La nutriepigenómica es el estudio de los nutrientes de los alimentos y sus efectos en la salud humana a través de modificaciones epigenéticas . En la actualidad, existen pruebas considerables de que los desequilibrios nutricionales durante la gestación y la lactancia están relacionados con enfermedades no transmisibles , como la obesidad , las enfermedades cardiovasculares , la diabetes , la hipertensión y el cáncer . Si se producen alteraciones metabólicas durante las ventanas de tiempo críticas del desarrollo, las alteraciones epigenéticas resultantes pueden conducir a cambios permanentes en la estructura o función de los tejidos y órganos y predisponer a las personas a la enfermedad. [1]
Descripción general
La epigenética se relaciona con los cambios hereditarios en la función genética que ocurren independientemente de las alteraciones en la secuencia primaria del ADN . Dos de los principales mecanismos epigenéticos implicados en la nutriepigenómica son la metilación del ADN y la modificación de histonas . La metilación del ADN en las regiones promotoras de genes generalmente da como resultado el silenciamiento de genes e influye en la expresión de genes. Si bien esta forma de silenciamiento de genes es extremadamente importante en el desarrollo y la diferenciación celular, la metilación aberrante del ADN puede ser perjudicial y se ha relacionado con diversos procesos patológicos, como el cáncer. [2] Los grupos metilo utilizados en la metilación del ADN a menudo se derivan de fuentes dietéticas, como el ácido fólico y la colina , y explica por qué la dieta puede tener un impacto significativo en los patrones de metilación y la expresión génica. [3] El silenciamiento de genes también puede reforzarse mediante el reclutamiento de histonas desacetilasas para disminuir la activación transcripcional. Por el contrario, la acetilación de histonas induce la activación transcripcional para aumentar la expresión génica. Los componentes dietéticos pueden influir en estos eventos epigenéticos, alterando así la expresión genética y perturbando funciones como el control del apetito, el equilibrio metabólico y la utilización de combustible. [1]
Se pueden dirigir varias secuencias genéticas para modificación epigenética. Un análisis de todo el transcriptoma en ratones encontró que una dieta restringida en proteínas (PR) durante la gestación resultó en una expresión génica diferencial en aproximadamente el 1% de los genes fetales analizados (235 / 22.690). Específicamente, se observó un aumento de la expresión en genes involucrados en la vía p53 , apoptosis , reguladores negativos del metabolismo celular y genes relacionados con el control epigenético. [4] Estudios adicionales han investigado el efecto de un PR-dieta en ratas y se encontró cambios en la metilación del promotor de tanto el receptor de glucocorticoides y de peroxisoma receptor activado por el proliferador (PPAR). [5] [6] La expresión alterada de estos receptores puede resultar en niveles elevados de glucosa en sangre y afectar el metabolismo de lípidos y carbohidratos. [3] Alimentar con una dieta PR a ratones preñados y / o lactantes también aumentó la expresión de glucoquinasa , acetil-CoA carboxilasa , PPARα y acil-CoA oxidasa . [7] Según se informa, los cambios en la expresión se debieron a la regulación epigenética del propio promotor del gen o de los promotores de factores de transcripción que regulan la expresión del gen. Los genes adicionales que se ha demostrado, ya sea por estudios in vitro o in vivo , que están regulados por mecanismos epigenéticos incluyen leptina , SOCS3 , transportador de glucosa (GLUT) -4, POMC , 11-β-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 2 y hormona liberadora de corticotropina . La modificación epigenética de estos genes puede conducir a una "programación metabólica" del feto y producir cambios a largo plazo en el metabolismo y la homeostasis energética. [8]
Nutriepigenómica y desarrollo
El período de desarrollo en el que se produce el desequilibrio nutricional es muy importante para determinar qué genes relacionados con la enfermedad se verán afectados. Los diferentes órganos tienen etapas críticas de desarrollo, y el momento en el que están comprometidos predispondrá a los individuos a enfermedades específicas. [9] Es posible que las modificaciones epigenéticas que ocurren durante el desarrollo no se expresen hasta más adelante en la vida, dependiendo de la función del gen. [3] Si bien la mayoría de los estudios implican a los períodos prenatal y perinatal como ventanas de tiempo críticas, algunas investigaciones han demostrado que la ingesta nutricional durante la edad adulta también puede afectar el epigenoma.
Prenatal
La plasticidad del desarrollo es el proceso por el cual los fetos se adaptan a su entorno. Las señales ambientales, incluidos los componentes dietéticos, presentes en el ambiente intrauterino pueden inducir cambios significativos en la expresión del genoma a través de modificaciones epigenéticas. [7] Las respuestas plásticas del desarrollo fetal pueden provocar cambios en la masa corporal magra, la endocrinología, el flujo sanguíneo y la carga vascular, y aumentar el riesgo de diversas enfermedades en la edad adulta.
Bajo peso al nacer
La exposición fetal al calcio, ácido fólico, magnesio, proteínas altas o bajas y zinc se han asociado con el peso al nacer. [9] Numerosos estudios han investigado el vínculo entre el peso al nacer y el riesgo de enfermedad y han encontrado que el bajo peso al nacer está significativamente asociado con enfermedades coronarias, derrames cerebrales y diabetes tipo 2. Más importante aún, estas asociaciones ocurrieron después de ajustar los factores del estilo de vida, lo que implica una base genética para el inicio de la enfermedad. [10] La secreción deficiente de insulina se asocia con un bajo peso al nacer y puede provocar resistencia a la insulina a medida que los bebés acumulan grasa corporal. [11] Los estudios con ratas con retraso del crecimiento intrauterino (RCIU) han encontrado que la inhibición del crecimiento puede conducir a una expresión disminuida del factor de transcripción Pdx1, que es esencial para la diferenciación y función de las células beta pancreáticas. [12] La acetilación de histonas disminuida en el promotor proximal de Pdx1 es responsable de la expresión reducida de Pdx1 y posteriormente da como resultado una cascada de eventos de metilación y desacetilación de histonas que pueden resultar en diabetes tipo 2.
Obesidad
La obesidad durante el embarazo y las dietas maternas altas en grasas muestran una fuerte asociación con la obesidad en la descendencia. A medida que aumenta el número de mujeres en edad reproductiva con sobrepeso, también aumenta el número de niños y bebés con sobrepeso. [10] Se ha postulado que la obesidad materna provoca una acumulación de grasa en el tejido adiposo fetal (adiposidad) y predispone a los bebés a la obesidad en la infancia y la edad adulta. [10] Los estudios en animales han demostrado que la sobrenutrición materna puede afectar el desarrollo del cerebro y causar interrupciones en la programación del hipotálamo . La descendencia que estuvo expuesta a una dieta materna rica en grasas o en calorías presentaba niveles elevados de insulina, glucosa y leptina. Se plantea la hipótesis de que estas elevaciones se deben a alteraciones en la compleja red neuronal que incluye las vías del neuropéptido Y (NPY) y proopiomelanocortina (POMC). [8] En consecuencia, esta señalización neuronal alterada puede afectar el comportamiento de ingesta de alimentos y conducir a la obesidad inducida por la dieta en la edad adulta. Si bien es muy probable que las modificaciones epigenéticas estén involucradas en el desarrollo de la obesidad, los genes diana específicos aún no se han identificado. Los genes implicados en la adipogénesis, como el factor de crecimiento de fibroblastos 2, el homólogo de fosfatasa y tensina, el inhibidor de quinasa dependiente de ciclina 1A y el receptor de estrógeno alfa, poseen múltiples islas CpG en sus sitios promotores y pueden actuar como dianas epigenéticas. [13] Además, se ha demostrado que la exposición prenatal a un agente hipometilante, como el bisfenol A (BPA), se asocia con un aumento del peso corporal y sugiere que la metilación del ADN modificado es un mecanismo para aumentar la susceptibilidad a la obesidad. [13]
Folato
Hace tiempo que se sabe que la ingesta materna de folato durante el embarazo está relacionada con el desarrollo y el crecimiento fetal y puede reducir el riesgo de defectos congénitos graves. El folato es una fuente de S-adenosil metionina (SAM), que se utiliza para suministrar ADN metiltransferasas con grupos metilo. Por lo tanto, los cambios en el suministro de folato tienen un efecto sustancial sobre los patrones de metilación del ADN. Los niveles bajos de ácido fólico se asocian con un mayor riesgo de parto prematuro, crecimiento deficiente de la placenta y el útero y retraso del crecimiento intrauterino. [3] Varias enfermedades complejas, como el cáncer, las enfermedades cardiovasculares y el autismo , también se han relacionado con el estado de folato materno. Con base en estudios en animales, se ha planteado la hipótesis de que la ingesta reducida de folato podría aumentar el riesgo de defectos del tubo neural al reducir la cantidad de ADN metilado durante el cierre del tubo neural craneal. [14] Recientemente se descubrió que la protección con folato de los defectos cardíacos congénitos está relacionada con la epigenética y la señalización Wnt. Múltiples factores ambientales se dirigen a la vía de señalización Wnt durante la embriogénesis y pueden causar una mala regulación de la vía. El metabolismo del ácido fólico genera SAM, alterando así los estados de metilación de las histonas H3K9, H3K4 y H3K27 y alterando genéticamente la señalización de Wnt. [15]
Recientemente, un ensayo doble ciego controlado con placebo de altas dosis de ácido folínico (leucovorina cálcica) demostró su eficacia para mejorar la comunicación verbal en niños con autismo . [dieciséis]
Perinatal
Otro período crítico de desarrollo es el período perinatal, el período inmediatamente anterior y posterior al nacimiento. Se ha demostrado que la dieta materna al final del embarazo y la dieta de un bebé en las primeras semanas pueden tener un impacto significativo en la expresión genética. Por lo tanto, la nutrición perinatal es tanto la nutrición como la lactancia en el útero en etapa tardía .
La salud ósea
La masa ósea y el desarrollo de osteoporosis se han estudiado en relación con la nutrición perinatal. Un factor importante a considerar al investigar la nutrición perinatal es si el bebé fue amamantado o alimentado con fórmula. Los estudios han demostrado que los bebés amamantados tienen una mayor masa ósea en comparación con aquellos que no fueron amamantados, y que este pequeño aumento en la masa ósea durante un período de desarrollo crítico podría potencialmente programar el esqueleto para continuar a lo largo de una trayectoria de crecimiento "saludable". [17] También se ha demostrado que la insuficiencia materna de vitamina D durante la última etapa del embarazo se asocia con una reducción del tamaño de los huesos y la masa mineral en la niñez tardía. [18] Se ha demostrado que la masa ósea máxima es un buen predictor del riesgo de fractura y osteoporosis, con incluso un pequeño aumento en la masa ósea máxima que resulta en un riesgo mucho menor de fractura ósea. [9] La investigación muestra que los marcadores genéticos explican solo una pequeña proporción de la variación en la masa ósea y el riesgo de fractura. Por lo tanto, es muy probable que la programación ósea sana esté influenciada por varios mecanismos epigenéticos, como la impresión de los genes promotores del crecimiento IGF-2, o cambios en el eje hipotalámico-pituitario-adrenal (HPA). [19]
Neurodesarrollo
Los desequilibrios en la nutrición materna también pueden tener un efecto significativo en el desarrollo neurológico fetal . El desarrollo del cerebro ocurre más rápidamente durante el desarrollo fetal y la infancia, y las investigaciones han demostrado que la exposición a ciertas condiciones ambientales puede tener efectos duraderos sobre la cognición . Específicamente, se ha demostrado que los ácidos grasos n-3 , el yodo , el hierro y la colina influyen en el desarrollo del cerebro y afectan la capacidad cognitiva y el comportamiento. La mayor evidencia de un vínculo entre la nutrición y el desarrollo neurológico proviene de estudios que muestran que el bajo peso al nacer está asociado con un coeficiente intelectual bajo y un mayor riesgo de esquizofrenia . [20] [21] Varios estudios sugieren que la lactancia materna promueve el desarrollo neurológico a largo plazo al proporcionar los nutrientes necesarios para el desarrollo adecuado del cerebro. [22] Un estudio en ratones mostró que las dietas deficientes en colina durante el período tardío de la gestación dañaban el desarrollo del cerebro fetal, incluida la disminución de la proliferación celular y la reducción de la memoria visual-espacial y auditiva. [23] Estos cambios cognitivos parecían deberse a patrones alterados de metilación de histonas y ADN en el hipocampo fetal , lo que proporciona un vínculo entre la nutrición materna, la epigenética y el desarrollo temprano del cerebro.
Diabetes tipo 1
Se ha postulado que la lactancia también puede proteger contra la diabetes tipo 1, y las investigaciones muestran que los bebés alimentados con fórmula tienen un mayor riesgo de desarrollar autoanticuerpos de los islotes . Los individuos con diabetes tipo 1 experimentan una fase de diabetes preclínica caracterizada por autoinmunidad contra los islotes pancreáticos . [24] La introducción de ciertos alimentos en los primeros meses de vida, como las bayas y los cereales, se asocia significativamente con un mayor riesgo de desarrollo de autoanticuerpos en los islotes en comparación con los bebés que están expuestos a alimentos sólidos más adelante en la vida. [25] Si bien la patogenia detrás del desarrollo de autoanticuerpos sigue siendo en gran parte desconocida, es muy probable que exista un vínculo epigenético entre la dieta perinatal y el riesgo de diabetes tipo 1. [9]
Edad adulta
La mayor parte de la investigación en nutriepigenómica se ha centrado en los desequilibrios nutricionales durante los períodos de gestación y lactancia. Sin embargo, los alimentos que se consumen durante la edad adulta también pueden afectar la expresión genética y la patogénesis de la enfermedad. El cáncer es la enfermedad más comúnmente asociada con la nutrición de adultos y las modificaciones epigenéticas. La hipometilación del ADN promueve la progresión del cáncer al permitir una mayor transcripción de genes, mientras que la hipermetilación puede silenciar los genes supresores de tumores y promover aún más la división celular descontrolada y la formación de tumores . Los compuestos que se encuentran en los alimentos, como la genisteína y los polifenoles del té , pueden regular las metiltransferasas de ADN y la acetilación de histonas en células cancerosas cultivadas y pueden brindar protección contra ciertos tipos de cáncer. [13] Otros compuestos dietéticos, como el disulfuro de dialilo presente en el ajo y el sulforafano presente en las verduras crucíferas, se han asociado con la prevención del cáncer en ensayos clínicos. [26] Esto puede deberse a su capacidad para inhibir las enzimas histona desacetilasa (HDAC) y prevenir el silenciamiento de genes reguladores importantes.
Efectos transgeneracionales
Muchos creen que la regulación epigenética se elimina durante el proceso de fertilización , pero se están revelando más pruebas de los efectos transgeneracionales (TGE). [1] Estos TGE tienen lugar cuando los patrones reguladores epigenéticos no se borran lo suficiente durante la fertilización, posiblemente debido a los niveles de nutrición de generaciones anteriores. Las generaciones posteriores pueden verse afectadas por la restricción calórica y de proteínas, las intervenciones con alto contenido de grasas y la alteración endocrina en las generaciones anteriores. [1] Se cree que las diferencias en el comportamiento nutricional de la rata materna causan una mala programación en la generación F1 y luego pueden transmitirse a las generaciones posteriores. [1] Las ratas maternas alimentadas con una dieta PR durante toda la gestación provocaron problemas relacionados con el metabolismo en las generaciones F1 y F2, incluso con una nutrición normal durante la gestación F1. [27] [28] Estos efectos también se han observado en la generación F3 dependiendo de la duración de la restricción proteica. [29] [30] Si la restricción de proteínas se produjo únicamente durante el embarazo, los descendientes F1 y F2 tenían una presión arterial sistólica más alta y un número de nefronas más bajo, lo que posiblemente los predisponga a la hipertensión. [30] Se detectó una utilización alterada de la glucosa en la gran descendencia de ratas maternas alimentadas con una dieta PR durante el embarazo y la lactancia, lo que podría resultar en diabetes más adelante en la vida [29]
La restricción de proteínas en la generación F0 condujo a la hipometilación de los promotores implicados en el metabolismo en las generaciones F1 y F2, a pesar de que la rata F1 preñada recibió una dieta normal. [31] El mecanismo exacto de esta situación aún no se ha dilucidado; sin embargo, la transmisión directa es una posibilidad clara, lo que significa que las marcas epigenéticas se conservaron durante la espermatogénesis y la ovogénesis , cuando normalmente se borran.
Modelos utilizados en estudios nutriepigenómicos
La mayoría de las investigaciones hasta la fecha utilizan modelos de roedores comunes para investigar el papel de la nutrición en el fenotipo . [10] Las áreas populares para investigar incluyen estudios de RCIU, en los que los roedores y, a veces, las ovejas, están sujetos a una variedad de condiciones nutricionales. Simmons et al. Desarrollaron un modelo para estudiar la RCIU en roedores . (2010) y se utiliza para investigar la diabetes tipo II. [32] A las ratas maternas se les ligan las arterias uterinas, lo que provoca un uso alterado de glucosa e insulina en el feto y, por lo tanto, puede servir como modelo para la diabetes. Se descubrió que estas ratas con retraso del crecimiento eran muy similares a los fetos humanos, ya que ambas muestran síntomas como niveles bajos de glucosa e insulina. La diabetes gestacional también se puede estudiar mediante inducción química mediante el tratamiento con estreptozotocina de las ratas preñadas. [33] La estreptozotocina puede causar la destrucción de las células beta dentro del páncreas dependiendo de la concentración administrada.
El medio predominante para investigar la nutriepigenetica implica variar las condiciones nutricionales a las que un sujeto está expuesto y monitorear los efectos a partir de entonces. Restringir la ingesta de calorías y proteínas son los dos métodos más comunes. [33] Se puede reducir la ingesta calórica de una roedor preñada hasta un 30-50% de la ingesta normal. A los roedores restringidos en proteínas se les administra 8-9% de caseína , en contraposición a las ratas de control que reciben 20% de caseína. Los micronutrientes, como el zinc y el hierro, también pueden restringirse para investigar los efectos sobre la descendencia. Además, las ratas alimentadas con dietas que carecen o incluyen donantes de metilo se utilizan a menudo para estudiar los efectos de la dieta en la epigenómica, ya que las variaciones dentro de la metilación del ADN son medios comunes para silenciar o expresar genes. [34] La suplementación de ratones maternos con ácido fólico, vitamina B12 , colina y betaína aumenta los niveles de metilación del ADN en los sitios CpG y provoca un cambio de color del pelaje. [35] Este es un ejemplo de loci modificables epigenéticamente llamado “epialélico metaestable”, de los cuales solo se han identificado unos pocos. Lo anterior es un ejemplo del locus del gen "agouti", mediante el cual la inserción de un elemento transponible corriente arriba del gen Agouti se hipermetila a partir de la suplementación y provoca un cambio en el color del pelaje de los ratones. Las dietas que contienen un mayor contenido de carbohidratos y grasas intentan imitar las dietas típicas de estilo occidental también pueden usarse en estudios nutriepigenéticos. [10] [33] Otro método utilizado es el de "recuperación", en el que las crías de ratas nacidas de madres sometidas a diversas dietas se someten posteriormente a crianza cruzada con madres alimentadas con dietas normales. [33]
Direcciones futuras
Las posibilidades de utilizar la nutriepigenómica para la intervención son bastante amplias. Esto puede incluir terapias preventivas, como proporcionar un régimen óptimo de nutrición durante el embarazo y la lactancia. [33] Ya es un lugar común que las madres embarazadas complementen sus dietas con colina y ácido fólico para prevenir el desarrollo de discapacidades neurológicas en el feto.
Se puede emplear una dieta muy específica, denominada "dieta EpiG", para un individuo que se cree que tiene un mayor riesgo de desarrollar un trastorno metabólico. [1] Estas dietas pueden incluir suplementos con donantes de metilo, como folato. También existen muchos otros compuestos naturales, como el resveratrol , la curcumina y el té verde que se han denominado “modificadores epigenéticos”, ya que tienen capacidades anticancerígenas además de ser utilizados como tratamientos para enfermedades metabólicas. [36] Sin embargo, las funciones de estos compuestos aún requieren estudios a largo plazo para evaluar su efecto a lo largo del tiempo.
También existe la posibilidad de tratamientos terapéuticos que puedan corregir trastornos metabólicos, como la diabetes tipo II. [33] Se sabe que los componentes del ajo y las verduras crucíferas poseen inhibidores de HDAC que modifican la acetilación de las proteínas histonas y pueden contener una protección contra el cáncer. [26] Estos mismos compuestos también se han relacionado con el síndrome del intestino irritable (SII) y el cáncer de colon , ya que pueden modificar las histonas normalmente implicadas en estas enfermedades. [37]
La elucidación de las vías de la enfermedad es otra dirección futura para los estudios nutriepigenómicos. Por ejemplo, las dietas deficientes en colina y el metabolismo del alcohol durante el embarazo pueden tener vías metabólicas muy similares. [38] Por lo tanto, los estudios en animales que utilizan dietas con restricción de colina pueden ayudar en las investigaciones de los trastornos del espectro alcohólico fetal .
En comparación con los estudios de transmisión materna, faltan investigaciones sobre el papel de las dietas paternas. Una revisión demostró que la nutrición de ambos padres de hecho juega un papel en la determinación de la salud de su descendencia. [39] Un estudio de la línea germinal informó que las ratas paternas alimentadas con una dieta alta en grasas provocaron disfunción de la insulina en la descendencia F1. [40] Si bien esto probablemente ocurre a través de modificaciones epigenéticas similares a las postuladas en las dietas maternas, el mecanismo exacto aún no se ha definido. La evaluación del papel de los mecanismos epigenéticos puede ser más fácil usando la herencia paterna, ya que los espermatozoides transmiten información epigenética y genética, mientras que las células femeninas también transmiten ADN mitocondrial . [39]
Ver también
- Epigenética
- Epigenoma
- Epigenómica
- Genoma
- Epidemiología molecular
- Epidemiología patológica molecular
- Epidemiología nutricional
Notas
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