o -toluidina ( orto -toluidina ) es un compuesto orgánico con la fórmula química CH 3 C 6 H 4 NH 2 . Es la más importante de las tres toluidinas isoméricas . Es un líquido incoloro aunque las muestras comerciales suelen ser de color amarillento. Es un precursor de los herbicidas metolacloro y acetocloro . [2]
o -Toluidina se produce industrialmente por nitración de tolueno para dar una mezcla de nitrotoluenos , favoreciendo el isómero orto. Esta mezcla se separa por destilación. El 2-nitrotolueno se hidrogena para dar o-toluidina. [2]
La conversión de o -toluidina en la sal de diazonio da acceso a los derivados 2-bromo, 2-ciano- y 2-clorotolueno . [3] [4] [5] También se demuestra la N-acetilación. [6]
La prilocaína , un anestésico local de tipo aminoamida , produce o -toluidina cuando es metabolizado por las enzimas carboxilesterasa . [7] Grandes dosis de prilocaína pueden causar metahemoglobinemia debido a la oxidación de la hemoglobina por o -toluidina. [8]
o -La toluidina se absorbe por inhalación y contacto dérmico. Se observó una amplia absorción de o -toluidina en el tracto gastrointestinal . [9] [10] [11] [12] La principal vía de excreción es a través de la orina , donde hasta un tercio del compuesto administrado se recuperó sin cambios. Los principales metabolitos son 4-amino- m -cresol y, en menor medida, N -acetil-4-amino- m -cresol, [11] azoxitolueno, o -nitrosotolueno, N -acetil- o -toluidina, N -acetil- oalcohol -aminobencílico, ácido antranílico, ácido N -acetil-antranílico, 2-amino- m -cresol, p -hidroxi- o -toluidina. Los conjugados que se formaron fueron predominantemente conjugados de sulfato sobre conjugados de glucurónido en una proporción de 6:1.
El metabolismo de la o -toluidina implica muchas vías de activación y desactivación que compiten entre sí, incluidas la N - acetilación , la N - oxidación y la N - hidroxilación , y la oxidación del anillo. [13] La 4-hidroxilación y la N - acetilación de toluidina son las principales vías metabólicas en ratas. El metabolismo primario de la o -toluidina tiene lugar en el retículo endoplásmico . La exposición a o -toluidina aumenta la actividad microsomal de la aril hidrocarburo hidroxilasa (particularmente en el riñón), NADPH-citocromo c reductasay el contenido de citocromo P-450. La N - hidroxilación a N - hidroxi - o -toluidina, un metabolito cancerígeno , mediada por el citocromo P450 , ocurre en el hígado. La N - hidroxi - o -toluidina puede metabolizarse a o -nitrosotolueno o conjugarse con ácido glucurónico o sulfato y transportarse a la vejiga urinaria a través de la sangre. Una vez en la vejiga, la N - hidroxi - o -toluidina puede liberarse de los conjugados en un entorno de orina ácido para reaccionar directamente con el ADN o bioactivarse mediante sulfatación o acetilación por sulfotransferasas citosólicas o N-acetiltransferasas (presumiblemente NAT1). [14] La forma activada postulada (basada en la comparación con otras aminas aromáticas), N - acetoxi - o -toluidina, es un éster reactivo que forma iones de arilnitrenio electrofílicos que pueden unirse al ADN . [13] [15] [16] Otras vías de activación (vías de oxidación del anillo) para las aminas aromáticas incluyen la peroxidasa-Reacciones catalizadas que forman metabolitos reactivos (quinona-iminas formadas a partir de metabolitos fenólicos no conjugados) en la vejiga. Estos metabolitos pueden producir especies reactivas de oxígeno, lo que resulta en daño celular oxidativo y proliferación celular compensatoria. El apoyo a este mecanismo proviene de estudios del daño oxidativo del ADN inducido por metabolitos de o-toluidina en células humanas cultivadas (HL-60), ADN de timo de ternera y fragmentos de ADN de genes clave que se cree están involucrados en la carcinogénesis (el c-Ha-ras oncogén y el gen supresor de tumores p53). [17] [18] También respaldan este mecanismo las observaciones del daño en el ADN inducido por o -toluidina (roturas de cadena) en células de vejiga humana cultivadas y células de vejiga de ratas y ratones expuestos in vivo ao -toluidina. [19] [20]