• de unión a ADN • específica de la secuencia de ADN de unión • dominio de la proteína de unión específica • GO: 0001131, GO: 0001151, GO: 0001130, GO: 0001204 actividad del factor de transcripción de unión a ADN • zinc ion de unión • GO: 0001077, GO: 0001212, GO : 0001213, GO: 0001211, GO: 0001205 ADN vinculante actividad del activador de la transcripción, la ARN polimerasa II-específico • de unión de iones metálicos • GO: 0000980 ARN polimerasa II reguladora en cis de unión a ADN de la región secuencia-específica • la actividad del receptor de la hormona esteroide • GO: 0001078, GO: 0001214, GO: 0001206 Actividad represora de la transcripción de unión al ADN, específica de la ARN polimerasa II • GO: 0038050, GO: 0004886, GO: 0038051 actividad del receptor nuclear • GO: 0001948 unión a proteínas • unión a fármacos • unión a enzima conjugadora de ubiquitina • la unión a lípidos • factor de transcripción de unión • GO: 0001200, GO: 0001133, GO: 0001201 ADN vinculante actividad del factor de transcripción, la ARN polimerasa II-específico • señalización actividad del receptor • GO: 0032403 contiene proteína complejo de unión • transcripción coactivador de unión • fosfatasa unión • proteína NFAT unión • proteína de la familia MDM2 / MDM4 unión • GO: región 0000975 transcripción reguladora en cis de unión • unión de ARN polimerasa II transcripción región reguladora de ADN específica de secuencia • unión de ácidos grasos • actividad coactivador receptor nuclear
Componente celular
• núcleo • nucleoplasma • complejo regulador de la transcripción de ARN polimerasa II
Proceso biológico
• proceso metabólico de las lipoproteínas • regulación negativa de la transcripción de pri-miARN por la ARN polimerasa II • regulación positiva de la beta-oxidación de ácidos grasos • regulación negativa del proceso glucolítico • respuesta a la hipoxia • regulación de la transcripción, plantilla de ADN • regulación negativa de la presión arterial • metabolismo de lípidos • proceso rítmico • cicatrización de heridas • regulación negativa de la adhesión célula-célula leucocitaria • regulación negativa de la transcripción por la ARN polimerasa II • transporte de ácidos grasos • regulación negativa de la unión a proteínas • regulación negativa del apetito • regulación circadiana de la expresión génica • transcripción, Plantilla de ADN • Proceso metabólico de ácidos grasos • Respuesta conductual a la nicotina • Regulación positiva de la transcripción, plantilla de ADN • Regulación negativa del almacenamiento de colesterol • Respuesta a la insulina • Desarrollo del corazón • Vía de señalización del receptor intracelular • Regulación negativa de la región reguladora de la transcripción Unión al ADN • regulación negativa del secuestro o f triglicérido • regulación del ritmo circadiano • regulación del proceso metabólico de los ácidos grasos • desarrollo de la epidermis • regulación de la expresión génica • mineralización del esmalte • regulación positiva de la gluconeogénesis • iniciación de la transcripción del promotor de la ARN polimerasa II • regulación negativa de la respuesta inflamatoria • regulación negativa de los macrófagos derivados diferenciación de células espumosas • regulación positiva de la transcripción por la ARN polimerasa II • vía de señalización mediada por hormonas esteroides • regulación negativa de la muerte neuronal • regulación positiva de la oxidación de ácidos grasos • regulación del proceso metabólico de lípidos • transducción de señales • desarrollo de organismos multicelulares • vía de señalización mediada por hormonas • diferenciación celular • respuesta a lípidos • regulación negativa de la transcripción, plantilla de ADN • regulación negativa del crecimiento celular implicada en el desarrollo de las células del músculo cardíaco
PPAR-α se activa principalmente a través de la unión de ligandos. Los ligandos endógenos incluyen ácidos grasos como el ácido araquidónico, así como otros ácidos grasos poliinsaturados y varios compuestos derivados de ácidos grasos, como ciertos miembros de la familia del ácido 15-hidroxiicosatetraenoico de metabolitos del ácido araquidónico, por ejemplo, 15 ( S ) -HETE, 15 (R ) -HETE, y 15 (S) -HpETE y ácido 13-hidroxioctadecadienoico , un metabolito del ácido linoleico . Los ligandos sintéticos incluyen los fármacos fibratos , que se utilizan para tratar la hiperlipidemia , y un conjunto diverso de insecticidas, herbicidas, plastificantes y disolventes orgánicos denominados colectivamente proliferadores de peroxisomas.
