La o- toluidina ( orto- toluidina ) es un compuesto orgánico con la fórmula química CH 3 C 6 H 4 NH 2 . Es la más importante de las tres toluidinas isoméricas . Es un líquido incoloro, aunque las muestras comerciales suelen ser amarillentas. Es un precursor de los herbicidas metolaclor y acetoclor . [2]
La o- toluidina se produce industrialmente por nitración de tolueno para dar una mezcla de nitrotoluenos , favoreciendo el isómero orto. Esta mezcla se separa por destilación. El 2-nitrotolueno se hidrogena para dar o-toluidina. [2]
La conversión de o -toluidina en la sal de diazonio da acceso a los derivados 2-bromo, 2-ciano- y 2-clorotolueno . [3] [4] [5] N-acetilación también se demuestra. [6]
La prilocaína , un anestésico local de tipo amino amida , produce o -toluidina cuando es metabolizada por las enzimas carboxilesterasas . [7] Grandes dosis de prilocaína pueden causar metahemoglobinemia debido a la oxidación de la hemoglobina por la o -toluidina. [8]
La o- toluidina se absorbe por inhalación y contacto dérmico. Se observó una amplia absorción de o -toluidina del tracto gastrointestinal . [9] [10] [11] [12] La principal vía de excreción es a través de la orina, donde hasta un tercio del compuesto administrado se recuperó sin cambios. Los principales metabolitos son 4-amino- m -cresol y, en menor medida, N -acetil-4-amino- m -cresol, [11] azoxitolueno, o -nitrosotolueno, N -acetil- o -toluidina, N -acetil- o-alcohol aminobencílico, ácido antranílico, ácido N -acetil-antranílico, 2-amino- m -cresol, p -hidroxi- o -toluidina. Los conjugados que se formaron predominaron por los conjugados de sulfato sobre los conjugados de glucurónido en una proporción de 6: 1.
El metabolismo de la o -toluidina implica muchas vías de activación y desactivación en competencia, incluidas la N - acetilación , la N - oxidación y la N - hidroxilación y la oxidación del anillo. [13] La 4-hidroxilación y la N -acetilación de toluidina son las principales vías metabólicas en ratas. El metabolismo primario de la o -toluidina tiene lugar en el retículo endoplásmico . La exposición a o -toluidina aumenta la actividad microsomal de la arilhidrocarburo hidroxilasa (particularmente en el riñón), NADPH-citocromo c reductasay el contenido de citocromo P-450. La N - hidroxilación mediada por el citocromo P450 a N -hidroxi- o -toluidina, un metabolito carcinogénico , se produce en el hígado. N hidroxi o toluidina puede ser o bien metaboliza a o -nitrosotoluene o conjugado con ácido glucurónico o sulfato y transportados a la vejiga urinaria a través de la sangre. Una vez en la vejiga, la N -hidroxi- o -toluidina puede liberarse de los conjugados en un entorno de orina ácido para reaccionar directamente con el ADN o bioactivarse mediante sulfatación o acetilación por sulfotransferasas citosólicas o N-acetiltransferasas (presumiblemente NAT1). [14] La forma activada postulada (basada en la comparación con otras aminas aromáticas), N -acetoxi- o -toluidina, es un éster reactivo que forma iones de arilnitrenio electrófilos que pueden unirse al ADN . [13] [15] [16] Otras vías de activación (vías de oxidación del anillo) para las aminas aromáticas incluyen la peroxidasa-Reacciones catalizadas que forman metabolitos reactivos (quinona-iminas formadas a partir de metabolitos fenólicos no conjugados) en la vejiga. Estos metabolitos pueden producir especies reactivas de oxígeno, lo que resulta en daño celular oxidativo y proliferación celular compensadora. El apoyo para este mecanismo proviene de estudios de daño oxidativo del ADN inducido por metabolitos de o-toluidina en células humanas cultivadas (HL-60), ADN de timo de ternera y fragmentos de ADN de genes clave que se cree que están involucrados en la carcinogénesis (el c-Ha-ras oncogén y el gen supresor de tumores p53). [17] [18] También apoyan este mecanismo las observaciones del daño del ADN inducido por o -toluidina (roturas de hebras) en células de la vejiga humana cultivadas y células de la vejiga de ratas y ratones expuestos in vivo ao -toluidina. [19] [20]