Síndrome de Okamoto

Rare genetic condition involving urinary, heart, facial and neurological features

Medical condition

Síndrome de Okamoto
Otros nombres	Síndrome de Au-Kline (AKS), [1] trastorno del desarrollo neurológico-dismorfia craneofacial-defecto cardíaco-síndrome de anomalías esqueléticas, [2] hidronefrosis congénita con paladar hendido, facies característica, hipotonía y retraso mental [3]
Niño con síndrome de Okamoto, mostrando los rasgos faciales característicos
Especialidad	Genética Médica
Síntomas	Congénita hidronefrosis , defectos congénitos del corazón , discapacidad intelectual, disautonomía , rasgos faciales característicos [4]
Complicaciones	Infecciones del tracto urinario [4]
Causas	Genético (mutación autosómica dominante en HNRNPK ) [4]
Método de diagnóstico	Según los síntomas, pruebas genéticas [4]
Tratamiento	Sintomático [4]
Pronóstico	Aún no estoy seguro. La mayoría de los pacientes han vivido al menos la infancia; mortalidad en la infancia en minoría. [5]
Frecuencia	Aún no se conoce. 26 personas que se sabe están afectadas hasta mayo de 2019 [update]. [1] [4]

El síndrome de Okamoto ( OS ), también conocido como síndrome de Au-Kline ( AKS ), es una condición genética autosómica dominante muy rara caracterizada por hidronefrosis congénita , tono muscular bajo , defectos cardíacos , discapacidad intelectual y rasgos faciales característicos. ^{[4] [6]} Los afectados suelen tener anomalías neurológicas y esqueléticas, así como frecuentes infecciones del tracto urinario . El lenguaje y la marcha suelen retrasarse. Los rasgos faciales incluyen orejas prominentes hacia abajo , boca abierta y hacia abajo y párpados caídos ( ptosis ). ^[4][5]

El síndrome está causado por mutaciones en el gen HNRNPK , que codifica la ribonucleoproteína K nuclear heterogénea . Esta proteína está involucrada en el proceso de transcripción y traducción del ADN en proteínas. Una mutación en este gen altera la transcripción del ADN, alterando algunos procesos de desarrollo. ^{[4] [7]} Como trastorno autosómico dominante, solo se requiere una copia defectuosa del gen para que ocurra la afección. El síndrome generalmente se diagnostica en función de los síntomas físicos y luego se confirma mediante pruebas genéticas. ^{[4] [5]}

El tratamiento se ha centrado en los síntomas. El lenguaje de señas y la tecnología de apoyo al lenguaje pueden ayudar a la comunicación. ^{[4] [7]} El pronóstico aún no se conoce por completo, debido a la falta de pacientes en la literatura, sin embargo, la mayoría de los pacientes al menos han vivido la infancia. Los defectos del sistema urinario han sido los contribuyentes más importantes a la mortalidad. ^[5] En mayo de 2019 ^[update], se sabía que 26 personas en todo el mundo estaban afectadas. ^{[1] [4]} El síndrome fue descrito por primera vez en 1997 por Nobuhiko Okamoto et al., ^[8] y el gen responsable fue identificado por primera vez en 2015 por Ping-Yee Billie Au, Antonie D. Kline et al. ^[7]En 2019, Okamoto propuso que el síndrome de Au-Kline y el síndrome de Okamoto eran sinónimos. ^[1]

Signos y síntomas

Riñones

Las personas con síndrome de Okamoto generalmente nacen con hidronefrosis , o dilatación de las estructuras internas de los riñones , debido al estrechamiento ( estenosis ) del pasaje entre los riñones y los uréteres (la unión ureteropélvica), lo que lleva a una acumulación de orina. También hay a menudo reflujo vesicoureteral , en el que la orina pasa de la vejiga a los uréteres, y frecuentes infecciones del tracto urinario . ^{[3] [4] [5]}

Corazón

Las personas con síndrome de Okamoto generalmente nacen con defectos cardíacos , que pueden incluir estenosis de la válvula aórtica , defecto del tabique auricular o ventricular , válvula aórtica bicúspide o conducto arterioso persistente . ^{[3] [4] [7]}

Características físicas

El síndrome tiene una apariencia facial característica que es similar a la del síndrome de Kabuki , que incluye orejas prominentes, desplazadas hacia abajo que están subdesarrolladas, párpados largos, pliegues epicantónicos , una nariz corta y ancha, una boca abierta hacia abajo y un surco profundo en la boca. línea media de la lengua. ^{[4] El} paladar hendido se presenta en aproximadamente la mitad de los afectados. ^[4] A veces hay membranas en el cuello u ojos saltones y, con menos frecuencia, hay un exceso de vello en la frente u otras partes del cuerpo o en una uniceja . ^{[3] [8]}Los individuos con el síndrome también pueden tener un primer dedo ancho y apiñamiento de los dedos, ^{[1] [7] [8]} y al menos dos individuos afectados han tenido polidactilia del quinto dedo ( polidactilia postaxial ). ^{[4] [7]} Algunos de los afectados han tenido testículos no descendidos (criptorquidia). ^{[1] [4]} Una pequeña minoría de los afectados ha tenido contracturas articulares congénitas como el pie zambo . ^[1]

Neurológico

Las personas con síndrome de Okamoto suelen tener una discapacidad mental grave y, por lo general, nacen con microcefalia . ^{[1] [3] [4]} Por lo general, hay retrasos en el lenguaje y la marcha, y los afectados tienen un tono muscular muy bajo y reflejos disminuidos . ^{[3] [4] [8]} Pueden tener defectos del tubo neural como lipomielomeningocele (una forma de espina bífida ) o pueden tener siringomielia (un quiste en la médula espinal). ^{[3] [4] [7]} Aquellos con el síndrome también pueden tener síntomas de disautonomía (alteraciones en elsistema nervioso autónomo ), incluida la dismotilidad gastrointestinal , que contribuye a la enfermedad por reflujo gastroesofágico o la disfunción neurogénica de la vejiga , en la que el control de la vejiga es limitado. ^{[3] [4] [5] La} disautonomía también ha provocado una alta tolerancia al dolor y una reducción de la sudoración en algunos pacientes. ^{[4] [5]} Se ha descubierto que algunas de las personas con el síndrome tienen un cuerpo calloso subdesarrollado , la banda principal de materia blanca que conecta los dos hemisferios cerebrales . ^{[3] [4] [5]}

Esquelético

Los pacientes con síndrome de Okamoto a menudo tienen problemas esqueléticos como escoliosis o displasia de cadera , que pueden provocar una dislocación de la cadera . ^{[1] [3] [4]} Pueden nacer con anomalías vertebrales congénitas ; partes de la columna vertebral pueden fusionarse y no segmentar. ^[4] También puede haber vértebras adicionales en la espalda baja . ^{[5] [7]} Se ha informado que algunos de los afectados tienen una fusión prematura de los huesos del cráneo ( craneosinostosis ), en particular los que se encuentran en la línea media y en la parte delantera.del cráneo. Esto ha llevado a una forma de cráneo alargada conocida como escafocefalia , así como a una cresta en la frente conocida como cresta metópica . ^[4]

Crecimiento

Los afectados pueden nacer con bajo peso y tamaño ^{[7] [8]} y pueden presentar retraso en el crecimiento en la infancia, ^[3] aunque este síntoma ha sido variable y no en todas las personas con síndrome de Okamoto. ^{[4] [5]}

Audición y vista

Una minoría de las personas con síndrome de Okamoto ha tenido pérdida auditiva tanto de tipo neurosensorial como de conducción , y una minoría más pequeña ha tenido anomalías del nervio óptico . ^{[4] [5] [7]}

Porque

Esta condición se hereda de forma autosómica dominante .

El síndrome de Okamoto es causado por una mutación en el gen HNRNPK , ubicado en el cromosoma 9 en la posición q21.32. ^{[1] [4]} HNRNPK codifica la ribonucleoproteína K nuclear heterogénea . Las ribonucleoproteínas son proteínas que forman complejos con el ARN y participan en la transcripción del ADN en ARN en el núcleo. Por lo general, se unen con ARN mensajero precursor (pre-ARNm), que es ARN mensajero al que aún no se le han eliminado sus intrones durante el empalme para estar listo para la traducción.. Una mutación en una de las dos copias de HNRNPK da como resultado defectos en la transcripción del ADN y, por lo tanto, algunos procesos de desarrollo se interrumpen o no se completan. ^{[4] [7]}

Las mutaciones en HNRNPK que se han informado incluyen mutaciones sin sentido , en las que la proteína está truncada y por lo general no es funcional como resultado, mutaciones de desplazamiento de marco , mutaciones en el sitio de corte y empalme y microdeleciones que abarcan el gen. En raras ocasiones, también se han informado mutaciones sin sentido , en las que un aminoácido de la proteína es reemplazado por otro. ^[4]

Se han encontrado deleciones en la región que abarca HNRNPK en las células de leucemia mieloide aguda en aproximadamente el 2% de los casos. ^[9] Las células de leucemia mieloide aguda son glóbulos blancos inmaduros ( mieloblastos ) que permanecen en la etapa de células madre y se dividen continuamente. Además, un estudio de 2015 encontró que la mayoría de los ratones que tenían una de sus HNRNPK genes artificialmente noqueado desarrollados cánceres mieloides , con un tercer desarrollo cánceres linfoides y 4% el desarrollo de carcinomas hepatocelulares. Los ratones también eran más pequeños, tenían órganos menos desarrollados y tenían una mayor mortalidad posnatal (30%). La esperanza de vida media de los ratones que sobrevivieron fue inferior al 50% de la de los ratones de tipo salvaje. ^[9] Sin embargo, hasta 2018 no se habían detectado cánceres de sangre en ninguno de los pacientes con síndrome de Okamoto ^[update]. ^{[4] [5]}

Las mutaciones en ambas copias de HNRNPK son embrionarias letales en ratones. Los ratones con ambas copias del gen anuladas mueren antes del día 14 de desarrollo embrionario . ^[9]

Diagnóstico

La afección generalmente se diagnostica en función de los síntomas físicos y se confirma mediante pruebas genéticas. ^{[4] Los} métodos han incluido la secuenciación del exoma completo y la hibridación genómica comparativa (para microdeleciones). La secuenciación de Sanger puede confirmar la naturaleza de la mutación. ^[5]

Tratamiento

El tratamiento se centra en los síntomas. Los defectos del tabique auricular o ventricular generalmente se tratan con observación, pero pueden corregirse quirúrgicamente en casos graves. Algunos pacientes han podido utilizar el lenguaje de señas o dispositivos de lenguaje de asistencia para facilitar la comunicación. ^{[4] [7]}

Pronóstico

El pronóstico del trastorno aún no se conoce por completo. Una minoría de pacientes ha muerto en la infancia debido a complicaciones de los defectos de su sistema urinario, incluidas infecciones en los dos primeros pacientes de Okamoto, ^[1] sin embargo, la mayoría ha vivido durante la niñez y la adolescencia. ^[5] Las habilidades motoras y del lenguaje generalmente mejoran a medida que el paciente envejece. El pronóstico en la edad adulta aún no se conoce, debido a la falta de pacientes conocidos en este grupo de edad. ^[5]

Como condición autosómica dominante, hay poco riesgo de recurrencia en futuras concepciones de padres no afectados. Sin embargo, existe una pequeña posibilidad (alrededor del 1%) debido al mosaicismo de la línea germinal , un fenómeno en el que algunos precursores de los espermatozoides tienen la mutación y otros no. Se puede ofrecer asesoramiento genético para esto. ^[4]

Epidemiología

La prevalencia del trastorno aún se desconoce. En mayo de 2019 ^[update], se sabía que 26 personas en todo el mundo estaban afectadas, y 13 de ellas se informaron en la literatura, principalmente de 2010 a 2019. ^{[1] [4]}

Historia

El síndrome de Okamoto fue descrito por primera vez en 1997 por Nobuhiko Okamoto et al. del Departamento de Genética Médica del Hospital de Mujeres y Niños de Osaka después de observar síntomas y características físicas muy similares en dos bebés japoneses no emparentados. Ambos bebés tenían hidronefrosis congénita debido a estenosis de la unión ureteropélvica, bajo tono muscular, retraso en el desarrollo y rasgos faciales característicos que incluían una boca abierta y orejas de implantación baja. ^[8]

El síndrome de Au-Kline fue descrito por primera vez en 2015 por Ping-Yee Billie Au, Antonie D. Kline et al. después de que se encontraron mutaciones en HNRNPK en dos individuos con síntomas similares en sus respectivas prácticas en Calgary , Alberta , Canadá y Baltimore , Maryland , Estados Unidos. Las prácticas se unieron entre sí después de que ambos enviaran el gen como candidato al servicio en línea GeneMatcher , que los emparejó y les permitió confirmar el síndrome. ^[7]

En 2019, Okamoto propuso que el síndrome de Au-Kline y el síndrome de Okamoto eran sinónimos, porque se había encontrado una mutación en el gen HNRNPK en un nuevo paciente con síndrome de Okamoto y los síntomas eran prácticamente idénticos. ^[1]

Ver también

• Trastorno relacionado con CDK13
• Síndrome de Kabuki

Referencias

1. Okamoto, Nobuhiko (mayo de 2019). "El síndrome de Okamoto tiene características que se superponen con el síndrome de Au-Kline y es causado por la mutación HNRNPK". Revista Estadounidense de Genética Médica. Parte A . 179 (5): 822–826. doi : 10.1002 / ajmg.a.61079 . ISSN  1552-4833 . PMID  30793470 . S2CID  73496854 .
2. "Orphanet: trastorno del neurodesarrollo dismorfismo craneofacial defecto cardíaco anomalías esqueléticas síndrome" . www.orpha.net . Consultado el 9 de diciembre de 2019 .
3. "Síndrome de Okamoto | Centro de información de enfermedades genéticas y raras (GARD) - un programa NCATS" . rarediseases.info.nih.gov . Consultado el 2 de diciembre de 2019 .
4. Au, Ping-Yee Billie; Innes, A. Micheil; Kline, Antonie D. (2019), Adam, Margaret P .; Ardinger, Holly H .; Pagon, Roberta A .; Wallace, Stephanie E. (eds.), "Síndrome de Au-Kline" , GeneReviews® , Universidad de Washington, Seattle, PMID 30998304 , consultado el 2 de diciembre de 2019
5. Au, PY Billie; Goedhart, Caitlin; Ferguson, Marcia; Breckpot, Jeroen; Devriendt, Koenraad; Wierenga, Klaas; Fanning, Elizabeth; Grange, Dorothy K .; Graham, Gail E .; Galarreta, Carolina; Jones, Marilyn C. (septiembre de 2018). "Espectro fenotípico del síndrome de Au-Kline: informe de seis nuevos casos y revisión de la literatura" . Revista europea de genética humana . 26 (9): 1272-1281. doi : 10.1038 / s41431-018-0187-2 . ISSN 1476-5438 . PMC  6117294 . PMID  29904177 .
6. "Orphanet: síndrome de Okamoto" . www.orpha.net . Consultado el 30 de noviembre de 2019 .
7. Au, PY Billie; Tú, Jing; Caluseriu, Oana; Schwartzentruber, Jeremy; Majewski, Jacek; Bernier, Francois P .; Ferguson, Marcia; Valle, David; Parboosingh, Jillian S .; Sobreira, Nara; Innes, A. Micheil (octubre de 2015). "GeneMatcher ayuda en la identificación de un nuevo síndrome de malformación con discapacidad intelectual, dismorfismos faciales únicos y anomalías del tejido conectivo y esquelético causadas por variantes de novo en HNRNPK" . Mutación humana . 36 (10): 1009–1014. doi : 10.1002 / humu.22837 . ISSN 1059-7794 . PMC  4589226 . PMID  26173930 .
8. Okamoto, Nobuhiko; Matsumoto, Fumi; Shimada, Kenji; Satomura, Kenichi (1997). "Nuevo síndrome de MCA / MR con hipotonía generalizada, hidronefrosis congénita y rostro característico". Revista Estadounidense de Genética Médica . 68 (3): 347–349. doi : 10.1002 / (SICI) 1096-8628 (19970131) 68: 3 <347 :: AID-AJMG18> 3.0.CO; 2-T . ISSN 1096-8628 . PMID 9024570 .  
9. Gallardo, Miguel; Lee, Hun Ju; Zhang, Xiaorui; Bueso-Ramos, Carlos; Pageon, Laura R .; McArthur, Mark; Multani, Asha; Nazha, Aziz; Manshouri, Taghi; Parker-Thornburg, Jan; Rapado, Inmaculada (12 de octubre de 2015). "hnRNP K es un supresor tumoral haploinsuficiente que regula los programas de proliferación y diferenciación en neoplasias hematológicas" . Célula cancerosa . 28 (4): 486–499. doi : 10.1016 / j.ccell.2015.09.001 . ISSN 1878-3686 . PMC 4652598 . PMID 26412324 .   

enlaces externos

• Síndrome de Au-Kline en los Institutos Nacionales de Salud de los EE. UU. (NIH) Genetics Home Reference

Clasificación	D OMIM : 604916 616580 DeCS : C565736
Recursos externos	GeneReviews : síndrome de Au-Kline GARD : síndrome de Okamoto Orphanet : 2729 453499