p21

Este artículo trata sobre la proteína p21 ^Cip1 . Para la proteína p21 / ras, vea Ras (proteína) . Para otros usos, consulte P21 (desambiguación) .

CDKN1A
Estructuras disponibles PDB Búsqueda de ortólogos: PDBe RCSB Lista de códigos de identificación de PDB 1AXC , 2ZVV , 2ZVW , 4RJF , 5E0U
Identificadores
Alias	CDKN1A , CAP20, CDKN1, CIP1, MDA-6, P21, SDI1, WAF1, p21CIP1, inhibidor de quinasa dependiente de ciclina 1A, inhibidor de quinasa dependiente de ciclina 1A
Identificaciones externas	OMIM : 116899 MGI : 104556 HomoloGene : 333 GeneCards : CDKN1A
Ubicación de genes ( humanos ) Chr. Cromosoma 6 (humano) [1] Banda 6p21.2 Comienzo 36,676,460 pb [1] Fin 36,687,339 pb [1]
Ubicación de genes ( ratón ) Chr. Cromosoma 17 (ratón) [2] Banda 17 A3.3 | 17 15.12 cm Comienzo 29.090.976 pb [2] Fin 29.100.727 pb [2]
Patrón de expresión de ARN Más datos de expresión de referencia
Ontología de genes Función molecular • la unión de iones metálicos • GO: proteína de unión 0001948 • ciclina dependiente de la proteína serina / treonina quinasa inhibidor de la actividad • ubiquitina proteína ligasa de unión • ciclina unión • proteína quinasa dependiente de ciclina quinasa activadora de la actividad • serina / treonina quinasa actividad dependiente de ciclina proteína • proteína quinasa actividad del inhibidor • proteína quinasa de unión • GO: 0032403 macromolecular complejo de unión Componente celular • citoplasma • citosol • complejo holoenzima proteína quinasa dependiente de ciclina • complejo PCNA-p21 • región perinuclear del citoplasma • núcleo celular • nucleoplasma • nucleolo • cuerpo nuclear • complejo macromolecular Proceso biológico • Respuesta celular al estímulo extracelular • Transducción de señales por mediador de clase p53 • Vía de señalización apoptótica intrínseca en respuesta al daño del ADN por mediador de clase p53 • Detención del ciclo celular mitótico • Respuesta celular al calor • Regulación de la actividad de la proteína serina / treonina quinasa dependiente de ciclina • Respuesta al daño del ADN, transducción de señales por el mediador de la clase p53 que da como resultado la detención del ciclo celular • Regulación positiva de la muerte celular • Respuesta al compuesto cíclico orgánico • Regulación negativa de la actividad de la proteína serina / treonina quinasa dependiente de ciclina • senescencia prematura inducida por estrés • regulación positiva de la proliferación de fibroblastos • senescencia replicativa • respuesta a la hiperoxia • respuesta a la corticosterona • respuesta celular a la inanición de aminoácidos • regulación positiva de la muerte celular programada • regulación negativa del proceso apoptótico • respuesta a glucocorticoides • respuesta al arsénico -sustancia que contiene • regulación del proceso biosintético del ADN • respuesta a la sustancia orgánica • regulación negativa de la expresión génica • respuesta celular al estímulo de daño del ADN • Regulación negativa de la transición G1 / S del ciclo celular mitótico • Regulación del ciclo celular • Vía de señalización apoptótica intrínseca • Senescencia celular • Regulación positiva del proceso metabólico de especies reactivas de oxígeno • Respuesta celular a UV-B • Transición G2 / M del ciclo celular mitótico • regulación positiva de la proliferación de células B • regulación negativa del crecimiento celular • detención del ciclo celular • respuesta al compuesto organonitrógeno • regeneración de órganos animales • regulación del ciclo celular mitótico • Maduración de las células epiteliales intestinales • Respuesta celular a la radiación ionizante • Ciclo celular • Transducción de la señal de la proteína Ras • Regulación negativa de la fosforilación • Respuesta a la sustancia tóxica • Respuesta a los rayos UV • Respuesta a los rayos X • Respuesta al fármaco • Regulación negativa de la proliferación celular • Proteína estabilización • regulación positiva de la actividad de la proteína quinasa dependiente de ciclina • regulación de la transcripción del promotor de la ARN polimerasa II • Respuesta al daño del ADN, transducción de señales por el mediador de la clase p53 que da como resultado la transcripción del mediador de la clase p21 • regulación positiva de la actividad de la proteína quinasa • respuesta celular a la radiación gamma • regulación negativa de la actividad de la proteína quinasa dependiente de ciclina • inicio de la transcripción del promotor de la ARN polimerasa II • G1 / S transición del ciclo celular mitótico • vía de señalización mediada por citocinas • regulación negativa de la proliferación de células del músculo liso vascular Fuentes: Amigo / QuickGO
Ortólogos
Especies	Humano	Ratón
Entrez	1026	12575
Ensembl	ENSG00000124762	ENSMUSG00000023067
UniProt	P38936	P39689
RefSeq (ARNm)	NM_078467 NM_000389 NM_001220777 NM_001220778 NM_001291549	NM_001111099 NM_007669
RefSeq (proteína)	NP_000380 NP_001207706 NP_001207707 NP_001278478 NP_510867 NP_001361438 NP_001361439 NP_001361440 NP_001361441 NP_001361442	NP_001104569 NP_031695
Ubicación (UCSC)	Crónicas 6: 36,68 - 36,69 Mb	Crónicas 17: 29.09 - 29.1 Mb
Búsqueda en PubMed	[3]	[4]
Wikidata
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p21 ^Cip1 (alternativamente p21 ^Waf1 ), también conocido como inhibidor de quinasa dependiente de ciclina 1 o proteína 1 que interactúa con CDK , es un inhibidor de quinasa dependiente de ciclina (CKI) que es capaz de inhibir todos los complejos de ciclina / CDK, ^[5] aunque es principalmente asociado con la inhibición de CDK2 . ^{[6] [7]} p21 representa un objetivo principal de la actividad de p53 y, por lo tanto, está asociado con la vinculación del daño del ADN a la detención del ciclo celular. ^{[8] [9] [10]} Esta proteína está codificada por el gen CDKN1A ubicado en el cromosoma 6(6p21.2) en humanos. ^[11]

