PDX1 ( homeobox 1 pancreático y duodenal ), también conocido como factor promotor de insulina 1 , es un factor de transcripción en el grupo de genes ParaHox . [5] En los vertebrados, la Pdx1 es necesaria para el desarrollo pancreático , incluida la maduración de las células β y la diferenciación duodenal . En humanos, esta proteína está codificada por el gen PDX1 , que antes se conocía como IPF1 . [6] [7] El gen se identificó originalmente en la rana con garras Xenopus laevis [8]y está ampliamente presente en la diversidad evolutiva de los animales bilaterales , aunque se ha perdido en la evolución de los artrópodos y nematodos. [5] A pesar de que el nombre del gen es Pdx1 , no hay un gen Pdx2 en la mayoría de los animales; Se han identificado ortólogos de Pdx1 de copia única en todos los mamíferos . [9] El celacanto y los peces cartilaginosos son, hasta ahora, los únicos vertebrados que se ha demostrado que tienen dos genes Pdx , Pdx1 y Pdx2 . [10]
En el desarrollo pancreático , Pdx1 se expresa mediante una población de células en la región del intestino anterior posterior del endodermo definitivo , y las células epiteliales Pdx1 + dan lugar a las yemas pancreáticas en desarrollo y, finalmente, a la totalidad del páncreas: exocrino, endocrino y poblaciones de células ductales. [11] Las células pancreáticas Pdx1 + surgen por primera vez en el día embrionario de ratón 8.5-9.0 (E8.5-9.0), y la expresión de Pdx1 continúa hasta E12.0-E12.5. [12] Los ratones homocigóticos Pdx1 knockout forman yemas pancreáticas pero no desarrollan un páncreas, [13] y los ratones transgénicos en los que la aplicación de tetraciclina da como resultado la muerte de las células Pdx1 + que son casi completamente apancreáticas si se administra doxiciclina (derivado de tetraciclina) durante el embarazo de estos ratones transgénicos, lo que ilustra la necesidad de las células Pdx1 + en el desarrollo pancreático. [12]
Pdx1 se acepta como el marcador más temprano para la diferenciación pancreática, con el destino de las células pancreáticas controlado por factores de transcripción aguas abajo. [13] La yema pancreática inicial está compuesta por células progenitoras pancreáticas Pdx1 + que coexpresan Hlxb9 , Hnf6 , Ptf1a y NKX6-1 . Estas células proliferan y se ramifican aún más en respuesta a la señalización de FGF-10 . Posteriormente, comienza el destino de las células pancreáticas; una población de células tiene inhibida la señalización de Notch y, posteriormente, expresa Ngn3 . Este Ngn3 +La población es una población transitoria de progenitores endocrinos pancreáticos que da lugar a las células α, β, Δ, PP y ε de los islotes de Langerhans . [12] Otras células darán lugar a las poblaciones de células pancreáticas exocrinas y ductales .
Las etapas finales del desarrollo del páncreas implican la producción de diferentes células endocrinas , incluidas las células β productoras de insulina y las células α productoras de glucagón . Pdx1 es necesario para la maduración de las células β: las células β en desarrollo coexpresan Pdx1, NKX6-1 e insulina , un proceso que da como resultado el silenciamiento de MafB y la expresión de MafA , un cambio necesario en la maduración de las células β. [11] En esta etapa del desarrollo del páncreas, la disminución experimental en la expresión de Pdx1 da como resultado una producción de una cantidad menor de células β y un aumento asociado en la cantidad de células α. [14]
En el páncreas maduro, la expresión de Pdx1 parece ser necesaria para el mantenimiento y la supervivencia de las células β. Por ejemplo, la reducción experimental del nivel de expresión de Pdx1 en esta etapa hace que las células β produzcan mayores cantidades de glucagón, [15] lo que sugiere que Pdx1 inhibe la conversión de células β en células α. Además, Pdx1 parece ser importante en la mediación del efecto de la insulina en la muerte celular apoptótica programada de las células β: una pequeña concentración de insulina protege a las células β de la apoptosis, pero no en las células en las que se ha inhibido la expresión de Pdx1. [16] [17]