Las ribonucleoproteínas nucleares heterogéneas ( hnRNP ) son complejos de ARN y proteínas presentes en el núcleo celular durante la transcripción génica y la posterior modificación postranscripcional del ARN recién sintetizado (pre-ARNm). La presencia de las proteínas unidas a una molécula de pre-mRNA sirve como señal de que el pre-mRNA aún no está completamente procesado y, por lo tanto, no está listo para exportarse al citoplasma . [1] Dado que la mayor parte del ARN maduro se exporta desde el núcleo con relativa rapidez, la mayoría de las proteínas de unión al ARNen el núcleo existen como partículas de ribonucleoproteína heterogéneas. Una vez que se ha producido el empalme, las proteínas permanecen unidas a los intrones empalmados y se dirigen a ellos para su degradación.
Los hnRNP también son parte integral de la subunidad 40s del ribosoma y, por lo tanto, son importantes para la traducción del ARNm en el citoplasma. [2] Sin embargo, los hnRNP también tienen sus propias secuencias de localización nuclear (NLS) y, por lo tanto, se encuentran principalmente en el núcleo. Aunque se sabe que unas pocas hnRNP se desplazan entre el citoplasma y el núcleo, la microscopía de inmunofluorescencia con anticuerpos específicos de hnRNP muestra la localización nucleoplasmática de estas proteínas con poca tinción en el nucleolo o el citoplasma. [3] Esto probablemente se deba a su papel principal en la unión a los ARN recién transcritos. La microscopía inmunoelectrónica de alta resolución ha demostrado que los hnRNP se localizan predominantemente en las regiones fronterizas de la cromatina , donde tiene acceso a estos ARN nacientes. [4]
Las proteínas implicadas en los complejos hnRNP se conocen colectivamente como ribonucleoproteínas heterogéneas. Incluyen la proteína K y la proteína de unión al tracto de polipirimidina (PTB), que está regulada por la fosforilación catalizada por la proteína quinasa A y es responsable de suprimir el empalme del ARN en un exón particular al bloquear el acceso del espliceosoma al tracto de polipirimidina . [5] : 326 hnRNPs también son responsables de fortalecer e inhibir los sitios de empalme al hacer que dichos sitios sean más o menos accesibles para el espliceosoma. [6] Las interacciones cooperativas entre los hnRNP adjuntos pueden fomentar ciertas combinaciones de empalme mientras inhiben otras. [7]
Papel en el ciclo celular y el daño del ADN
Los hnRNPs afectan varios aspectos del ciclo celular al reclutar, empalmar y co-regular ciertas proteínas de control del ciclo celular. Gran parte de la importancia de las hnRNP para el control del ciclo celular se evidencia por su papel como oncogén, en el que una pérdida de sus funciones da como resultado varios cánceres comunes. A menudo, la mala regulación por parte de los hnRNP se debe a errores de empalme, pero algunos hnRNP también son responsables de reclutar y guiar las proteínas en sí mismas, en lugar de solo abordar los ARN nacientes.
BRCA1
hnRNP C es un regulador clave de los genes BRCA1 y BRCA2 . En respuesta a la radiación ionizante, hnRNP C se localiza parcialmente en el sitio del daño del ADN y, cuando se agota, se altera la progresión de la fase S de la célula. [8] Además, los niveles de BRCA1 y BRCA2 caen cuando se pierde hnRNP C. BRCA1 y BRCA2 son genes supresores de tumores cruciales que están fuertemente implicados en los cánceres de mama cuando mutan. BRCA1, en particular, provoca la detención del ciclo celular G2 / M en respuesta al daño del ADN a través de la cascada de señalización CHEK1 . [9] hnRNP C es importante para la expresión adecuada de otros genes supresores de tumores, incluidos RAD51 y BRIP1 también. A través de estos genes, la hnRNP es necesaria para inducir la detención del ciclo celular en respuesta al daño del ADN por radiación ionizante . [7]
HER2
HER2 se sobreexpresa en el 20-30% de los cánceres de mama y comúnmente se asocia con un mal pronóstico. Por lo tanto, es un oncogén cuyas variantes empalmadas de manera diferente se ha demostrado que tienen funciones diferentes. Se demostró que derribar hnRNP H1 aumenta la cantidad de una variante oncogénica Δ16HER2. [10] HER2 es un regulador aguas arriba de la ciclina D1 y p27, y su sobreexpresión conduce a la desregulación del punto de control G1 / S. [11]
p53
Los hnRNP también desempeñan un papel en la respuesta al daño del ADN en coordinación con p53 . hnRNP K se induce rápidamente después del daño del ADN por radiación ionizante. Coopera con p53 para inducir la activación de genes diana de p53, activando así los puntos de control del ciclo celular. [12] El p53 en sí mismo es un importante gen supresor de tumores conocido a veces con el epíteto "el guardián del genoma". La estrecha asociación de hnRNP K con p53 demuestra su importancia en el control del daño del ADN.
p53 regula un gran grupo de ARN que no se traducen en proteínas, llamados ARN no codificantes intergénicos grandes ( lincRNA ). La supresión de genes de p53 a menudo se lleva a cabo mediante varios de estos lincRNA, que a su vez se ha demostrado que actúan a través de hnRNP K. A través de interacciones físicas con estas moléculas, hnRNP K se dirige a los genes y transmite la regulación de p53, actuando así como una clave represor dentro de la vía transcripcional dependiente de p53. [13] [14]
Funciones
hnRNP sirve para una variedad de procesos en la célula, algunos de los cuales incluyen:
- Prevenir el plegamiento del pre-ARNm en estructuras secundarias que pueden inhibir sus interacciones con otras proteínas.
- Posible asociación con el aparato de empalme.
- Transporte de ARNm fuera del núcleo.
La asociación de una molécula de pre-mRNA con una partícula de hnRNP previene la formación de estructuras secundarias cortas dependientes del emparejamiento de bases de regiones complementarias, lo que hace que el pre-mRNA sea accesible para interacciones con otras proteínas.
Reglamento CD44
Se ha demostrado que hnRNP regula CD44 , una glicoproteína de la superficie celular , a través de mecanismos de empalme. CD44 participa en las interacciones célula-célula y tiene funciones en la adhesión y migración celular. El empalme de CD44 y las funciones de las isoformas resultantes son diferentes en las células de cáncer de mama, y cuando se derriba, hnRNP redujo tanto la viabilidad celular como la invasividad. [15]
Telómeros
Varios hnRNP interactúan con los telómeros , que protegen los extremos de los cromosomas del deterioro y, a menudo, se asocian con la longevidad celular. hnRNP D se asocia con la región de repetición rica en G de los telómeros, posiblemente estabilizando la región de estructuras secundarias que inhibirían la replicación de los telómeros. [dieciséis]
También se ha demostrado que hnRNP interactúa con la telomerasa , la proteína responsable de alargar los telómeros y prevenir su degradación. Los hnRNPs C1 y C2 se asocian con el componente de ARN de la telomerasa, lo que mejora su capacidad para acceder al telómero. [17] [18] [19]
Ejemplos de
Los genes humanos que codifican ribonucleoproteínas nucleares heterogéneas incluyen:
- HNRNPA0 , HNRNPA1 , HNRNPA1L1 , HNRNPA1L2 , HNRNPA3 , HNRNPA2B1
- HNRNPAB
- HNRNPB1
- HNRNPC , HNRNPCL1
- HNRNPD (AUF1), HNRPDL
- HNRNPF
- HNRNPG (RBMX)
- HNRNPH1 , HNRNPH2 , HNRNPH3
- HNRNPI (PTB)
- HNRNPK
- HNRNPL , HNRPLL
- HNRNPM
- HNRNPP2 (FUS / TLS)
- HNRNPR
- HNRNPQ (SYNCRIP)
- HNRNPU , HNRNPUL1 , HNRNPUL2 , HNRNPUL3
- RMF1 [20]
Ver también
- Messenger RNP : complejo entre el ARNm y la (s) proteína (s) presentes en el núcleo
Referencias
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