Función

Inhibición de CDK

p21 es un potente inhibidor de la quinasa dependiente de ciclina (CKI). El p21 (CIP1 / WAF1) une la proteína a e inhibe la actividad de ciclina - CDK2 , - CDK1 , y - CDK4 / 6 complejos, y por lo tanto funciona como un regulador de ciclo celular progresión en G 1 y fase S . ^{[12] [13]} La unión de p21 a los complejos de CDK se produce a través del dominio N-terminal de p21, que es homólogo a los otros inhibidores de CIP / KIP CDK p27 y p57 . ^[6]Específicamente, contiene un motivo Cy1 en la mitad N-terminal y un motivo Cy2 más débil en el dominio C-terminal que le permite unirse a CDK en una región que bloquea su capacidad para formar complejos con ciclinas y así prevenir la activación de CDK. ^[14]

Los experimentos que buscan en la actividad de CDK2 dentro de las células individuales también han demostrado p21 ser responsable de una bifurcación en la actividad CDK2 siguiente mitosis, las células con alta p21 entran en un G 0 / quiescente estado, mientras que aquellos con bajo p21 continúan proliferando. ^{[15] El} trabajo de seguimiento encontró evidencia de que esta biestabilidad está respaldada por una retroalimentación negativa doble entre p21 y CDK2, donde CDK2 inhibe la actividad de p21 a través de la actividad de ubiquitina ligasa . ^[dieciséis]

Inhibición de PCNA

p21 interactúa con el antígeno nuclear celular en proliferación ( PCNA ), un factor accesorio de la ADN polimerasa, y desempeña un papel regulador en la replicación del ADN en fase S y la reparación del daño del ADN. ^{[17] [18] [19]} Específicamente, p21 tiene una alta afinidad por la región de unión de PIP-box en PCNA, ^[20] se propone la unión de p21 a esta región para bloquear la unión de factores de procesividad necesarios para S- dependiente de PCNA síntesis de ADN en fase, pero no reparación por escisión de nucleótidos dependiente de PCNA (NER). ^[21]Como tal, p21 actúa como un inhibidor eficaz de la síntesis de ADN en fase S del ADN, aunque permite NER, lo que lleva a la propuesta de que p21 actúa para seleccionar preferentemente factores de procesividad de la polimerasa dependiendo del contexto de la síntesis de ADN. ^[22]

Inhibición de la apoptosis

Se informó que esta proteína se escinde específicamente por caspasas similares a CASP3 , lo que conduce a una activación espectacular de CDK2 y puede ser fundamental en la ejecución de la apoptosis después de la activación de caspasa . Sin embargo, p21 puede inhibir la apoptosis y no induce la muerte celular por sí solo. ^[23] También se ha informado de la capacidad de p21 para inhibir la apoptosis en respuesta al estrés de la horquilla de replicación. ^[24]

Reglamento

respuesta dependiente de p53

Los estudios de la detención del ciclo celular dependiente de p53 en respuesta al daño del ADN identificaron a p21 como el mediador principal de la detención del ciclo celular aguas abajo. En particular, El-Deiry et al. identificó una proteína p21 (WAF1) que estaba presente en células que expresan p53 de tipo salvaje pero no en aquellas con p53 mutante; además, la expresión constitutiva de p21 condujo a la detención del ciclo celular en varios tipos de células. ^[25] Dulcic y col. También se encontró que la irradiación γ de fibroblastos inducía una detención del ciclo celular dependiente de p53 y p21, aquí se encontró que p21 estaba unido a complejos inactivos de ciclina E / CDK2 . ^[26]Trabajando en modelos de ratón, también se demostró que aunque los ratones que carecían de p21 estaban sanos, se desarrollaron tumores espontáneos y el control del punto de control G1 se vio comprometido en las células derivadas de estos ratones. ^{[27] [13]} Tomados en conjunto, estos estudios definieron a p21 como el mediador principal de la detención del ciclo celular dependiente de p53 en respuesta al daño del ADN.

