La piruvato deshidrogenasa quinasa isoforma 2 (PDK2) también conocida como piruvato deshidrogenasa lipoamida quinasa isoenzima 2, es una enzima mitocondrial que en humanos está codificada por el gen PDK2 . [5] [6] PDK2 es una isoenzima de la piruvato deshidrogenasa quinasa .
PDK2 | |||||||||||||||||||||||||
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Identificadores | |||||||||||||||||||||||||
Alias | PDK2 , PDHK2, PDKII, piruvato deshidrogenasa quinasa 2 | ||||||||||||||||||||||||
Identificaciones externas | OMIM : 602525 MGI : 1343087 HomoloGene : 68265 GeneCards : PDK2 | ||||||||||||||||||||||||
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Ortólogos | |||||||||||||||||||||||||
Especies | Humano | Ratón | |||||||||||||||||||||||
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Ubicación (UCSC) | Crónicas 17: 50,09 - 50,11 Mb | Crónicas 11: 95,03 - 95,04 Mb | |||||||||||||||||||||||
Búsqueda en PubMed | [3] | [4] | |||||||||||||||||||||||
Wikidata | |||||||||||||||||||||||||
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Estructura
La proteína codificada por el gen PDK2 tiene dos sitios, un sitio activo y un sitio alostérico que permiten la actividad y regulación de esta enzima. Hay muchos motivos estructurales que son importantes para la regulación de esta enzima. Los inhibidores de Nov3r y AZ12 se unen al sitio de unión de la lipoamida que se encuentra en un extremo del dominio R. Pfz3 se une en un sitio extendido en el otro extremo del dominio R. Un inhibidor, el dicloroacetato (DCA), se une al centro del dominio R. [7] Dentro del sitio activo, hay tres residuos de aminoácidos, R250, T302 e Y320, que hacen que la quinasa sea resistente al inhibidor dicloroacetato, que desacopla el sitio activo del sitio alostérico. Esto apoya la teoría de que R250, T302 e Y320 estabilizan las conformaciones "abierta" y "cerrada" de la tapa incorporada que controla el acceso de un nucleótido a la cavidad de unión de nucleótidos. Esto sugiere fuertemente que la movilidad de la tapa de ATP es fundamental para la regulación alostérica de la actividad de PDHK2 que sirve como un interruptor conformacional requerido para la comunicación entre el sitio activo y los sitios alostéricos en la molécula de quinasa. [8] También hay un motivo DW que es crucial en la mediación de la comunicación del sitio de unión del dominio de DCA, nucleótidos y lipoílo. Esta red es responsable de hacer que PDK2 quede bloqueado en la conformación cerrada o inactiva. [9]
Función
El complejo de piruvato deshidrogenasa (PDH) debe estar estrictamente regulado debido a su papel central en el metabolismo general. Dentro del complejo, hay tres residuos de serina en el componente E1 que son sitios para la fosforilación; esta fosforilación inactiva el complejo. En humanos, ha habido cuatro isoenzimas de piruvato deshidrogenasa quinasa que se ha demostrado que fosforilan estos tres sitios: PDK1 , PDK2, PDK3 y PDK4 . [10] PDK2 se ha identificado como la isoforma más abundante en los tejidos humanos. A través de muchos estudios, se ha dejado claro que la actividad de esta enzima es esencial, incluso en reposo, para regular la oxidación de la glucólisis / carbodrato y producir metabolitos para la fosforilación oxidativa y la cadena de transporte de electrones . Estos estudios han ilustrado que la cinética de la población de isoformas de PDK, específicamente PDK2, es más importante para determinar la actividad de PDH que para medir la actividad de PDK. [11]
Regulación
Como reguladores primarios de un paso crucial en la vía metabólica central, la familia de la piruvato deshidrogenasa está estrechamente regulada por una miríada de factores. La actividad de PDK2 está modulada por niveles bajos de peróxido de hidrógeno; esto sucede porque el compuesto oxida temporalmente los residuos de cisteína 45 y 392 de la enzima, lo que da como resultado una PDK2 inactiva y una mayor actividad de la PDH. Estas condiciones también inactivan el ciclo de TCA , el siguiente paso en la respiración aeróbica . Esto alude al hecho de que cuando hay un alto nivel de producción de O 2 en las mitocondrias , lo que puede ocurrir debido al exceso de nutrientes, el aumento de los productos sirve como retroalimentación negativa que controla el metabolismo de las mitocondrias. [12] PDK2, junto con PDK3 y PDK4, son objetivos principales del receptor delta o beta activado por proliferador de peroxisoma , y PDK2 tiene dos elementos que responden a estos receptores. [13]
Significación clínica
Todas las isoenzimas de la piruvato deshidrogenasa se han asociado con diversos trastornos metabólicos, incluida la diabetes . Esto se debe a un mecanismo por el cual los niveles elevados de ácidos grasos libres estimulan las enzimas PDK, en particular, PDK2 y PDK4 en el hígado. Al estimular esta actividad, hay menos actividad de PDH y, por lo tanto, menos absorción de glucosa. [14]
Cáncer
Como las enzimas PDK están asociadas con el metabolismo central y el crecimiento, a menudo se asocian con varios mecanismos de progresión del cáncer. La actividad mejorada de PDK2 conduce a un aumento de la glucólisis y la producción de ácido láctico , conocido como efecto Warburg . En algunos estudios, la forma natural de la proteína tumoral p53 previene la manifestación de tumorigénesis regulando la actividad de PDK2. [15] Además, la inhibición de PDK2 posteriormente inhibe HIF1A en las células cancerosas mediante un mecanismo dependiente de la prolilhidroxilasa (PHD) y un mecanismo independiente de PHD. Por lo tanto, los moduladores metabólicos dirigidos a las mitocondrias aumentan la actividad de la piruvato deshidrogenasa y también suprimen la angiogénesis , normalizando las señales pseudohipóxicas que conducen a la activación normóxica de HIF1A en tumores sólidos . [dieciséis]
Referencias
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Otras lecturas
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