Los inhibidores de PARP son un grupo de inhibidores farmacológicos de la enzima poli ADP ribosa polimerasa (PARP).
Están desarrollados para múltiples indicaciones, incluido el tratamiento de cánceres hereditarios . [1] Varias formas de cáncer dependen más de PARP que las células normales, lo que hace que PARP ( PARP1 , PARP2 , etc.) sea un objetivo atractivo para la terapia del cáncer. [2] [3] [4] [5] Los inhibidores de PARP parecen mejorar la supervivencia libre de progresión en mujeres con cáncer de ovario sensible al platino recurrente , como lo demuestra principalmente el olaparib agregado al tratamiento convencional. [6]
Además de su uso en la terapia del cáncer, los inhibidores de PARP se consideran un tratamiento potencial para enfermedades agudas potencialmente mortales, como apoplejía e infarto de miocardio , así como para enfermedades neurodegenerativas a largo plazo . [7]
Mecanismo de acción
El ADN se daña miles de veces durante cada ciclo celular, y ese daño debe repararse, incluso en las células cancerosas. De lo contrario, las células pueden morir debido a este daño. [8] La quimioterapia y la radioterapia intentan matar las células cancerosas al inducir altos niveles de daño en el ADN. Al inhibir la reparación del ADN de PARP1, se puede aumentar la eficacia de estas terapias. [9]
BRCA1 , BRCA2 y PALB2 [10] son proteínas que son importantes para la reparación de roturas de ADN de doble cadena mediante la vía de reparación recombinacional homóloga sin errores , o HRR. Cuando se muta el gen de una de estas proteínas, el cambio puede provocar errores en la reparación del ADN que eventualmente pueden causar cáncer de mama. Cuando se somete a suficiente daño a la vez, el gen alterado puede causar la muerte de las células.
PARP1 es una proteína que es importante para reparar roturas de una sola hebra ('mellas' en el ADN). Si tales mellas persisten sin reparar hasta que se replica el ADN (que debe preceder a la división celular), entonces la replicación en sí misma puede causar la formación de roturas de doble cadena. [11]
Los fármacos que inhiben PARP1 provocan la formación de múltiples roturas de doble hebra, y en los tumores con mutaciones BRCA1 , BRCA2 o PALB2 [10] , estas roturas de doble hebra no pueden repararse eficazmente, lo que conduce a la muerte de las células. Las células normales que no replican su ADN con tanta frecuencia como las células cancerosas y que carecen de BRCA1 o BRCA2 mutado todavía tienen una operación de reparación homóloga, lo que les permite sobrevivir a la inhibición de PARP. [12]
Los inhibidores de PARP conducen a la captura de proteínas PARP en el ADN además de bloquear su acción catalítica. [13] Esto interfiere con la replicación, causando la muerte celular preferentemente en las células cancerosas, que crecen más rápido que las células no cancerosas.
Algunas células cancerosas que carecen del supresor de tumores PTEN pueden ser sensibles a los inhibidores de PARP debido a la regulación a la baja de Rad51 , un componente crítico de recombinación homóloga , aunque otros datos sugieren que PTEN puede no regular Rad51. [3] [14] Por lo tanto, los inhibidores de PARP pueden ser eficaces contra muchos tumores con defectos de PTEN [4] (por ejemplo, algunos cánceres de próstata agresivos ).
Las células cancerosas con bajo contenido de oxígeno (por ejemplo, en tumores de crecimiento rápido) son sensibles a los inhibidores de PARP. [15]
La actividad excesiva de PARP-1 puede exacerbar la patogenia del accidente cerebrovascular, el infarto de miocardio, la neurodegeneración y una serie de otras enfermedades debidas a una inflamación excesiva. Por tanto, la reducción de la inflamación mediante la inhibición de PARP-1 puede mitigar estas condiciones. [dieciséis]
Aprobado para marketing
- Olaparib : en diciembre de 2014, la EMA y la FDA de EE. UU. Aprobaron el olaparib como monoterapia (a 400 mg dos veces al día) para pacientes con cáncer de ovario avanzado con mutación de BRCA de línea germinal (gBRCAm) que han sido tratadas con tres o más líneas previas de quimioterapia.
- Rucaparib : el 19 de diciembre de 2016, la FDA de EE. UU. Otorgó la aprobación acelerada para el cáncer de ovario mutante BRCA tratado previamente. [17] En abril de 2018 se le otorgó la aprobación de la FDA.
- Niraparib : en marzo de 2017 aprobado por la FDA de EE. UU. Para el cáncer epitelial de ovario , trompas de Falopio y peritoneal primario . [18] [19] Inhibidor de PARP1 y PARP2. [20]
- El talazoparib fue aprobado en 2018 por la FDA de EE. UU. Para el cáncer de mama con mutaciones de la línea germinal BRCA. [21]
Ejemplos en ensayos clínicos
Fase III iniciada:
- Talazoparib después de ensayos para neoplasias hematológicas avanzadas y para tumores sólidos avanzados o recidivantes. [22] inició en 2013 una fase III para el cáncer de mama metastásico con mutación en BRCA de la línea germinal. [23]
- Veliparib junio de 2014 en ensayos de fase III, para cáncer de ovario avanzado, cáncer de mama triple negativo y cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC). [24]
- Pamiparib (BGB-290) Para el cáncer de ovario, primer paciente inscrito en mayo de 2018. [25] Es un inhibidor de PARP1 y PARP2. [26] [27]
Fase II iniciada:
- Olaparib (desarrollado por AstraZeneca ) para el cáncer de mama, ovario y colorrectal . [28] [29]
- Ensayo Olaparib TOPARP-A para uso en cáncer de próstata avanzado (publicado el 21 de abril de 2015). [30]
- Rucaparib para el cáncer de mama y ovario metastásico.
- Veliparib para el melanoma metastásico.
- CEP 9722 [31] para el cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) [32]
- E7016 (desarrollado por Eisai ): se sometió a un ensayo de fase II en melanoma. [24]
Actualmente descontinuado:
- En 2012 se determinó que iniparib (BSI 201, desarrollado por Sanofi ) no era un verdadero inhibidor de PARP [33] [34] y el ensayo falló para el cáncer de mama triple negativo . [32] En 2013, Sanofi reveló que iniparib no ayudó a los pacientes con cáncer de pulmón de células escamosas en un ensayo de fase III, lo que llevó a la compañía a poner fin a la investigación del compuesto que alguna vez fue prometedor. [35] [36]
Experimental:
- 3-aminobenzamida , un inhibidor de PARP prototípico. [37]
Combinación con radioterapia
La función principal de la radioterapia es producir roturas de la cadena de ADN, lo que provoca daños graves en el ADN y conduce a la muerte celular. La radioterapia tiene el potencial de matar el 100% de las células objetivo, pero la dosis necesaria para hacerlo causaría efectos secundarios inaceptables en el tejido sano. Por lo tanto, la radioterapia solo se puede administrar hasta cierto nivel de exposición a la radiación. La combinación de la radioterapia con inhibidores de PARP es prometedora, ya que los inhibidores conducirían a la formación de roturas de doble hebra a partir de las roturas de hebra única generadas por la radioterapia en tejido tumoral con mutaciones BRCA1 / BRCA2. Por lo tanto, esta combinación podría conducir a una terapia más potente con la misma dosis de radiación o una terapia igualmente potente con una dosis de radiación más baja. [38]
Ver también
- PARP1
- Parthanatos : muerte celular dependiente de PARP-1
Referencias
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enlaces externos
- Sitio de información de inhibidores de Parp
- Estructura PARP