La leptina (del griego λεπτός leptos , "delgado") es una hormona producida predominantemente por las células adiposas y los enterocitos en el intestino delgado que ayuda a regular el equilibrio energético inhibiendo el hambre , lo que a su vez disminuye el almacenamiento de grasa en los adipocitos . La leptina actúa sobre los receptores celulares de los núcleos arqueado y ventromedial , así como sobre otras partes del hipotálamo y las neuronas dopaminérgicas del área tegmental ventral , mediando consecuentemente la alimentación .[6] [7]
LEP | |||||||||||||||||||||||||
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Identificadores | |||||||||||||||||||||||||
Alias | LEP , LEPD, OB, OBS, leptina | ||||||||||||||||||||||||
Identificaciones externas | OMIM : 164160 MGI : 104663 HomoloGene : 193 GeneCards : LEP | ||||||||||||||||||||||||
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Ortólogos | |||||||||||||||||||||||||
Especies | Humano | Ratón | |||||||||||||||||||||||
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Ubicación (UCSC) | Crónicas 7: 128,24 - 128,26 Mb | Crónicas 6: 29.06 - 29.07 Mb | |||||||||||||||||||||||
Búsqueda en PubMed | [3] | [4] | |||||||||||||||||||||||
Wikidata | |||||||||||||||||||||||||
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Leptina | ||||||||||
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Identificadores | ||||||||||
Símbolo | Leptina | |||||||||
Pfam | PF02024 | |||||||||
Clan pfam | CL0053 | |||||||||
InterPro | IPR000065 | |||||||||
SCOP2 | 1ax8 / SCOPe / SUPFAM | |||||||||
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Aunque se considera que la regulación de las reservas de grasa es la función principal de la leptina, también desempeña un papel en otros procesos fisiológicos, como lo demuestran sus muchos sitios de síntesis distintos de las células grasas y los muchos tipos de células más allá de las células hipotalámicas que tienen receptores de leptina. . Muchas de estas funciones adicionales aún no se han definido completamente. [8] [9] [10] [11] [12] [13]
En la obesidad , se produce una disminución de la sensibilidad a la leptina (similar a la resistencia a la insulina en la diabetes tipo 2 ), lo que resulta en una incapacidad para detectar la saciedad a pesar de las altas reservas de energía y los altos niveles de leptina. [14]
Efectos
Predominantemente, la "hormona del gasto energético" leptina es producida por las células adiposas y, por lo tanto, se etiqueta como específica de las células grasas . En el contexto de sus efectos , es importante reconocer que las palabras descriptivas breves directo , central y primario no se usan indistintamente. Con respecto a la hormona leptina, central frente a periférico se refiere a la porción hipotalámica del cerebro frente a la ubicación no hipotalámica de acción de la leptina; directo vs indirecto se refiere a si no hay un intermediario, o si hay un intermediario en el modo de acción de la leptina; y primario vs secundario es una descripción arbitraria de una función particular de la leptina. [15]
- Lugar de acción
- La leptina actúa directamente sobre los receptores de leptina en la membrana celular de diferentes tipos de células en el cuerpo humano en particular, y en los vertebrados en general. El receptor de leptina se encuentra en una amplia gama de tipos de células. Es un receptor de citocinas tipo I de dominio transmembrana único , [16] una clase especial de receptores de citocinas . Además, la leptina interactúa con otras hormonas y reguladores de energía, mediando indirectamente los efectos de: insulina , glucagón , factor de crecimiento similar a la insulina , hormona del crecimiento , glucocorticoides , citocinas y metabolitos . [17]
- Modo de acción
- La ubicación central de acción ( efecto ) de la hormona leptina específica de las células grasas es el hipotálamo , una parte del cerebro que forma parte del sistema nervioso central. Los objetivos no hipotalámicos de la leptina se denominan objetivos periféricos . Existe una importancia relativa diferente de las interacciones de la leptina central y periférica en diferentes estados fisiológicos y variaciones entre especies. [17]
- Función
- La función principal de la hormona leptina es la regulación de la masa de tejido adiposo a través de los efectos mediados por el hipotálamo central sobre el hambre , el consumo de energía alimentaria , el ejercicio físico y el equilibrio energético . Fuera del cerebro, en la periferia del cuerpo, las funciones secundarias de la leptina son: modulación del gasto energético, modulación entre el metabolismo fetal y materno y el de factor permisivo en la pubertad, activador de las células inmunes, activador de las células de los islotes beta y crecimiento. factor.
Sistema nervioso central
En los vertebrados, el sistema nervioso consta de dos partes principales, el sistema nervioso central (SNC) y el sistema nervioso periférico (SNP). El efecto principal de las leptinas se encuentra en el hipotálamo , una parte del sistema nervioso central. Los receptores de leptina se expresan no solo en el hipotálamo sino también en otras regiones del cerebro, particularmente en el hipocampo . Por lo tanto, algunos receptores de leptina en el cerebro se clasifican como centrales (hipotalámicos) y algunos como periféricos (no hipotalámicos).
Como se conoce científicamente hasta ahora, los efectos generales de la leptina en el sistema nervioso central son:
- Se ha demostrado que la deficiencia de leptina altera las proteínas cerebrales y las funciones neuronales de los ratones obesos, que pueden recuperarse mediante la inyección de leptina. [18]
- La señalización del receptor de leptina en el hipocampo mejora el aprendizaje y la memoria. [19] Se ha demostrado que el tratamiento con leptina mejora el aprendizaje y la memoria en modelos animales. [19]
- En los seres humanos, bajo circulación de la leptina en plasma se ha asociado con cambios cognitivos asociados con la anorexia, [20] la depresión y la enfermedad de Alzheimer. [21]
- Los estudios en modelos de ratones transgénicos de la enfermedad de Alzheimer han demostrado que la administración crónica de leptina puede mejorar la patología cerebral y mejorar el rendimiento cognitivo, [22] al reducir la β-amiloide y la Tau hiperfosforilada, [23] [24] dos características distintivas de la patología de Alzheimer.
Generalmente, se cree que la leptina ingresa al cerebro por el plexo coroideo , donde la expresión intensa de una forma de molécula receptora de leptina podría actuar como mecanismo de transporte. [25]
Los niveles elevados de melatonina provocan una regulación a la baja de la leptina, [26] sin embargo, la melatonina también parece aumentar los niveles de leptina en presencia de insulina , lo que provoca una disminución del apetito durante el sueño. [27] La privación parcial del sueño también se ha asociado con niveles reducidos de leptina. [28]
Los ratones con diabetes tipo 1 tratados con leptina o leptina más insulina, en comparación con la insulina sola, tenían mejores perfiles metabólicos: el azúcar en sangre no fluctuaba tanto; los niveles de colesterol disminuyeron; menos grasa corporal formada. [29]
Hipotálamo
La leptina actúa sobre los receptores del hipotálamo lateral para inhibir el hambre y el hipotálamo medial para estimular la saciedad. [30]
- En el hipotálamo lateral, la leptina inhibe el hambre [31] al
- contrarrestar los efectos del neuropéptido Y , un potente promotor del hambre secretado por las células del intestino y del hipotálamo
- contrarrestar los efectos de la anandamida , otro potente promotor del hambre que se une a los mismos receptores que el THC
- En el hipotálamo medial, la leptina estimula la saciedad [32] al
- promover la síntesis de α-MSH , un supresor del hambre
Así, una lesión en el hipotálamo lateral provoca anorexia (por falta de señales de hambre) y una lesión en el hipotálamo medial provoca hambre excesiva (por falta de señales de saciedad). [30] Esta inhibición del apetito es a largo plazo, en contraste con la inhibición rápida del hambre por la colecistoquinina (CCK) y la supresión más lenta del hambre entre comidas mediada por PYY3-36 . La ausencia de leptina (o su receptor) conduce a un hambre incontrolada y la consecuente obesidad. Ayunar o seguir una dieta muy baja en calorías reduce los niveles de leptina. [33] [34] [35] [36] Los niveles de leptina cambian más cuando la ingesta de alimentos disminuye que cuando aumenta. [37] La dinámica de la leptina debido a un cambio agudo en el equilibrio energético puede estar relacionada con el apetito y, finalmente, con la ingesta de alimentos en lugar de las reservas de grasa. [38] [39]
- Controla la ingesta de alimentos y el gasto energético actuando sobre los receptores del hipotálamo mediobasal . [40]
La leptina se une a las neuronas del neuropéptido Y (NPY) en el núcleo arqueado de tal manera que disminuye la actividad de estas neuronas. La leptina envía señales al hipotálamo que produce una sensación de saciedad. Además, las señales de la leptina pueden facilitar que las personas resistan la tentación de los alimentos ricos en calorías. [41]
La activación del receptor de leptina inhibe el neuropéptido Y y el péptido relacionado con agutí (AgRP) y activa la hormona estimulante de los melanocitos α (α-MSH). Las neuronas NPY son un elemento clave en la regulación del hambre; Pequeñas dosis de NPY inyectadas en el cerebro de animales experimentales estimulan la alimentación, mientras que la destrucción selectiva de las neuronas NPY en ratones hace que se vuelvan anoréxicas. Por el contrario, la α-MSH es un mediador importante de la saciedad y las diferencias en el gen del receptor α-MSH están relacionadas con la obesidad en los seres humanos.
La leptina interactúa con seis tipos de receptores (Ob-Ra-Ob-Rf o LepRa-LepRf), que a su vez están codificados por un solo gen, LEPR . [42] Ob-Rb es la única isoforma del receptor que puede enviar señales intracelularmente a través de las vías de transducción de señales JAK-STAT y MAPK , [43] y está presente en los núcleos hipotalámicos . [44]
Una vez que la leptina se ha unido al receptor Ob-Rb, activa el stat3, que se fosforila y viaja al núcleo para efectuar cambios en la expresión génica, siendo uno de los principales efectos la regulación a la baja de la expresión de endocannabinoides , responsable de aumentar hambre. [45] En respuesta a la leptina, se ha demostrado que las neuronas receptoras se remodelan, cambiando el número y los tipos de sinapsis que se activan sobre ellas.
Sistema circulatorio
El papel de los receptores de leptina / leptina en la modulación de la actividad de las células T y el sistema inmunológico innato se demostró en experimentación con ratones. Modula la respuesta inmune a la aterosclerosis, de la cual la obesidad es un factor predisponente y el ejercicio un factor atenuante. [46] [47]
La leptina exógena puede promover la angiogénesis aumentando los niveles del factor de crecimiento endotelial vascular .
La hiperleptinemia producida por infusión o transferencia de genes adenovirales disminuye la presión arterial en ratas. [48] [49]
Se ha demostrado que las microinyecciones de leptina en el núcleo del tracto solitario (NTS) provocan respuestas simpaticoexcitatorias y potencian las respuestas cardiovasculares a la activación del quimiorreflejo. [50]
Pulmón fetal
En el pulmón fetal , la leptina se induce en los fibroblastos intersticiales alveolares ("lipofibroblastos") por la acción de la PTHrP secretada por el epitelio alveolar formativo ( endodermo ) con un estiramiento moderado. La leptina del mesénquima , a su vez, actúa sobre el epitelio en el receptor de leptina transportado en los neumocitos alveolares de tipo II e induce la expresión de tensioactivo, que es una de las principales funciones de estos neumocitos de tipo II. [51]
Sistema reproductivo
Ciclo ovulatorio
En ratones, y en menor medida en humanos, la leptina es necesaria para la fertilidad masculina y femenina . Los ciclos ovulatorios en las mujeres están relacionados con el balance energético (positivo o negativo dependiendo de si la mujer está perdiendo o ganando peso) y el flujo de energía (cuánta energía se consume y gasta) mucho más que el estado energético (niveles de grasa). Cuando el balance energético es muy negativo (lo que significa que la mujer se muere de hambre) o el flujo de energía es muy alto (lo que significa que la mujer hace ejercicio a niveles extremos, pero aún consume suficientes calorías), el ciclo ovárico se detiene y las mujeres dejan de menstruar. Solo si una mujer tiene un porcentaje de grasa corporal extremadamente bajo, el estado energético afecta la menstruación. Los niveles de leptina fuera de un rango ideal pueden tener un efecto negativo en la calidad y el resultado del huevo durante la fertilización in vitro. [52] La leptina participa en la reproducción al estimular la hormona liberadora de gonadotropinas del hipotálamo . [53]
El embarazo
La placenta produce leptina. [54] Los niveles de leptina aumentan durante el embarazo y disminuyen después del parto. La leptina también se expresa en las membranas fetales y el tejido uterino. La leptina inhibe las contracciones uterinas. [55] La leptina juega un papel en la hiperemesis gravídica ( náuseas matutinas graves del embarazo), [56] en el síndrome de ovario poliquístico [57] y la leptina hipotalámica está implicada en el crecimiento óseo en ratones. [58]
Lactancia
Se ha encontrado leptina inmunorreactiva en la leche materna humana; y se ha encontrado leptina de la leche materna en la sangre de animales lactantes. [59]
Pubertad
La leptina junto con la kisspeptina controla el inicio de la pubertad. [60] Los niveles altos de leptina, como se observa generalmente en mujeres obesas, pueden desencadenar una cascada neuroendocrina que da como resultado una menarquia temprana. [61] Esto eventualmente puede conducir a una estatura más baja, ya que la secreción de estrógeno comienza durante la menarca y causa el cierre temprano de las epífisis .
Hueso
El papel de la leptina en la regulación de la masa ósea se identificó en 2000. [62] La leptina puede afectar el metabolismo óseo a través de señales directas del cerebro. La leptina disminuye el hueso esponjoso , pero aumenta el hueso cortical . Esta "dicotomía cortical-esponjosa" puede representar un mecanismo para aumentar el tamaño del hueso y, por lo tanto, la resistencia del hueso, para hacer frente al aumento de peso corporal. [63]
El metabolismo óseo puede regularse mediante el flujo de salida simpático central, ya que las vías simpáticas inervan el tejido óseo. [64] Un número de cerebro de señalización de moléculas ( neuropéptidos y neurotransmisores ) se han encontrado en el hueso, incluyendo la adrenalina , la noradrenalina , la serotonina , la calcitonina péptido relacionado con el gen , péptido intestinal vasoactivo y el neuropéptido Y . [64] [65] La leptina se une a sus receptores en el hipotálamo, donde actúa a través del sistema nervioso simpático para regular el metabolismo óseo. [66] La leptina también puede actuar directamente sobre el metabolismo óseo a través de un equilibrio entre la ingesta de energía y la vía del IGF-I. [63] [67] Existe la posibilidad de tratar las enfermedades de la formación ósea, como el deterioro de la cicatrización de las fracturas, con leptina. [68]
Sistema inmune
Los factores que afectan de manera aguda los niveles de leptina también son factores que influyen en otros marcadores de inflamación, por ejemplo, testosterona, sueño, estrés emocional, restricción calórica y niveles de grasa corporal. Si bien está bien establecido que la leptina participa en la regulación de la respuesta inflamatoria , [69] [70] [71] se ha teorizado además que el papel de la leptina como marcador inflamatorio es responder específicamente a citocinas inflamatorias derivadas del tejido adiposo .
En términos de estructura y función, la leptina se parece a la IL-6 y es un miembro de la superfamilia de citocinas . [5] [70] [72] La leptina circulante parece afectar el eje HPA , lo que sugiere una función de la leptina en la respuesta al estrés. [73] Las concentraciones elevadas de leptina se relacionan con recuentos elevados de glóbulos blancos tanto en hombres como en mujeres. [74]
De manera similar a lo que se observa en la inflamación crónica, los niveles de leptina crónicamente elevados se asocian con obesidad, comer en exceso y enfermedades relacionadas con la inflamación, incluida la hipertensión , el síndrome metabólico y las enfermedades cardiovasculares . Si bien la leptina se asocia con la masa de grasa corporal, sin embargo, el tamaño de las células grasas individuales y el acto de comer en exceso, es interesante que no se vea afectada por el ejercicio (en comparación, la IL-6 se libera en respuesta a las contracciones musculares ). Por lo tanto, se especula que la leptina responde específicamente a la inflamación derivada del tejido adiposo. [75] La leptina es un factor proangiogénico, proinflamatorio y mitógeno, cuyas acciones se refuerzan mediante la diafonía con las citocinas de la familia IL-1 en el cáncer. [76]
Tomado como tal, los aumentos en los niveles de leptina (en respuesta a la ingesta calórica) funcionan como un mecanismo de respuesta proinflamatoria aguda para prevenir el estrés celular excesivo inducido por comer en exceso. Cuando una alta ingesta calórica sobrecarga la capacidad de las células grasas para crecer o aumentar en número al mismo ritmo que la ingesta calórica, la respuesta al estrés resultante conduce a la inflamación a nivel celular y al almacenamiento ectópico de grasa, es decir, al almacenamiento malsano de grasa corporal dentro de los órganos internos. , arterias y / o músculo. El aumento de insulina en respuesta a la carga calórica provoca un aumento de la leptina dependiente de la dosis, un efecto potenciado por niveles elevados de cortisol. [77] (Esta relación insulina-leptina es notablemente similar al efecto de la insulina sobre el aumento de la expresión del gen IL-6 y la secreción de los preadipocitos de una manera dependiente del tiempo y la dosis). [78] Además, se han observado concentraciones plasmáticas de leptina aumentar gradualmente cuando se administra acipimox para prevenir la lipólisis , a pesar de las dietas hipocalóricas concurrentes y la pérdida de peso. [79] Dichos hallazgos parecen demostrar que las cargas calóricas elevadas que superan la capacidad de velocidad de almacenamiento de las células grasas conducen a respuestas al estrés que inducen un aumento de la leptina, que luego opera como un remedio para la inflamación derivada del tejido adiposo que indica el cese de la ingesta de alimentos, de modo que para evitar que la inflamación derivada de la grasa alcance niveles elevados. Esta respuesta puede entonces proteger contra el proceso dañino del almacenamiento de grasa ectópica, lo que quizás explique la conexión entre los niveles crónicamente elevados de leptina y el almacenamiento de grasa ectópica en individuos obesos. [80]
La leptina aumenta la producción de leucocitos a través de acciones en el nicho hematopoyético, una vía que es más activa en ratones y humanos sedentarios en comparación con individuos que son físicamente activos. [47]
Ubicación del gen y estructura de la hormona.
El gen Ob (Lep) (Ob para obesidad, Lep para leptina) se encuentra en el cromosoma 7 en humanos. [81] La leptina humana es una proteína de 16 kDa de 167 aminoácidos.