Un trabajo reciente que explora la activación de p21 en respuesta al daño del ADN a nivel de una sola célula ha demostrado que la actividad pulsátil de p53 conduce a pulsos posteriores de p21, y que la fuerza de la activación de p21 depende de la fase del ciclo celular. ^[28] Además, los estudios de los niveles de p21 en poblaciones de células en ciclo, no expuestas a agentes que dañan el ADN, han demostrado que el daño del ADN que se produce en la fase S de la célula madre puede inducir la acumulación de p21 en las fases G2 madre e hija G1, que posteriormente induce detención del ciclo celular; ^[29] esto es responsable de la bifurcación en la actividad CDK2 observada en Spencer et al. . ^[15]

Degradación

La p21 está regulada negativamente por ubiquitina ligasas tanto en el transcurso del ciclo celular como en respuesta al daño del ADN. Específicamente, durante la transición G1 / S se ha demostrado que el complejo de ligasa de ubiquitina E3 SCF ^Skp2 induce la degradación de p21. ^{[30] [31] Los} estudios también han demostrado que el complejo de ligasa de ubiquitina E3 CRL4 ^Cdt2 degrada p21 de una manera dependiente de PCNA sobre la fase S, necesaria para prevenir la re-replicación dependiente de p21, ^[32] así como en respuesta a la irradiación UV . ^[33] Un trabajo reciente ha descubierto que en las líneas celulares humanas SCF ^Skp2degrada p21 hacia el final de la fase G1, lo que permite que las células salgan de un estado de reposo, mientras que CRL4 ^Cdt2 actúa para degradar p21 a una velocidad mucho más alta que SCF ^Skp2 durante la transición G1 / S y posteriormente mantiene niveles bajos de p21 durante la fase S. ^[29]

Importancia clínica

La expresión citoplasmática de p21 se puede correlacionar significativamente con metástasis en los ganglios linfáticos, metástasis a distancia, estadio TNM avanzado (una clasificación de estadificación del cáncer que significa: tamaño del tumor, que describe los ganglios linfáticos cercanos y metástasis a distancia), profundidad de la invasión y SG ( tasa de supervivencia general ). Un estudio sobre marcadores inmunohistoquímicos en tumores epiteliales tímicos malignos muestra que la expresión de p21 tiene una supervivencia influenciada negativamente y se correlaciona significativamente con el tipo B2 / B3 de la OMS (Organización Mundial de la Salud). Cuando se combina con una p27 baja y una p53 alta, la SSE (supervivencia libre de enfermedad) disminuye. ^[34]

p21 media la resistencia de las células hematopoyéticas a una infección por el VIH ^[35] formando complejos con la integrasa del VIH y abortando así la integración cromosómica del provirus . Los individuos infectados por VIH que suprimen naturalmente la replicación viral tienen niveles elevados de p21 y su ARNm asociado. La expresión de p21 afecta al menos a dos etapas del ciclo de vida del VIH dentro de las células T CD4, lo que limita significativamente la producción de nuevos virus. ^[36]

Los tumores mamarios caninos metastásicos muestran niveles aumentados de p21 en los tumores primarios pero también en sus metástasis, a pesar del aumento de la proliferación celular. ^{[37] [38]}

Los ratones que carecen del gen p21 obtienen la capacidad de regenerar los apéndices perdidos. ^[39]

Interacciones

Se ha demostrado que P21 interactúa con:

• Nrf2 ^[40]
• BCCIP , ^[41]
• CIZ1 , ^[42]
• CUL4A , ^[43]
• CCNE1 , ^[44]
• CDK , ^{[7] [41] [44] [45] [46]}
• DDB1 , ^[43]
• DTL , ^[43]
• GADD45A , ^{[47] [48]}
• GADD45G , ^{[49] [50]}
• HDAC , ^[51]
• PCNA , ^{[52] [53] [54] [55] [56] [57] [58] [59]}
• PIM1 , ^[60]
• TK1 , ^[61] y
• TSG101 . ^[62]

Referencias

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2. GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000023067 - Ensembl , mayo de 2017
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Lectura adicional

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Enlaces externos

• Dependiente de ciclina + quinasa + inhibidor + p21 en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
• Drosophila dacapo - La mosca interactiva
• Ubicación del gen humano CDKN1A en UCSC Genome Browser .
• Detalles del gen humano CDKN1A en UCSC Genome Browser .
• Descripción general de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : P38936 (inhibidor de quinasa dependiente de ciclina humana 1) en PDBe-KB .