Función
Transcriptoma de PPARalpha de hígado de ratón
Transcriptoma de hepatocitos humanos PPARalpha
PPAR-α es un factor de transcripción y un importante regulador del metabolismo de los lípidos en el hígado. PPAR-alfa se activa en condiciones de privación de energía y es necesario para el proceso de cetogénesis , una respuesta adaptativa clave al ayuno prolongado. [7] [8] La activación de PPAR-alfa promueve la captación, utilización y catabolismo de ácidos grasos mediante la regulación positiva de genes implicados en el transporte de ácidos grasos, la unión y activación de ácidos grasos y la β-oxidación de ácidos grasos peroxisomales y mitocondriales . [9]
Distribución de tejidos
La expresión de PPAR-α es máxima en los tejidos que oxidan los ácidos grasos a un ritmo rápido. En los roedores, los niveles más altos de expresión de ARNm de PPAR-alfa se encuentran en el hígado y el tejido adiposo marrón, seguidos del corazón y el riñón. [10] Los niveles más bajos de expresión de PPAR-alfa se encuentran en el intestino delgado y grueso, el músculo esquelético y la glándula suprarrenal. El PPAR-alfa humano parece expresarse de manera más equitativa entre varios tejidos, con una alta expresión en hígado, intestino, corazón y riñón.
Estudios de knockout
Los estudios que utilizan ratones que carecen de PPAR-alfa funcional indican que PPAR-α es esencial para la inducción de la proliferación de peroxisomas por un conjunto diverso de compuestos sintéticos denominados proliferadores de peroxisomas. [11] Los ratones que carecen de PPAR-alfa también tienen una respuesta deteriorada al ayuno, que se caracteriza por alteraciones metabólicas importantes, que incluyen niveles bajos de cuerpos cetónicos en plasma , hipoglucemia e hígado graso . [7]
Farmacología
PPAR-α es el objetivo farmacéutico de los fibratos , una clase de fármacos utilizados en el tratamiento de la dislipidemia. Los fibratos reducen eficazmente los triglicéridos séricos y aumentan los niveles séricos de colesterol HDL . [12] Aunque se han observado beneficios clínicos del tratamiento con fibratos, los resultados generales son mixtos y han generado reservas sobre la amplia aplicación de los fibratos para el tratamiento de la enfermedad coronaria , en contraste con las estatinas . Los agonistas de PPAR-alfa pueden tener un valor terapéutico para el tratamiento de la enfermedad del hígado graso no alcohólico . PPAR-alfa también puede ser un sitio de acción de ciertos anticonvulsivos . [13] [14]
Genes diana
PPAR-α gobierna los procesos biológicos alterando la expresión de un gran número de genes diana. En consecuencia, el papel funcional de PPAR-alfa está directamente relacionado con la función biológica de sus genes diana. Los estudios de perfiles de expresión génica han indicado que los genes diana de PPAR-alfa se cuentan por centenares. [9] Los genes diana clásicos de PPAR-alfa incluyen PDK4 , ACOX1 y CPT1 . El análisis de expresión génica de bajo y alto rendimiento ha permitido la creación de mapas completos que ilustran el papel de PPAR-alfa como regulador maestro del metabolismo de los lípidos a través de la regulación de numerosos genes implicados en varios aspectos del metabolismo de los lípidos. Estos mapas, construidos para hígado de ratón e hígado humano , colocan a PPAR-alfa en el centro de un centro regulador que impacta la captación de ácidos grasos y la unión intracelular, la β-oxidación mitocondrial y la oxidación de ácidos grasos peroxisomales, cetogénesis , recambio de triglicéridos, gluconeogénesis y síntesis de bilis. /secreción.
Interacciones
Se ha demostrado que PPAR-α interactúa con:
AIP , [15]
EP300 [16] [17]
HSP90AA1 , [15]
NCOA1 , [16] [18] y
NCOR1 . [17]
Ver también
Receptor activado por proliferador de peroxisoma
Fibra
Referencias
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Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .