curso sugiere que los efectos no específicos de las vacunas pueden depender de la vacuna , el calendario de vacunación y el sexo del bebé. [3] Por ejemplo, una hipótesis sugiere que todas las vacunas vivas atenuadas reducen la mortalidad más de lo que se explica por la prevención de infecciones objetivo, mientras que todas las vacunas inactivadas pueden aumentar la mortalidad general a pesar de brindar protección contra la enfermedad objetivo. Estos efectos pueden ser duraderos, al menos hasta el momento en que se administra un nuevo tipo de vacuna. Los efectos no específicos pueden ser muy pronunciados, con efectos significativos sobre la mortalidad y morbilidad general . En una situación con inmunidad colectiva a la enfermedad objetivo, los efectos no específicos pueden ser más importantes para la salud en general que los efectos específicos de la vacuna. [3]
Los efectos inespecíficos no deben confundirse con los efectos secundarios de las vacunas (como reacciones locales en el lugar de la vacunación o reacciones generales como fiebre, dolor de cabeza o erupción cutánea, que normalmente se resuelven en unos días o semanas o, en casos raros, anafilaxia. ). Más bien, los efectos no específicos representan una forma de inmunomodulación general, con importantes consecuencias para la capacidad del sistema inmunológico de manejar desafíos posteriores.
Se estima que cada año se podrían prevenir millones de muertes infantiles en países de bajos ingresos si se tuvieran en cuenta los efectos no específicos de las vacunas en los programas de inmunización. [1]
Historia
La hipótesis de que las vacunas tienen efectos no específicos fue formulada a principios de la década de 1990 por Peter Aaby en el Proyecto de Salud de Bandim en África Occidental. [4]
El primer indicio de la importancia de los efectos no específicos de las vacunas se produjo en una serie de ensayos controlados aleatorios (ECA) a fines de la década de 1980. Se probó si una vacuna contra el sarampión (HTMV) de títulos altos (dosis altas) administrada entre los 4 y 6 meses de edad era tan eficaz contra la infección por sarampión como la vacuna estándar contra el sarampión (MV) administrada a los 9 meses de edad. La administración temprana de HTMV previno la infección por sarampión con la misma eficacia que la VM estándar administrada a los 9 meses de edad.
Sin embargo, la administración temprana de HTMV se asoció con una mortalidad general dos veces mayor entre las mujeres (no hubo diferencia en la mortalidad para los hombres). [5] [6] [7] En otras palabras, las niñas que recibieron HTMV murieron con más frecuencia a pesar de tener la misma protección contra el sarampión que los bebés que recibieron VM estándar. El descubrimiento obligó a la OMS a retirar el HTMV en 1992. [8] Más tarde se descubrió que no era el HTMV, sino una vacuna inactivada posterior (DTP o IPV para diferentes niños), lo que provocó el aumento de la mortalidad femenina. [9] Aunque el mecanismo era diferente de lo que se pensaba inicialmente, este hallazgo representa efectos inesperados de un cambio en el programa de vacunación no atribuible a la protección específica de la enfermedad proporcionada por las vacunas.
Esta primera observación de que las vacunas podrían proteger contra la enfermedad diana pero al mismo tiempo afectar la mortalidad después de la infección con otros patógenos, de manera diferencial por sexo, llevó a varios estudios adicionales que muestran que otras vacunas también podrían tener efectos tan inespecíficos.
Vacunas vivas atenuadas versus inactivadas
Numerosos estudios observacionales y ensayos aleatorizados (ECA) han encontrado que el impacto sobre la mortalidad de las vacunas vivas e inactivadas difiere notablemente. Se ha demostrado que todas las vacunas vivas estudiadas hasta ahora (BCG, vacuna contra el sarampión, vacuna oral contra la poliomielitis (OPV) y vacuna contra la viruela) reducen la mortalidad más de lo que puede explicarse mediante la prevención de las infecciones objetivo. Por el contrario, las vacunas inactivadas (vacuna contra la difteria, el tétanos y la tos ferina (DTP), la hepatitis B, la vacuna antipoliomielítica inactivada) pueden tener efectos perjudiciales a pesar de brindar protección contra la enfermedad diana. [10]
vacuna BCG
Se ha demostrado que la vacuna BCG viva atenuada desarrollada contra la tuberculosis tiene fuertes efectos beneficiosos sobre la capacidad de combatir infecciones distintas de la tuberculosis. [3] [11]
Varios estudios han sugerido que la vacuna BCG puede reducir la atopia , particularmente cuando se administra a una edad temprana. Además, en múltiples estudios observacionales se ha demostrado que la vacunación con BCG proporciona efectos beneficiosos sobre la mortalidad general. [12] Estas observaciones alentaron a los ensayos controlados aleatorios para examinar los efectos beneficiosos no específicos de la vacuna BCG sobre la salud en general. [13] [14] [15] [16] Dado que se recomienda que la vacuna BCG se administre al nacer en países que tienen una alta incidencia de tuberculosis, no habría sido ético asignar al azar a los niños en grupos 'BCG' versus 'no BCG' . Sin embargo, muchos países de bajos ingresos retrasan la vacunación con BCG para los lactantes de bajo peso al nacer (BPN); esto ofreció la oportunidad de probar directamente el efecto de BCG sobre la mortalidad general.
En los dos primeros ensayos controlados aleatorios, la recepción de BCG + OPV al nacer frente a OPV solamente ("BCG tardía") se asoció con fuertes reducciones en la mortalidad neonatal ; estos efectos se observaron tan pronto como 3 días después de la vacunación. BCG protege contra la sepsis y las infecciones respiratorias . [17] [18] Entre los niños vacunados con BCG, los que desarrollan una cicatriz de BCG o una prueba cutánea positiva (PT) tienen menos probabilidades de desarrollar sepsis y presentan una reducción general de la mortalidad infantil de alrededor del 50%. [15] [19] [20]
En una revisión reciente encargada por la OMS basada en cinco ensayos clínicos y nueve estudios observacionales, se concluyó que "los resultados indicaron un efecto beneficioso de la BCG sobre la mortalidad general en los primeros 6 a 12 meses de vida. [17] Seguimiento relevante en algunos de los ensayos fue breve, y todos los estudios observacionales se consideraron en riesgo de sesgo, por lo que la confianza en los hallazgos se calificó como muy baja de acuerdo con los criterios GRADE y "Se sugirió que la vacuna BCG puede ser más beneficioso cuanto antes se administra ". Además," los efectos estimados están en la región de una reducción a la mitad del riesgo de mortalidad "y" cualquier efecto de la vacuna BCG sobre la mortalidad por todas las causas probablemente no sea atribuible en gran medida a un menor número de muertes de tuberculosis (es decir, a un efecto específico de la vacuna BCG contra la tuberculosis) ". [2] Con base en la evidencia, el Grupo Estratégico de Expertos en Inmunización de la OMS concluyó que" los efectos no específicos sobre la mortalidad por todas las causas justifican una mayor investigación ". [21]
Vacuna oral contra el poliovirus
La vacuna oral contra el poliovirus (OPV) fue desarrollada en la década de 1950 por el Dr. Albert Sabin y está hecha de poliovirus vivos atenuados de tres serotipos . [22] La primera evidencia de efectos inespecíficos de la OPV fue la protección mediante la vacunación con OPV del serotipo 2 contra la enfermedad causada por el poliovirus del serotipo 1 sin ninguna evidencia de neutralización cruzada . [23] La vacunación con OPV trivalente ayudó a detener el brote de enfermedad paralítica causada por Enterovirus 71 en Bulgaria . [24] En grandes ensayos clínicos prospectivos, se demostró que la OPV protege contra la influenza estacional y otras enfermedades respiratorias agudas . [25] [26] También se demostró que la inmunización con OPV conduce a una curación más rápida de las lesiones de herpes genital . [27] Se encontró que la inmunización con OPV reduce la mortalidad infantil por todas las causas [28] [29] incluso en ausencia de circulación de poliovirus salvaje, tasa de ingreso hospitalario, [30] incidencia de diarrea bacteriana , [31] y otitis media . [32] La vacunación con OPV da como resultado la inducción de interferón , que se cree que es el principal mediador de los efectos protectores no específicos de la OPV. [33]
Vacuna contra el sarampión
La vacuna contra el sarampión de título estándar se recomienda a los 9 meses de edad en los países de bajos ingresos donde la infección por sarampión es endémica y, a menudo, mortal. Muchos estudios observacionales han demostrado que los niños vacunados contra el sarampión tienen una mortalidad sustancialmente menor que la que se puede explicar por la prevención de las muertes relacionadas con el sarampión. [34] Muchos de estos estudios observacionales fueron experimentos naturales , como los estudios que comparan la mortalidad antes y después de la introducción de la vacuna contra el sarampión y otros estudios en los que factores logísticos, en lugar de la elección materna, determinaron si un niño estaba vacunado o no.
Estos hallazgos fueron posteriormente respaldados en ensayos aleatorizados de 2003 a 2009 en Guinea-Bissau. Un grupo de intervención de niños que recibieron la vacuna estándar contra el sarampión a los 4,5 y 9 meses de edad tuvo una reducción del 30% en la mortalidad por todas las causas en comparación con los niños del grupo de control, que solo fueron vacunados contra el sarampión a los 9 meses de edad. [10]
En una revisión reciente encargada por la OMS basada en cuatro ensayos aleatorizados y 18 estudios observacionales, se concluyó que "había evidencia consistente de un efecto beneficioso de la vacuna contra el sarampión, aunque todos los estudios observacionales se evaluaron como en riesgo de sesgo y la calificación GRADE era de baja confianza. Hubo una diferencia aparente entre el efecto en niñas y niños, y las niñas se beneficiaron más de la vacunación contra el sarampión ", y además" los efectos estimados están en la región de una reducción a la mitad del riesgo de mortalidad "y" si estos efectos son reales entonces no se explican completamente por las muertes que se establecieron como debidas al sarampión ". [2] Sobre la base de la evidencia, el Grupo Asesor Estratégico de Expertos en Inmunización de la OMS concluyó que "los efectos no específicos sobre la mortalidad por todas las causas justifican una mayor investigación". [21] [1]
Vacuna contra la difteria, el tétanos y la tos ferina
La vacuna DTP contra la difteria, el tétanos y la tos ferina no parece tener los mismos efectos beneficiosos que la BCG, la vacuna contra el sarampión, la OPV y la vacuna contra la viruela, y de hecho se observan efectos opuestos. [35] Los efectos negativos se observan siempre que la vacuna DTP sea la vacuna más reciente. La vacuna BCG o contra el sarampión administrada después de la DTP revierte los efectos negativos de la DTP. [35] Los efectos negativos se observan principalmente en mujeres. [35]
Los efectos negativos se encuentran en varios estudios observacionales. Sin embargo, seis estudios encargados por la OMS concluyeron que la DTP tenía fuertes efectos beneficiosos sobre la mortalidad general. [36] [37] [38] [39] [40] [41] Sin embargo, surgió una controversia ya que estos estudios tenían importantes deficiencias metodológicas. [42] [43] Por ejemplo, los estudios encargados por la OMS habían contado "sin información sobre vacunación" como "no vacunados", y habían actualizado retrospectivamente la información de vacunas de los niños sobrevivientes, mientras que no se pudo realizar una actualización similar para los niños muertos, lo que crea un llamado " sesgo de supervivencia " que siempre producirá estimaciones de efectos muy beneficiosos para la vacuna más reciente. [44]
En una revisión reciente encargada por la OMS de la DTP basada en diez estudios observacionales, se concluyó que "los hallazgos eran inconsistentes, con la mayoría de los estudios indicando un efecto perjudicial de la DTP, y dos estudios indicando un efecto beneficioso. Todos los se consideró que los estudios tenían riesgo de sesgo, por lo que la confianza en los hallazgos se calificó como muy baja según los criterios GRADE ".
Además, "tres estudios observacionales proporcionaron una sugerencia de que la administración simultánea de BCG y DTP puede ser preferible al programa recomendado de BCG antes de la DTP; y se sugirió que el riesgo de mortalidad puede ser mayor cuando la DTP se administra con, o después, la vacuna contra el sarampión en comparación con cuándo se administra antes de la vacuna contra el sarampión (de cinco y tres estudios observacionales, respectivamente). Estos resultados son consistentes con la hipótesis de que la vacuna DTP puede tener efectos perjudiciales sobre la mortalidad, aunque la mayoría de la evidencia fue generada por un grupo centrado en Guinea-Bissau, que a menudo ha escrito en defensa de tal hipótesis ". [2]
Un gran estudio de cohorte de más de un millón de niños daneses llegó incluso a la conclusión de que el grupo de niños con menos vacunas DTP (sin MMR) experimentó un aumento de la mortalidad. [45]
Vacuna contra la viruela
Cuando se introdujo la vacuna contra la viruela a principios del siglo XIX, hubo descripciones anecdóticas de efectos beneficiosos no específicos. En la segunda mitad del siglo XX se revisó el potencial de efectos beneficiosos no específicos de la vacuna contra la viruela y se agregó nueva evidencia sobre los " efectos parainmunes ". [46] Estudios más recientes se han centrado en la eliminación gradual de la vacuna contra la viruela en la década de 1970 y compararon cohortes vacunadas y no vacunadas.
La vacuna contra la viruela deja una cicatriz muy característica. En los países de bajos ingresos, tener una cicatriz de la vacuna contra la viruela se ha asociado con reducciones de más del 40% en la mortalidad general entre los adultos; [47] [48] en los países de ingresos altos, la vacunación contra la viruela se ha asociado con una tendencia a reducir el riesgo de asma , [49] y reducir significativamente el riesgo de melanoma maligno [50] y hospitalizaciones por enfermedades infecciosas. [51] No hay estudios que contradigan estas observaciones. Sin embargo, no se han realizado ensayos aleatorios que prueben el efecto de la vacuna contra la viruela en la mortalidad y morbilidad general.
Diferencias de sexo
Los efectos inespecíficos suelen ser diferentes en hombres y mujeres. Se están acumulando datos que ilustran que los hombres y las mujeres pueden responder de manera diferente a la vacunación, tanto en términos de la calidad como de la cantidad de la respuesta inmune. [5] [6] [7] [35] [52] Si es cierto, entonces debemos considerar si los esquemas de vacunación deben diferir para hombres y mujeres, o como se ha sugerido "debemos tratar a los sexos de manera diferente para tratarlos por igual ? " [52]
Interacciones entre intervenciones de salud
Los efectos no específicos de las vacunas se pueden potenciar o disminuir cuando se proporcionan otras intervenciones de salud inmunomoduladoras, como otras vacunas o vitaminas. [53]
Influencia de la inmunidad específica preexistente
Las ENE beneficiosas de las vacunas vivas son más fuertes con una vacunación más temprana, posiblemente debido a los anticuerpos maternos. [54] El refuerzo con vacunas vivas también parece mejorar los efectos beneficiosos.
Paises de altos ingresos
Los efectos no específicos se observaron principalmente en países de bajos ingresos con una alta carga de enfermedades infecciosas, pero es posible que no se limiten a estas áreas. Estudios recientes basados en registros daneses han demostrado que la vacuna viva atenuada contra el sarampión, las paperas y la rubéola (MMR) protege contra los ingresos hospitalarios por enfermedades infecciosas y, específicamente, contra el virus sincitial respiratorio. [55] [56] [57]
Mecanismos inmunológicos
Los hallazgos de los estudios epidemiológicos sobre los efectos no específicos de las vacunas plantean un desafío para la comprensión actual de las vacunas y cómo afectan al sistema inmunológico, y también cuestionan si los niños y las niñas tienen sistemas inmunitarios idénticos y deberían recibir el mismo tratamiento.
Los mecanismos de estos efectos no están claros. No se sabe cómo la vacuna induce cambios rápidos beneficiosos o perjudiciales en la susceptibilidad general a las enfermedades infecciosas, pero es probable que estén implicados los siguientes mecanismos.
Inmunidad de células T heterólogas
Es bien sabido por los estudios en animales que las infecciones, además de inducir células T específicas de patógenos , también inducen células T con reactividad cruzada a través del intercambio de epítopos, la denominada inmunidad heteróloga. [58] [59] La inmunidad de células T heterólogas puede conducir a una mejor eliminación de una prueba de reacción cruzada posterior, pero también puede conducir a un aumento de la morbilidad. [60] Este mecanismo puede explicar por qué la DTP podría tener efectos negativos.
Sin embargo, no explicaría los efectos que ocurren poco después de la vacunación, como por ejemplo los efectos beneficiosos de la vacuna BCG que ocurren rápidamente, [17] ya que el efecto heterólogo solo se esperaría que estuviera presente después de algunas semanas, ya que la respuesta inmune adaptativa necesita tiempo. desarrollar. Además, es difícil explicar por qué el efecto desaparecería una vez que un niño reciba una nueva vacuna.
Inmunidad innata entrenada
El concepto de que no solo las plantas y los insectos, sino también los seres humanos tienen una memoria inmune innata, puede proporcionar nuevas pistas sobre por qué las vacunas tienen efectos no específicos. Los estudios sobre BCG han revelado recientemente que BCG induce cambios epigenéticos en los monocitos en adultos, lo que lleva a una mayor producción de citocinas proinflamatorias ante desafíos con mitógenos y patógenos no relacionados (inmunidad innata entrenada). [61]
En ratones SCID que no tienen un sistema inmunológico adaptativo, BCG redujo la mortalidad por una infección por cándida que de otro modo sería letal . Los efectos de BCG se presentaron cuando se probó después de 2 semanas, pero se esperaría que ocurrieran rápidamente después de la vacunación y, por lo tanto, podrían explicar la protección muy rápida contra la septicemia neonatal observada después de la vacuna BCG. [62]
La inmunidad innata entrenada también puede explicar la resistencia generalmente aumentada contra categorías amplias de enfermedades, como fiebres e infecciones del tracto respiratorio inferior ; tales efectos serían difíciles de explicar simplemente por epítopos compartidos , a menos que tales epítopos fueran casi universalmente comunes en patógenos.
Por último, es plausible que los efectos sean reversibles con una vacuna diferente. Por tanto, la inmunidad innata entrenada puede proporcionar un mecanismo biológico para los efectos no específicos observados de las vacunas. [61]
Controversia
En 2000, Aaby y sus colegas presentaron datos de Guinea-Bissau que sugerían que la vacuna DTP podría, en algunas circunstancias (por ejemplo, ausencia de tos ferina ) estar asociada con aumentos en la mortalidad general, al menos hasta que los niños recibieran la vacuna contra el sarampión. En respuesta, la OMS patrocinó el análisis de una variedad de conjuntos de datos en otras poblaciones para probar la hipótesis. Ninguno de estos estudios replicó la observación de una mayor mortalidad asociada con la vacunación con DTP. [36] [37] [38] [39] [40] [41] La OMS concluyó posteriormente que la evidencia era suficiente para rechazar la hipótesis de un aumento de la mortalidad inespecífica después de la vacunación con DTP. [63]
Sin embargo, Aaby y sus colegas señalaron posteriormente que los estudios que no demostraron ningún aumento de la mortalidad asociado con la vacuna DTP utilizaron métodos de análisis que pueden introducir un sesgo en contra de encontrar tal efecto. [44]
En estos estudios, los datos sobre las vacunas infantiles se recopilaron normalmente en encuestas periódicas, y la información sobre las vacunas, que se produjo entre las sucesivas visitas domiciliarias, se actualizó en el momento de la segunda visita. El tiempo-persona en riesgo en los estados no vacunados y vacunados se dividió luego de acuerdo con la fecha de vacunación durante el intervalo de tiempo entre visitas. Este método abre un potencial sesgo, en la medida en que la actualización del tiempo de las personas en riesgo de no vacunados a vacunados solo es posible para los niños que sobreviven al segundo seguimiento. Aquellos que mueren entre visitas generalmente no tienen las vacunas registradas entre la primera visita y la muerte, y por lo tanto, tenderán a asignarse como muertes en niños no vacunados, lo que aumenta incorrectamente la tasa de mortalidad entre los niños no vacunados. [44]
Este sesgo se ha descrito antes, pero en diferentes contextos, como la distinción entre el análisis de datos de cohortes "histórico" y de "actualización retrospectiva" . [64] El método de actualización retrospectiva puede conducir a un sesgo considerable en los estudios de vacunas, sesgando las tasas de mortalidad observadas hacia cero (un efecto importante), mientras que el método histórico conduce a una clasificación errónea no específica y sesga la tasa de mortalidad hacia la unidad ( sin efecto).
Un problema adicional con la literatura sobre los efectos inespecíficos de las vacunas ha sido la variedad y la naturaleza inesperada de las hipótesis que han aparecido (en particular las relativas a los efectos específicos del sexo), lo que ha significado que no siempre ha estado claro si algunos aparentes ' efectos '' eran el resultado de análisis post hoc o si eran reflejos de hipótesis a priori .
Esto se debatió extensamente en una revisión del trabajo de Aaby y sus colegas en Copenhague en 2005. [43] La revisión fue convocada por la Fundación Nacional de Investigación Danesa y la Fundación Novo Nordisk, que han patrocinado gran parte del trabajo de Aaby y sus colaboradores. colegas. Un resultado de la revisión fue la formulación explícita de una serie de hipótesis comprobables, acordadas por el grupo Aaby. [43] Se esperaba que los investigadores independientes diseñaran y realizaran estudios que pudieran confirmar o refutar estas hipótesis.
Además, las dos fundaciones patrocinaron un taller sobre el análisis de los efectos de las vacunas, que se celebró en Londres en 2008. [43] El taller dio como resultado tres artículos. [64] [65] [66] Los procedimientos se remitieron a la OMS, que posteriormente concluyó que "pruebas concluyentes a favor o en contra de los efectos no específicos de las vacunas sobre la mortalidad, incluido un posible efecto deletéreo de la vacuna DTP sobre la supervivencia de los niños, como se ha informado en algunos estudios, es poco probable que se obtengan de estudios observacionales. El GACVS vigilará la evidencia de efectos inespecíficos de la vacunación ". [67]
En 2013, la OMS estableció un grupo de trabajo encargado de revisar la evidencia de los efectos no específicos de las vacunas BCG, sarampión y DTP. Se realizaron dos revisiones independientes, una revisión inmunológica [68] y una revisión epidemiológica. [2] Los resultados se presentaron en la reunión de abril de 2014 del Grupo Estratégico de Expertos en Inmunizaciones (SAGE) de la OMS. WHO / SAGE llegó a la conclusión de que se justificaba realizar más investigaciones sobre las posibles ENE de las vacunas. [21]
Implicaciones para la salud mundial
El Dr. Frank Shann de Australia evaluó recientemente las consecuencias de cambiar el programa actual del PAI a un programa alternativo que tenga en cuenta los efectos no específicos y concluyó: "Si todos los recién nacidos en las regiones de alta mortalidad recibieran BCG al nacer y la inmunización revisada programa ... se adoptaron, con dosis adicionales de la vacuna contra el sarampión a las 14 semanas y 19 meses (a un costo de solo US $ 0,60 / dosis administrada), ~ 1 millón (30%) de las 3,2 millones de muertes neonatales cada año podrían evitarse en los países en desarrollo, y se podrían prevenir 1,5 millones (30%) de los 4,8 millones de muertes entre 1 mes y 5 años de edad ". Además: "Esta gran reducción de la mortalidad en niños menores de 5 años se lograría a un bajo costo utilizando solo vacunas que ya están en el programa de rutina del PAI". [1]
El Arco de la Golondrina
En 2008, la autora danesa de novelas policiacas Sissel-Jo Gazan (autora de la novela policiaca danesa Dinosaur Feather ) se interesó en el trabajo del Bandim Health Project y basó su novela policiaca científica El arco de la golondrina ( Svalens Graf ) en la investigación sobre efectos no específicos de las vacunas.
La novela se publicó en danés en 2013; estuvo en la lista de los más vendidos durante meses y ganó el Premio de los Lectores 2014 en Dinamarca. Se publicó en inglés en el Reino Unido el 6 de noviembre de 2014 y en los Estados Unidos el 7 de abril de 2015.
Referencias
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enlaces externos
- Proyecto de salud de Bandim sobre efectos no específicos