Mutaciones
Una leptina mutante humana se describió por primera vez en 1997, [82] y posteriormente se describieron seis mutaciones adicionales. Todos los afectados eran de países del Este; y todos tenían variantes de leptina no detectadas por la técnica inmunorreactiva estándar, por lo que los niveles de leptina eran bajos o indetectables. El octavo mutación más recientemente descrita informó en enero de 2015, en un niño con padres turcos, es único, ya que se detectó mediante la técnica inmunorreactiva estándar, donde los niveles de leptina son elevados; pero la leptina no activa el receptor de leptina, por lo que el paciente tiene deficiencia funcional de leptina. [83] Estas ocho mutaciones causan obesidad extrema en la infancia, con hiperfagia . [83]
Disparates
Una mutación sin sentido en el gen de la leptina que da como resultado un codón de terminación y la falta de producción de leptina se observó por primera vez en ratones. En el gen del ratón, la arginina-105 está codificada por CGA y solo requiere un cambio de nucleótido para crear el codón de parada TGA. El aminoácido correspondiente en humanos está codificado por la secuencia CGG y requeriría el cambio de dos nucleótidos para producir un codón de terminación, lo que es mucho menos probable que suceda. [12]
Cambio de cuadro
En dos niños consanguíneos con obesidad juvenil se ha observado una mutación recesiva de cambio de marco que da como resultado una reducción de la leptina . Un estudio de 2001 de 13 personas con una mutación de cambio de marco heterocigota conocida como delta-G133 encontró que tenían niveles de leptina en sangre más bajos que los controles. Hubo una mayor tasa de obesidad en estos individuos, con un 76% con un IMC de más de 30 en comparación con el 26% en el grupo de control. [84]
Polimorfismos
Una revisión de Equivalente del Genoma Humano (ENORME) en 2004 examinó estudios de la conexión entre las mutaciones genéticas que afectan la regulación de la leptina y la obesidad. Revisaron un polimorfismo común en el gen de la leptina (A19G; frecuencia 0.46), tres mutaciones en el gen del receptor de leptina (Q223R, K109R y K656N) y dos mutaciones en el gen PPARG (P12A y C161T). No encontraron asociación entre ninguno de los polimorfismos y la obesidad. [85]
Un estudio de 2006 encontró un vínculo entre el genotipo común LEP-2548 G / A y la obesidad mórbida en los aborígenes taiwaneses , [86] [87] pero un metaanálisis de 2014 no lo encontró, [87] sin embargo, este polimorfismo se ha asociado con el peso. ganancia en pacientes que toman antipsicóticos. [88] [89] [90]
El polimorfismo LEP-2548 G / A se ha relacionado con un mayor riesgo de cáncer de próstata, [91] diabetes gestacional [92] y osteoporosis. [93]
Se han encontrado otros polimorfismos raros pero su asociación con la obesidad no es consistente. [85]
Transversión
En enero de 2015 se notificó un solo caso de una mutación de transversión homocigótica del gen que codifica la leptina. [83] Conduce a una deficiencia funcional de leptina con niveles elevados de leptina en la circulación. La transversión de (c.298G → T) cambió el ácido aspártico a tirosina en la posición 100 (p.D100Y). La leptina mutante no pudo unirse ni activar el receptor de leptina in vitro , ni en ratones con deficiencia de leptina in vivo . Se encontró en un niño de dos años con obesidad extrema con infecciones pulmonares y de oído recurrentes. El tratamiento con metreleptina produjo "un cambio rápido en la conducta alimentaria, una reducción de la ingesta diaria de energía y una pérdida de peso sustancial". [83]
Sitios de síntesis
La leptina se produce principalmente en los adipocitos del tejido adiposo blanco . También es producido por tejido adiposo pardo , placenta (sincitiotrofoblastos), ovarios , músculo esquelético , estómago (la parte inferior de las glándulas fúndicas ), células epiteliales mamarias , médula ósea , [17] células principales gástricas y células P / D1 . [94]
Niveles de sangre
La leptina circula en la sangre en forma libre y unida a proteínas. [95]
Variación fisiológica
Los niveles de leptina varían exponencialmente, no linealmente, con la masa grasa. [96] [97] Los niveles de leptina en sangre son más altos entre la medianoche y la madrugada, quizás suprimiendo el apetito durante la noche. [98] El ritmo diurno de los niveles de leptina en sangre puede modificarse con el horario de las comidas. [99]
En condiciones especificas
En los seres humanos, se observan muchos casos en los que la leptina se disocia del papel estricto de comunicar el estado nutricional entre el cuerpo y el cerebro y ya no se correlaciona con los niveles de grasa corporal:
- La leptina juega un papel fundamental en la respuesta adaptativa al hambre. [100] [101]
- El nivel de leptina disminuye después de un ayuno breve (24 a 72 horas), incluso cuando no se observan cambios en la masa grasa. [102] [103] [104]
- El nivel sérico de leptina se reduce por la falta de sueño . [105] [106]
- Los niveles de leptina aumentan paradójicamente en la obesidad . [80]
- El nivel de leptina aumenta debido al estrés emocional . [107]
- Nivel de leptina se reduce crónicamente por el ejercicio físico de formación . [108] [109] [110]
- El nivel de leptina disminuye con el aumento de los niveles de testosterona y aumenta con el aumento de los niveles de estrógeno . [111]
- La insulina aumenta el nivel de leptina . [112]
- La liberación de leptina aumenta con la dexametasona . [113]
- En pacientes obesos con apnea obstructiva del sueño , el nivel de leptina aumenta, pero disminuye después de la administración de presión positiva continua en las vías respiratorias . [114] [115] En las personas no obesas, sin embargo, el sueño reparador (es decir, 8 a 12 horas de sueño ininterrumpido) puede aumentar la leptina a niveles normales.
En mutaciones
Todas las mutaciones de leptina conocidas, excepto una, están asociadas con niveles sanguíneos de leptina inmunorreactiva de bajos a indetectables. La excepción es una leptina mutante notificada en enero de 2015 que no es funcional, pero se detecta con métodos inmunorreactivos estándar. Se encontró en una obesidad masiva 2+1 / 2 muchacho de años de edad, que tenían altos niveles de leptina, que no tuvo ningún efecto sobre la leptina circulante receptores, por lo que era funcionalmente deficientes en leptina. [83]
Papel en la enfermedad
Obesidad
Aunque la leptina reduce el apetito como señal circulante, los individuos obesos generalmente exhiben una mayor concentración circulante de leptina que los individuos de peso normal debido a su mayor porcentaje de grasa corporal . [13] Estas personas muestran resistencia a la leptina, similar a la resistencia a la insulina en la diabetes tipo 2 , con niveles elevados que no logran controlar el hambre y modular su peso. Se han propuesto varias explicaciones para explicar esto. Un factor importante que contribuye a la resistencia a la leptina son los cambios en la señalización del receptor de leptina, particularmente en el núcleo arqueado ; sin embargo, no se cree que la deficiencia o los cambios importantes en el receptor de leptina en sí sean una causa importante. Los triglicéridos que cruzan la barrera hematoencefálica (BHE) pueden inducir resistencia a la leptina y la insulina en el hipotálamo. [19] Los triglicéridos también pueden afectar el transporte de leptina a través de la BHE. [19]
Los estudios sobre los niveles de leptina en el líquido cefalorraquídeo (LCR) proporcionan evidencia de la reducción de la leptina que cruza la BHE y alcanza los objetivos relevantes para la obesidad, como el hipotálamo, en personas obesas. [116] En humanos, se ha observado que la proporción de leptina en el LCR en comparación con la sangre es menor en personas obesas que en personas de peso normal. [117] La razón de esto puede ser que los niveles altos de triglicéridos afecten el transporte de leptina a través de la BHE o que el transportador de leptina se sature. [116] Aunque se observan déficits en la transferencia de leptina del plasma al LCR en personas obesas, todavía se encuentra que tienen un 30% más de leptina en su LCR que las personas delgadas. [117] Estos niveles más altos de LCR no logran prevenir su obesidad. Dado que la cantidad y la calidad de los receptores de leptina en el hipotálamo parecen ser normales en la mayoría de los seres humanos obesos (a juzgar por los estudios de ARNm de leptina), [118] es probable que la resistencia a la leptina en estos individuos se deba a una reacción posterior a la leptina. -Déficit del receptor, similar al defecto posterior al receptor de insulina que se observa en la diabetes tipo 2. [119]
Cuando la leptina se une al receptor de leptina, activa varias vías. La resistencia a la leptina puede deberse a defectos en una o más partes de este proceso, en particular la vía JAK / STAT . Los ratones con una mutación en el gen del receptor de leptina que previene la activación de STAT3 son obesos y presentan hiperfagia. La vía de PI3K también puede estar implicada en la resistencia a la leptina, como se ha demostrado en ratones mediante el bloqueo artificial de la señalización de PI3K. La vía PI3K también es activada por el receptor de insulina y, por lo tanto, es un área importante donde la leptina y la insulina actúan juntas como parte de la homeostasis energética. La vía de la insulina-pI3K puede hacer que las neuronas POMC se vuelvan insensibles a la leptina a través de la hiperpolarización . [120]
Se sabe que la leptina interactúa con la amilina , una hormona que interviene en el vaciado gástrico y crea una sensación de saciedad. Cuando se administraron leptina y amilina a ratas obesas resistentes a la leptina, se observó una pérdida de peso sostenida. Debido a su aparente capacidad para revertir la resistencia a la leptina, se ha sugerido la amilina como posible tratamiento para la obesidad. [121]
Se ha sugerido que la función principal de la leptina es actuar como una señal de inanición cuando los niveles son bajos, para ayudar a mantener las reservas de grasa para sobrevivir durante los momentos de inanición, en lugar de una señal de saciedad para evitar comer en exceso. Los niveles de leptina indican cuando un animal tiene suficiente energía almacenada para gastarla en actividades además de adquirir alimento. [120] [122] Esto significaría que la resistencia a la leptina en personas obesas es una parte normal de la fisiología de los mamíferos y posiblemente podría conferir una ventaja de supervivencia. [123] La resistencia a la leptina (en combinación con la resistencia a la insulina y el aumento de peso) se observa en ratas después de que se les da acceso ilimitado a alimentos sabrosos y ricos en energía. [124] Este efecto se revierte cuando los animales se vuelven a poner en una dieta baja en energía. [125] Esto también puede tener una ventaja evolutiva: permitir que la energía se almacene de manera eficiente cuando hay abundancia de alimentos sería ventajoso en poblaciones donde los alimentos con frecuencia escasean. [126]
Una dieta de moda , la dieta Rosedale se basa en ideas sobre cómo la leptina podría afectar el peso. Se basa en una ciencia poco sólida y se comercializa con afirmaciones no comprobadas de beneficios para la salud. [127]
Papel en la osteoartritis con obesidad
Obesidad y osteoartritis
La osteoartritis y la obesidad están estrechamente relacionadas. La obesidad es uno de los factores prevenibles más importantes para el desarrollo de la osteoartritis.
Originalmente, se consideraba que la relación entre la artrosis y la obesidad tenía una base exclusivamente biomecánica, según la cual el exceso de peso provocaba que la articulación se desgastara más rápidamente. Sin embargo, hoy reconocemos que también existe un componente metabólico que explica por qué la obesidad es un factor de riesgo de artrosis, no solo para las articulaciones que soportan peso (por ejemplo, las rodillas), sino también para las articulaciones que no soportan peso (por ejemplo, , las manos). [128] En consecuencia, se ha demostrado que la disminución de la grasa corporal reduce la osteoartritis en mayor medida que la pérdida de peso per se. [129] Este componente metabólico se relaciona con la liberación de factores sistémicos, de naturaleza proinflamatoria, por los tejidos adiposos, que con frecuencia se asocian críticamente con el desarrollo de la osteoartritis. [130] [131] [132] [133] [134]
Así, la producción desregulada de adipocinas y mediadores inflamatorios, la hiperlipidemia y el aumento del estrés oxidativo sistémico son condiciones frecuentemente asociadas a la obesidad que pueden favorecer la degeneración articular. Además, se han implicado muchos factores de regulación en el desarrollo, mantenimiento y función, tanto de los tejidos adiposos como del cartílago y otros tejidos articulares. Las alteraciones en estos factores pueden ser el vínculo adicional entre la obesidad y la osteoartritis.
Leptina y osteoartritis
Los adipocitos interactúan con otras células produciendo y secretando una variedad de moléculas de señalización, incluidas las proteínas de señalización celular conocidas como adipocinas. Algunas adipocinas pueden considerarse hormonas, ya que regulan las funciones de los órganos a distancia, y varias de ellas han estado específicamente involucradas en la fisiopatología de las enfermedades articulares. En particular, hay uno, la leptina, que ha sido el foco de atención de la investigación en los últimos años.
Los niveles de leptina circulante se correlacionan positivamente con el Índice de Masa Corporal (IMC), más específicamente con la masa grasa, y los individuos obesos tienen niveles más altos de leptina en su circulación sanguínea, en comparación con los individuos no obesos. [13] En las personas obesas, el aumento de los niveles de leptina circulante induce respuestas no deseadas, es decir, no se produce una reducción de la ingesta de alimentos o una pérdida de peso corporal, ya que existe una resistencia a la leptina (ref. 9). Además de la función de regular la homeostasis energética, la leptina desempeña un papel en otras funciones fisiológicas como la comunicación neuroendocrina, la reproducción, la angiogénesis y la formación ósea. Más recientemente, la leptina ha sido reconocida como un factor de citocina así como con acciones pleiotrópicas también en la respuesta inmune e inflamación. [135] [136] [137] [138] Por ejemplo, la leptina se puede encontrar en el líquido sinovial en correlación con el índice de masa corporal, y los receptores de leptina se expresan en el cartílago, donde la leptina media y modula muchas respuestas inflamatorias que puede dañar el cartílago y otros tejidos articulares. La leptina ha surgido así como un candidato para vincular la obesidad y la osteoartritis y sirve como un objetivo aparente como tratamiento nutricional para la osteoartritis.
Al igual que en el plasma, los niveles de leptina en el líquido sinovial se correlacionan positivamente con el IMC. [139] [140] [141] [142] La leptina del líquido sinovial se sintetiza al menos parcialmente en la articulación y puede originarse en parte en la circulación. Se ha demostrado que la leptina es producida por los condrocitos, así como por otros tejidos de las articulaciones, incluido el tejido sinovial, los osteofitos, el menisco y el hueso. [139] [140] [143] [144] [145] [146] Una almohadilla de grasa infrapatelar ubicada extrasinovialmente dentro de la articulación de la rodilla también está adyacente a la membrana sinovial y el cartílago, y recientemente ha sido muy apreciada como una fuente importante de leptina. , así como otras adipocinas y mediadores que contribuyen a la patogénesis de la osteoartritis [146] [147] [148] [149]
El riesgo de padecer artrosis se puede disminuir con la pérdida de peso. Esta reducción del riesgo está relacionada en parte con la disminución de la carga en la articulación, pero también con la disminución de la masa grasa, el tejido adiposo central y la inflamación de bajo nivel asociada con la obesidad y factores sistémicos.
Esta creciente evidencia apunta a la leptina como un factor de degradación del cartílago en la patogénesis de la osteoartritis y como un biomarcador potencial en la progresión de la enfermedad, lo que sugiere que la leptina, así como los mecanismos de regulación y señalización, puede ser un objetivo nuevo y prometedor en el tratamiento de la osteoartritis, especialmente en pacientes obesos.
Los individuos obesos están predispuestos a desarrollar artrosis, no solo por el exceso de carga mecánica, sino también por el exceso de expresión de factores solubles, es decir, leptina y citocinas proinflamatorias, que contribuyen a la inflamación articular y destrucción del cartílago. Como tal, los individuos obesos se encuentran en un estado alterado, debido a una insuficiencia metabólica, lo que requiere un tratamiento nutricional específico capaz de normalizar la producción de leptina y reducir la inflamación sistemática de bajo nivel, con el fin de reducir el impacto nocivo de estos mediadores sistemáticos sobre el organismo. salud de las articulaciones.
Existen complementos nutricionales y agentes farmacológicos capaces de dirigir estos factores y mejorar ambas condiciones.
Uso terapéutico
Leptina
La leptina fue aprobada en los Estados Unidos en 2014 para su uso en la deficiencia congénita de leptina y la lipodistrofia generalizada . [150]
Metreleptina analógica
Un análogo de la metreleptina leptina humana (nombres comerciales Myalept, Myalepta) se aprobó por primera vez en Japón en 2013, y en los Estados Unidos en febrero de 2014 y en Europa en 2018. En los EE. UU. Está indicado como tratamiento para las complicaciones de la deficiencia de leptina, y para la diabetes y la hipertrigliceridemia asociadas con la lipodistrofia generalizada congénita o adquirida . [151] [152] En Europa, según la EMA , la metreleptina debe usarse además de la dieta para tratar la lipodistrofia, donde los pacientes tienen pérdida de tejido graso debajo de la piel y acumulación de grasa en otras partes del cuerpo, como el hígado y músculos. El medicamento se utiliza en adultos y niños mayores de 2 años con lipodistrofia generalizada ( síndrome de Berardinelli-Seip y síndrome de Lawrence ); y en adultos y niños mayores de 12 años con lipodistrofia parcial (incluido el síndrome de Barraquer-Simons ), cuando los tratamientos estándar han fallado. [153]
El Servicio Nacional de Salud de Inglaterra encargará el tratamiento con metreleptina para todas las personas con deficiencia congénita de leptina, independientemente de la edad, a partir del 1 de abril de 2019. [154]
Historia
La leptina fue descubierta por Jeffrey Friedman en 1994 después de varias décadas de investigación llevada a cabo por otras instituciones desde 1950 en modelos de ratones obesos [155].
Identificación del gen codificante
En 1949, una colonia de ratones no obesos que se estaba estudiando en el Laboratorio Jackson produjo una cepa de descendientes obesos, lo que sugiere que se había producido una mutación en una hormona que regulaba el hambre y el gasto de energía. Los ratones homocigotos para la llamada mutación ob (ob / ob) comían vorazmente y eran enormemente obesos. [156] En la década de 1960, Douglas Coleman , también en el Laboratorio Jackson, identificó una segunda mutación que causaba obesidad y un fenotipo similar , y la denominó diabetes (db), ya que tanto ob / ob como db / db eran obesos. [157] [158] [159] En 1990, Rudolph Leibel y Jeffrey M. Friedman informaron sobre el mapeo del gen db . [160] [161] [162]
De acuerdo con la hipótesis de Coleman y Leibel, varios estudios posteriores de los laboratorios de Leibel y Friedman y otros grupos confirmaron que el gen ob codificaba una nueva hormona que circulaba en la sangre y que podría suprimir la ingesta de alimentos y el peso corporal en ratones ob y de tipo salvaje, pero no en ratones db. [8] [9] [10] [11]
En 1994, el laboratorio de Friedman informó la identificación del gen. [159] En 1995, el laboratorio de Jose F. Caro proporcionó evidencia de que las mutaciones en el gen ob del ratón no ocurrieron en humanos. Además, dado que la expresión del gen ob aumentó, no disminuyó, en la obesidad humana, sugirió que la resistencia a la leptina era una posibilidad. [12] A sugerencia de Roger Guillemin , Friedman nombró a esta nueva hormona "leptina" del griego lepto que significa delgada. [8] [163] La leptina fue la primera hormona derivada de las células grasas ( adipocina ) que se descubrió. [164]
Estudios posteriores en 1995 confirmaron que el gen db codifica el receptor de leptina y que se expresa en el hipotálamo , una región del cerebro conocida por regular la sensación de hambre y el peso corporal. [165] [166] [167] [168]
Reconocimiento de avances científicos
Coleman y Friedman han sido galardonados con numerosos premios que reconocen su papel en el descubrimiento de la leptina, como el Premio Internacional de la Fundación Gairdner (2005), [169] el Premio Shaw (2009), [170] el Premio Lasker , [171] la Fundación BBVA Fronteras of Knowledge Award [172] y el King Faisal International Prize , [173] Leibel no ha recibido el mismo nivel de reconocimiento por el descubrimiento porque fue omitido como coautor de un artículo científico publicado por Friedman que informaba sobre el descubrimiento del gene. Las diversas teorías que rodean la omisión de Friedman de Leibel y otros como coautores de este artículo se han presentado en varias publicaciones, incluido el libro de 2002 de Ellen Ruppel Shell , The Hungry Gene . [174] [175]
El descubrimiento de la leptina también está documentado en una serie de libros que incluyen Fat: Fighting the Obesity Epidemic de Robert Pool, [176] The Hungry Gene de Ellen Ruppel Shell y Rethinking Thin: The New Science of Weight Loss and the Myths and Realities of Dieta de Gina Kolata . [177] [178] Fat: Fighting the Obesity Epidemic and Rethinking Thin: La nueva ciencia de la pérdida de peso y los mitos y realidades de la dieta revisan el trabajo en el laboratorio de Friedman que condujo a la clonación del gen ob, mientras que The Hungry Gene llama la atención sobre las contribuciones de Leibel. [ cita requerida ]
Ver también
- Grelina
- NAPA
- Leptinas teleósteos
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