El receptor 1 de oxoeicosanoide ( OXER1 ) también conocido como receptor 170 acoplado a proteína G (GPR170) es una proteína que en humanos está codificada por el gen OXER1 localizado en el cromosoma 2p21 humano; es el principal receptor de la familia del ácido 5-hidroxiicosatetraenoico de metabolitos de ácidos grasos carboxi derivados del ácido araquidónico . [3] [4] [5] El receptor también se ha denominado hGPCR48 , HGPCR48 y R527, pero OXER1 es ahora su designación preferida. [6] [7] [8] [9] [10] [4] [11]OXER1 es un receptor acoplado a proteína G (GPCR) que está estructuralmente relacionado con la familia de receptores acoplados a proteína G del ácido hidroxicarboxílico (HCA) cuyos tres miembros son HCA1 ( GPR81 ), HCA2 ( receptor de niacina 1 ) y HCA3 ( Receptor de niacina 2 ); OXER1 tiene una identidad de secuencia de aminoácidos del 30,3%, 30,7% y 30,7% con estos GPCR, respectivamente. [12] También está relacionado (30,4% de identidad de secuencia de aminoácidos) con el receptor recientemente definido, GPR31 , para el ácido graso hidroxil-carboxi 12-HETE . [12] [13]
Distribución de especies y tejidos
Los ortólogos de OXER1 se encuentran en varias especies de mamíferos, incluidas las zarigüeyas y varias especies de peces; sin embargo, los ratones y las ratas carecen de un ortólogo claro de OXER1. [14] [15] Esto representa un obstáculo importante para los estudios sobre la función de OXER1 ya que estas dos especies de mamíferos son los modelos más comunes y fáciles para investigar las funciones in vivo de los receptores en mamíferos y por extrapolación en humanos. Dado que las células de ratón producen y responden a los miembros de la familia de agonistas 5-HETE, [16] es más probable que los ratones tengan un receptor que sustituya a OXER1 al mediar sus respuestas a esta familia de agonistas. Recientemente, se ha propuesto que el receptor de pares de proteínas AG de la subfamilia del ácido hidroxicarboxílico, el receptor 1 de niacina, medie las respuestas de los tejidos de ratón al 5-oxo-ETE. [17]
OXER1 es altamente expresado por glóbulos blancos humanos , particularmente eosinófilos y, en menor medida , neutrófilos , basófilos y monocitos ; por macrófagos broncoalveolares aislados de lavados de lavado broncoalveolar humano ; [15] y por la línea celular adrenocortical H295R humana . [17] Varios tipos de líneas de células cancerosas humanas expresan OXER1; estos incluyen los de la próstata, [18] [19] [20] mama, [21] [22] pulmón, [23] [24] ovarios, [21] [25] colon, [26] y páncreas. [27] [28] OXER1 también se expresa en los tejidos del bazo, pulmón, hígado y riñón humanos. [29] No se ha definido el tipo o tipos exactos de células que portan OXER1 en estos tejidos.
Un estudio reciente ha encontrado que los gatos expresan el receptor OXER1 para 5-oxo-ETE, que se ha descubierto que los leucocitos felinos, incluidos los eosinófilos, sintetizan y responden muy bien a 5-oxo-ETE, y que 5-oxo-ETE es presente en el líquido de lavado broncoalveolar de gatos con asma inducida experimentalmente; Estos hallazgos sugieren que el eje 5-oxo-ETE / OXER1 puede jugar un papel importante en el asma felino, una condición común en esta especie, y que los felinos podrían servir como un modelo animal útil para investigar el papel fisiopatológico de 5-oxo-ETE. en asma y otras condiciones. [30]
Ligandos
El receptor acoplado a proteína G OXER1 se asemeja a la subfamilia de receptores acoplados a proteína G del ácido hidroxicarboxílico, que además de GPR109A, el receptor 1 de niacina y el receptor 2 de niacina pueden incluir el receptor recientemente definido para 12-HETE, GPR31 , no solo en su amino secuencia ácida sino también en la naturaleza de ácido hidroxicarboxílico de sus ligandos afines. [31] [32] Los ligandos naturales para OXER1 son ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga que contienen un residuo hidroxilo (es decir, -OH) u oxo (es decir = O, ceto ) eliminado por 5 carbonos de cada uno de los residuos carboxi de estos ácidos . [33]
Agonistas
Se sabe o se presume que OXER1 se une y, por lo tanto, es activado por los siguientes metabolitos endógenos del ácido araquidónico ; 5-oxo-ETE> 5-oxo-15-hidroxi-ETE> Ácido 5-hidroperoxiicosatetraenoico (5-HpETE)> 5-HETE > 5,20-diHETE. [3] [33] [34] [35] [36] [37] [38] OXER1 también es activado por metabolitos de otros ácidos grasos poliinsaturados que, por lo tanto, pueden clasificarse como miembros de la familia de agonistas 5-oxo-ETE; estos agonistas incluyen ácido 5 (S) -oxo-6E, 8Z, 11Z-eicosatrienoico (un metabolito 5-LO del ácido de hidromiel ); Ácido 5 (S) -hidroxi-6E, 8Z-octadecadienoico y ácido 5 (S) -oxo-6E, 8Z-octadecadienoico (metabolitos 5-LO del ácido sebaleico, es decir, ácido 5Z, 8Z-octadecadienoico); y ácidos 5 (S) -hidroxi-6E, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z-eicosapentaenoico y 5-oxo-6E, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z-eicosapentaenoico (metabolitos 5-LO del ácido graso poliinsaturado n-3 , ácido eicosapentaenoico ). [10]
Antagonistas
5-Oxo-12 ( S ) -hidroxi-HETE y su isómero 8-trans, ácido 5-oxo-12 ( S ) -hidroxi-6E, 8E, 11Z, 14Z-eicosatetraenoico y una serie de miméticos sintéticos de 5- La estructura oxo-ETE (compuestos 346, S-264, S-230, Gue154, y fármacos aún por nombrar pero considerablemente más potentes que estos) bloquean la actividad de 5-oxo-ETE pero no otros estímulos en leucocitos y se presume que ser antagonistas de OXER1. [15] [39]
Mecanismos de activación de células.
OXE-R se acopla al complejo de proteína G Gαi-Gβγ; cuando se une a un miembro de la familia 5-oxo-ETE, OXE-R activa este complejo de proteína G para que se disocie en sus componentes Gαi y Gβγ. [7] [8] [35] [40] Gβγ parece ser el componente más responsable de activar muchas de las vías de señales que conducen a respuestas funcionales celulares. [41] Las vías de activación celular intracelular estimuladas por OXER1 incluyen aquellas que involucran aumentos en los niveles de iones de calcio citosólico, [34] [42] [43] y junto con otras que conducen a la activación de MAPK / ERK , proteína quinasas activadas por mitógenos p38 , fosfolipasa citosólica A2 , PI3K / Akt y proteína quinasa C beta (es decir , PRKCB1 , delta (es decir, PRKCD ), épsilon (es decir, PRKCE ) y zeta (es decir, PRKCZ ). [9] [18] [27] [44] [ 45] [46] [47]
Función
OXER1 es activado por 5-oxo-ETE, 5-HETE y otros miembros de la familia de metabolitos del ácido araquidónico del ácido 5-hidroxiicosatetraenoico y, por lo tanto, media los efectos estimulantes de esta familia sobre los tipos de células que intervienen en la mediación de reacciones inflamatorias basadas en la inmunidad, como neutrófilos, monocitos y macrófagos), así como reacciones alérgicas como eosinófilos y basófilos. También media la proliferación in vitro y otras respuestas pro-malignas de células de cáncer de próstata, mama, ovario y riñón cultivadas a la familia de agonistas 5-HETE. Estos estudios sugieren que OXER1 puede estar involucrado en la orquestación de respuestas inflamatorias y alérgicas en humanos y contribuir al crecimiento y diseminación de cánceres humanos de próstata, mama, ovario y riñón. OXER1 es responsable de la respuesta de producción de esteroides a 5-oxo-ETE por células esteroidogénicas humanas in vitro y, por lo tanto, podría estar involucrado en la producción de esteroides en humanos.
Sin embargo, hasta la fecha, todos los estudios han sido preclínicos; utilizan sistemas modelo que pueden sugerir, pero no probar, la contribución de OXER1 a la fisiología y las enfermedades humanas. El área más bien estudiada y prometedora para la función de OXER1 son las reacciones alérgicas. El reciente desarrollo de antgonistas OXER1 ayudará a abordar este problema.
Ver también
- Receptor de eicosanoides
- Ácido 5-hidroxiicosatetraenoico y ácido 5-oxo-eicosatetraenoico
- Receptor de niacina 1
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Otras lecturas
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- Jones CE, Holden S, Tenaillon L, Bhatia U, Seuwen K, Tranter P, Turner J, Kettle R, Bouhelal R, Charlton S, Nirmala NR, Jarai G, Finan P (2003). "Expresión y caracterización de un receptor de ácido 5-oxo-6E, 8Z, 11Z, 14Z-eicosatetraenoico altamente expresado en eosinófilos y neutrófilos humanos". Mol. Pharmacol . 63 (3): 471–7. doi : 10.1124 / mol.63.3.471 . PMID 12606753 .
- Sundaram S, Ghosh J (2006). "Expresión del receptor 5-oxoETE en células de cáncer de próstata: papel fundamental en la supervivencia". Biochem. Biophys. Res. Comun . 339 (1): 93–8. doi : 10.1016 / j.bbrc.2005.10.189 . PMID 16289380 .
enlaces externos
- "Receptores de leucotrienos: OXE" . Base de datos IUPHAR de receptores y canales de iones . Unión Internacional de Farmacología Básica y Clínica.
Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .