Paraxantina , o 1,7-dimetilxantina, es un di metil derivado de xantina , estructuralmente relacionada con la cafeína .
Nombres | |
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Nombre IUPAC 1,7-dimetil-3 H -purina-2,6-diona | |
Otros nombres Paraxantina, 1,7- dimetilxantina | |
Identificadores | |
Modelo 3D ( JSmol ) | |
CHEBI | |
CHEMBL | |
ChemSpider | |
Tarjeta de información ECHA | 100.009.339 |
PubChem CID | |
UNII | |
Tablero CompTox ( EPA ) | |
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Propiedades | |
C 7 H 8 N 4 O 2 | |
Masa molar | 180,167 g · mol −1 |
Punto de fusion | 351 a 352 ° C (664 a 666 ° F; 624 a 625 K) |
Salvo que se indique lo contrario, los datos se proporcionan para materiales en su estado estándar (a 25 ° C [77 ° F], 100 kPa). | |
verificar ( ¿qué es ?) | |
Referencias de Infobox | |
Producción y metabolismo
No se sabe que las plantas produzcan paraxantina [1] y solo se observa en la naturaleza como metabolito de la cafeína en animales y en algunas especies de bacterias. [2] Después de la ingesta, aproximadamente el 84% de la cafeína se desmetila en la posición 3 para producir paraxantina, lo que la convierte en el principal metabolito de la cafeína en los seres humanos. [3]
La paraxantina también es un metabolito importante de la cafeína en humanos y otros animales, como los ratones. [4] Poco después de la ingestión, la cafeína se metaboliza en paraxantina por el citocromo P450 hepático , [5] que elimina un grupo metilo de la posición N3 de la cafeína. [6] Después de la formación, la paraxantina se puede descomponer en 7-metilxantina por desmetilación de la posición N1, [7] que posteriormente se desmetila en xantina o se oxida por CYP2A6 y CYP1A2 en ácido 1,7-dimetilúrico. [6] En otra vía, la paraxantina se descompone en 5-acetilamino-6-formilamino-3-metiluracilo a través de N-acetil-transferasa 2, que luego se descompone en 5-acetilamino-6-amino-3-metiluracilo por no -descomposición enzimática. [8] En otra vía más, la paraxantina se metaboliza CYPIA2 formando 1-metil-xantina, que luego puede ser metabolizada por la xantina oxidasa para formar ácido 1-metil-úrico. [8]
Ciertas rutas sintéticas propuestas de cafeína utilizan paraxantina como intermedio de derivación. Sin embargo, su ausencia en los ensayos de alcaloides vegetales implica que estos son producidos directamente por las plantas con poca frecuencia, o nunca. [ cita requerida ]
Efectos fisiológicos y farmacológicos
Al igual que la cafeína, la paraxantina es un estimulante psicoactivo del sistema nervioso central (SNC) . [2] Posee una potencia aproximadamente igual a la de la cafeína y probablemente esté involucrada en la mediación de los efectos de la cafeína en sí. Al igual que la cafeína, la paraxantina también puede servir como agente neuroprotector en la enfermedad de Parkinson. [9]
Algunas propiedades farmacológicas de la paraxantina son diferentes a la cafeína. En un modelo de ratón, en comparación con la cafeína, la paraxantina produjo efectos de promoción de la vigilia más potentes, no aumentó la ansiedad , no indujo hipotermia y no provocó un rebote del sueño. [10] También se informó que la paraxantina produce una activación locomotora más fuerte que la cafeína y los otros metabolitos principales de la cafeína, teofilina y teobromina. [11]
Existe evidencia de que la paraxantina es menos ansiogénica que la cafeína. En humanos, una dosis de 2 mg / kg de cafeína, pero no paraxantina, resultó en niveles de adrenalina plasmática significativamente más altos en comparación con el grupo control, placebo; sin embargo, en dosis más altas, la paraxantina también aumentó la adrenalina plasmática. [12] Los estudios con ratones también informan que la paraxantina, en comparación con la cafeína, da como resultado una respuesta ansiogénica más baja. [13]
Las propiedades lipolíticas de la cafeína también pueden deberse a la paraxantina, y su presencia en la sangre provoca un aumento de la concentración sérica de ácidos grasos libres. [14]
Farmacodinamia
Los estudios indican que, al igual que la cafeína, el antagonismo simultáneo de los receptores de adenosina [15] es responsable de los efectos estimulantes de la paraxantina. La afinidad de unión al receptor de paraxantina adenosina (21 μM para A1 , 32 μM para A2 A , 4,5 μM para A2 B y> 100 para μM para A3 ) es similar o ligeramente más fuerte que la cafeína, pero más débil que la teofilina. [dieciséis]
La paraxantina es un inhibidor selectivo de la actividad de la fosfodiesterasa que prefiere cGMP (PDE9) [17] y se cree que aumenta la liberación de glutamato y dopamina al potenciar la señalización del óxido nítrico. [18] La activación de una vía de óxido nítrico- GMPc puede ser responsable de algunos de los efectos conductuales de la paraxantina que difieren de los asociados con la cafeína. [11]
La paraxantina es un inhibidor competitivo de la fosfodiesterasa no selectivo [19] que aumenta el cAMP intracelular , activa la PKA , inhibe la síntesis de TNF-alfa [20] [21] y leucotrienos [22] y reduce la inflamación y la inmunidad innata . [22]
A diferencia de la cafeína , la paraxantina actúa como un efector enzimático de la ATPasa Na + / K + . Como resultado, es responsable de un mayor transporte de iones de potasio al tejido del músculo esquelético. [23] De manera similar, el compuesto también estimula los aumentos en la concentración de iones de calcio en el músculo. [24]
Farmacocinética
Los parámetros farmacocinéticos de la paraxantina son similares a los de la cafeína, pero difieren significativamente de los de la teobromina y la teofilina, los otros metabolitos principales de la metilxantina derivados de la cafeína en los seres humanos (Tabla 1).
Vida media del plasma (t 1/2 ; hora) | Volumen de distribución (V ss, sin consolidar; l / kg) | Liquidación de plasma (CL; ml / min / kg) | |
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Cafeína | 4,1 ± 1,3 | 1,06 ± 0,26 | 2,07 ± 0,96 |
Paraxantina | 3,1 ± 0,8 | 1,18 ± 0,37 | 2,20 ± 0,91 |
Teobromina | 7,2 ± 1,6 | 0,79 ± 0,15 | 1,20 ± 0,40 |
Teofilina | 6,2 ± 1,4 | 0,77 ± 0,17 | 0,93 ± 0,22 |
Usos
La paraxantina es un inhibidor de la fosfodiesterasa tipo 9 (PDE9) y se vende como molécula de investigación para este mismo propósito. [26]
Toxicidad
Se cree que la paraxantina exhibe una toxicidad menor que la cafeína y el metabolito de la cafeína, la teofilina . [27] [28] En un modelo de ratón, las dosis de paraxantina intraperitoneal de 175 mg / kg / día no dieron como resultado la muerte del animal ni signos evidentes de estrés; [29] en comparación, la DL50 intraperitoneal para la cafeína en ratones se informa en 168 mg / kg. [30] En estudios de cultivos celulares in vitro , se informa que la paraxantina es menos dañina que la cafeína y el menos dañino de los metabolitos derivados de la cafeína en términos de toxicidad para los hepatocitos. [31]
Al igual que con otras metilxantinas, se informa que la paraxantina es teratogénica cuando se administra en dosis altas; [29] pero es un teratógeno menos potente en comparación con la cafeína y la teofilina. Un estudio en ratones sobre los efectos potenciadores de las metilxantinas coadministradas con mitoicina C sobre la teratogenicidad informó que la incidencia de defectos congénitos por cafeína, teofilina y paraxantina era del 94,2%, 80,0% y 16,9%, respectivamente; Además, el peso promedio al nacer disminuyó significativamente en ratones expuestos a cafeína o teofilina cuando se administró conjuntamente con mitomicina C, pero no con paraxantina administrada conjuntamente con mitomicina C. [32]
Se informó que la paraxantina es significativamente menos clastogénica en comparación con la cafeína o la teofilina en un estudio in vitro con linfocitos humanos. [33]
Referencias
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enlaces externos
- Medios relacionados con la paraxantina en Wikimedia Commons