Olaparib , vendido bajo la marca Lynparza , es un medicamento para el tratamiento de mantenimiento del cáncer de ovario avanzado con mutación BRCA en adultos. Es un inhibidor de PARP , que inhibe la poli ADP ribosa polimerasa (PARP), una enzima involucrada en la reparación del ADN . Actúa contra los cánceres en personas con mutaciones hereditarias BRCA1 o BRCA2 , que incluyen algunos cánceres de ovario, mama y próstata. [6]
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Datos clinicos | |
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Nombres comerciales | Lynparza, otros |
Otros nombres | AZD-2281, MK-7339, KU0059436 |
AHFS / Drugs.com | Monografía |
MedlinePlus | a614060 |
Datos de licencia | |
Categoría de embarazo |
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Vías de administración | Oral |
Código ATC | |
Estatus legal | |
Estatus legal | |
Identificadores | |
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Número CAS | |
PubChem CID | |
IUPHAR / BPS | |
DrugBank | |
ChemSpider | |
UNII | |
KEGG | |
CHEBI | |
CHEMBL | |
Ligando PDB | |
Tablero CompTox ( EPA ) | |
Tarjeta de información ECHA | 100.170.811 ![]() |
Datos químicos y físicos | |
Fórmula | C 24 H 23 F N 4 O 3 |
Masa molar | 434,471 g · mol −1 |
Modelo 3D ( JSmol ) | |
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En diciembre de 2014, olaparib fue aprobado para su uso como agente único por la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) en la Unión Europea y por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) en los Estados Unidos. [7] [8] [9] [10] La FDA aprobó el cáncer de ovario avanzado con mutación de BRCA de línea germinal (gBRCAm) que ha recibido tres o más líneas de quimioterapia antes. [3] En enero de 2018, olaparib se convirtió en el primer inhibidor de PARP aprobado por la FDA para el cáncer de mama metastásico de gBRCAm. Olaparib fue desarrollado y dosificado por primera vez en pacientes por la empresa de biotecnología con sede en el Reino Unido, KuDOS Pharmaceuticals, que fue fundada por Stephen Jackson de la Universidad de Cambridge , Reino Unido. [11] [12] [13] [14] Desde KuDOS fue adquirida por AstraZeneca en 2006, el fármaco tiene desarrollo clínico sufrido por AstraZeneca y Merck & Co. [15] olaparib en combinación con temozolomida demostrado actividad clínica sustancial en recaída de células pequeñas cáncer de pulmón . [dieciséis]
Mecanismo de acción
Olaparib actúa como inhibidor de la enzima poli ADP ribosa polimerasa (PARP) y se denomina inhibidor de PARP . Las mutaciones BRCA1 / 2 pueden estar genéticamente predispuestas al desarrollo de algunas formas de cáncer y pueden ser resistentes a otras formas de tratamiento del cáncer. Sin embargo, estos cánceres a veces tienen una vulnerabilidad única, ya que las células cancerosas tienen una mayor dependencia de PARP para reparar su ADN y permitirles continuar dividiéndose. Esto significa que los fármacos que inhiben selectivamente la PARP pueden resultar beneficiosos si los cánceres son susceptibles a este tratamiento. [17] [18]
Homologaciones e indicaciones
En diciembre de 2014, la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) y la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) aprobaron olaparib como monoterapia. [3] [10] [9] [7] [8] La aprobación de la FDA es para el cáncer de ovario avanzado con mutación de BRCA de línea germinal (gBRCAm) [19] que ha recibido tres o más líneas previas de quimioterapia. [3] [20] El informe de evaluación pública de la EMA, que utilizó los mismos datos del ensayo de fase II, hizo referencia a los "cánceres de ovario serosos de alto grado" y al uso de olaparib "a más tardar 8 semanas después de un ciclo de platino . medicamentos a base de medicamentos, cuando el tumor estaba disminuyendo de tamaño o había desaparecido por completo ". [7]
En el cáncer de mama, olaparib está aprobado para pacientes con cáncer de mama metastásico negativo para gBRCAm HER2 que han sido previamente tratadas con quimioterapia en el contexto neoadyuvante, adyuvante o metastásico. Si los pacientes tienen cáncer con receptor hormonal positivo, deberían haber recibido terapia endocrina cuando fuera apropiado. [4] Esta aprobación se basó en el ensayo de fase III aleatorizado OlympiAD, que mostró un beneficio de supervivencia sin progresión para los pacientes tratados con olaparib en comparación con la quimioterapia convencional [21] [22]
En agosto de 2017, las tabletas de olaparib fueron aprobadas en los Estados Unidos para el tratamiento de mantenimiento de adultos con cáncer epitelial de ovario, trompas de Falopio o peritoneal primario recurrente, que están en una respuesta completa o parcial a la quimioterapia basada en platino. [23] [24] La formulación se cambió de cápsulas a tabletas y las cápsulas se eliminaron gradualmente en los Estados Unidos. [23] Las cápsulas y los comprimidos no son intercambiables. [23]
La aprobación en el entorno de mantenimiento se basó en dos ensayos aleatorios, controlados con placebo, doble ciego y multicéntricos en pacientes con cánceres de ovario recurrentes que respondieron a la terapia basada en platino. [23] SOLO-2 (NCT01874353) asignó al azar a 295 pacientes con cáncer de ovario, trompas de Falopio o primario peritoneal primario (2: 1) con mutación en BRCA de la línea germinal recurrente para recibir tabletas de olaparib de 300 mg por vía oral dos veces al día o placebo. [23] SOLO-2 demostró una mejora estadísticamente significativa en la supervivencia libre de progresión (SLP) evaluada por el investigador en los pacientes aleatorizados a olaparib en comparación con los que recibieron placebo, con un cociente de riesgos instantáneos (CRI) de 0,30 (IC del 95%: 0,22, 0,41; p <0,0001). [23] El estudio 19 (NCT00753545) asignó al azar a 265 pacientes independientemente del estado de BRCA (1: 1) para recibir cápsulas de olaparib de 400 mg por vía oral dos veces al día o placebo. [23] El estudio 19 demostró una mejora estadísticamente significativa en la SSP evaluada por el investigador en pacientes tratados con olaparib frente a placebo con un CRI de 0,35. [23]
En enero de 2018, olaparib fue aprobado en los Estados Unidos para el tratamiento de pacientes con ciertos tipos de cáncer de mama que se han diseminado (metastatizado) y cuyos tumores tienen una mutación genética hereditaria específica (línea germinal), lo que lo convierte en el primer fármaco de su clase ( Inhibidor de PARP) aprobado para tratar el cáncer de mama, y es la primera vez que se aprueba un medicamento para tratar a ciertos pacientes con cáncer de mama metastásico que tienen una mutación del gen “BRCA”. [25] Los pacientes se seleccionan para el tratamiento con Lynparza según una prueba genética aprobada por la FDA, llamada BRACAnalysis CDx. [25]
En diciembre de 2018, olaparib fue aprobado en los Estados Unidos para el tratamiento de mantenimiento de adultos con cáncer epitelial avanzado de ovario, trompas de Falopio o peritoneal primario deletéreo o presunto deletéreo o con mutación de BRCA somático (gBRCAm o sBRCAm) de ovario primario, de trompas de Falopio o primario que están en respuesta completa o parcial a la quimioterapia de primera línea a base de platino. [26] Los adultos con cáncer epitelial avanzado de ovario, trompas de Falopio o peritoneal primario gBRCAm deben seleccionarse para el tratamiento según un diagnóstico complementario aprobado por la FDA. [26] La aprobación se basó en SOLO-1 (NCT01844986), un ensayo multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo que comparó la eficacia de olaparib con placebo en pacientes con mutación en BRCA (BRCAm) de ovario avanzado, de Falopio de tubo, o cáncer peritoneal primario después de la quimioterapia de primera línea basada en platino. [26] Los pacientes fueron aleatorizados (2: 1) para recibir 300 mg de olaparib comprimidos por vía oral dos veces al día (n = 260) o placebo (n = 131). [26]
En diciembre de 2019, se aprobó olaparib para el tratamiento de mantenimiento de adultos con adenocarcinoma de páncreas metastásico metastásico con mutación en BRCA (gBRCAm) de línea germinal dañina o presuntamente dañina, según lo detectado por una prueba aprobada por la FDA, cuya enfermedad no ha progresado en al menos 16 semanas de una régimen de quimioterapia de primera línea a base de platino. [27] La FDA también aprobó la prueba BRACAnalysis CDx (Myriad Genetic Laboratories, Inc.) como diagnóstico complementario para la selección de pacientes con cáncer de páncreas para el tratamiento con olaparib basándose en la identificación de mutaciones deletéreas o presuntas deletéreas de la línea germinal en BRCA1 o BRCA2 genes. [27] La eficacia se investigó en POLO (NCT02184195), un ensayo multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo que aleatorizó (3: 2) a 154 pacientes con adenocarcinoma de páncreas metastásico de gBRCAm a olaparib 300 mg por vía oral dos veces al día o placebo hasta la enfermedad progresión o toxicidad inaceptable. [27]
Un ensayo clínico de abril de 2020 indicó que el tratamiento con olaparib dio como resultado una supervivencia más prolongada para los pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración en comparación con enzalutamida o abiraterona . [28]
Efectos secundarios
Los efectos secundarios incluyen efectos gastrointestinales como náuseas, vómitos y pérdida del apetito ; fatiga ; dolor muscular y articular; y recuentos sanguíneos bajos , como anemia , con leucemia ocasional . [3] A veces se observó somnolencia en ensayos clínicos que utilizaron dosis más altas que el programa aprobado. [6]
Referencias
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enlaces externos
- "Olaparib" . Portal de información sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.