La esclerosis múltiple (EM) se puede definir patológicamente como la presencia de cicatrices gliales distribuidas ( esclerosis ) en el sistema nervioso central que deben mostrar diseminación en el tiempo (DIT) y en el espacio (DIS) para ser consideradas lesiones de EM. [1] [2]
Las cicatrices que dan nombre a la afección son producidas por las células de astrocitos que intentan curar viejas lesiones. [3] Estas cicatrices gliales son los restos de lesiones inflamatorias desmielinizantes previas ( encefalomielitis diseminada ) que son producidas por uno o más procesos subyacentes desconocidos que son característicos de la EM.
Aparte de las lesiones diseminadas que definen la afección, la sustancia blanca del SNC normalmente muestra otros tipos de daño. Al menos cinco características están presentes en los tejidos del SNC de pacientes con EM: Inflamación más allá de lesiones de sustancia blanca clásicos (NAWM, Nagm), intratecal Ig de producción con bandas oligoclonales , un entorno de fomentar la persistencia de células inmunes, Folículo -como agregados en las meninges (células B mayormente infectado con VEB [4] ) y una ruptura de la barrera hematoencefálica incluso fuera de las lesiones activas. [5]
Las lesiones corticales subpiales confluentes son el hallazgo más específico de la EM, estando presentes exclusivamente en pacientes con EM. [6] Aunque esta característica solo se puede detectar durante una autopsia [7] hay algunos marcadores subrogados en estudio [8] El daño en la EM consiste también en áreas con daño oculto (materias blancas y grises de apariencia normal) y dos tipos de lesiones corticales : Pérdida neuronal y lesiones corticales desmielinizantes. La pérdida neural es el resultado de la degeneración neural por lesiones localizadas en las áreas de la sustancia blanca y las lesiones desmielinizantes corticales están relacionadas con la inflamación meníngea . [9] [10]
Se sabe que las cicatrices en la sustancia blanca aparecen por la confluencia de otras más pequeñas [11]
Actualmente, el término "esclerosis múltiple" es ambiguo y se refiere no solo a la presencia de las cicatrices, sino también a la condición subyacente desconocida que produce estas cicatrices. Además del diagnóstico clínico se utiliza también el término "esclerosis múltiple" para hablar de los cursos clínicos relacionados. Por tanto, cuando se hace referencia a la presencia de las cicatrices es mejor utilizar el término equivalente gliosis fibrilar astrocítica . [9]
Lesiones compatibles con EM
Se puede utilizar una combinación de tinciones histológicas y / o inmunohistoquímicas para visualizar las lesiones características de la EM post mortem y para diagnosticar las "lesiones desmielinizantes inflamatorias compatibles con la EM" post mortem: [12]
- tinción de hematoxilina y eosina (demuestra la morfología de los tejidos y las células)
- tinciones de mielina ( azul rápido Luxol / ácido periódico-Schiff, azul rápido Luxol / hematoxilina / eosina, o inmunohistoquímica para proteínas de mielina)
- marcadores específicos de macrófagos (inmunohistoquímica para KiM1P o CD68 )
- tinciones para axones ( impregnación con plata de Bielschowsky o inmunohistoquímica para la proteína del neurofilamento )
- tinciones para astrocitos (hematoxilina y eosina o inmunohistoquímica para proteína ácida fibrilar glial ) y
- tinciones para los diferentes subtipos de linfocitos (inmunohistoquímica para CD3, CD4, CD8, CD20 y / o CD138)
Estos marcadores son específicos para los diferentes procesos que impulsan la formación de placas: inflamación, degradación de la mielina, astrogliosis, lesión de oligodendrocitos, neurodegeneración, pérdida axonal y remielinización. Las lesiones de la EM evolucionan de manera diferente durante las fases tempranas de la enfermedad frente a las crónicas, y dentro de cada fase, aparecen diferentes tipos de actividad.
El sistema de clasificación de las lesiones se actualizó en 2017. Este sistema clasifica las lesiones de EM como lesiones activas, mixtas activas / inactivas o inactivas en función de la presencia y distribución de macrófagos / microglía. Localizan las lesiones de expansión lenta dentro del subtipo mixto y proporcionan una descripción de los diferentes tipos de lesiones y las técnicas de tinción necesarias. [13]
Para considerar algunas lesiones como un caso de EM, incluso bajo autopsia, deben estar diseminadas en el tiempo y en el espacio. La diseminación en el tiempo se puede demostrar por el estadio de evolución de la lesión. Si solo hay una lesión, podría ser un caso de esclerosis solitaria .
La EM se suele definir como la presencia de lesiones diseminadas en el espacio y el tiempo sin otra explicación. Por lo tanto, dada la falta de especificidad de las lesiones, se han encontrado varias condiciones patológicas subyacentes de la EM, que ahora se consideran enfermedades separadas. [14] Hay al menos tres tipos de lesiones que históricamente se consideraron dentro del espectro de la EM y ahora se consideran entidades separadas:
- Enfermedad anti-AQP4
- Enfermedad anti-MOG
- Enfermedad anti-neurofascina
Proceso de desmielinización
Las lesiones en la EM son heterogéneas y hay cuatro patrones diferentes en los que comienzan, probablemente debido a una patogénesis subyacente diferente. Sin embargo, parece que la última etapa del daño es similar para todos ellos. Tradicionalmente se pensaba que las lesiones de EM eran producidas por células T CD4 + pero después del descubrimiento de enfermedades desmielinizantes anti-MOG y anti-NF , se ha notado que la mayoría de los casos de CD4 + son anti-MOG en realidad, y ahora se consideran casos de CD8 + los casos reales de EM. [15]
En algunos casos (patrón II), un subconjunto especial de linfocitos , llamados células T auxiliares o "células T CD4 +" juegan un papel clave en el desarrollo de la lesión de una manera similar a los ataques CD4 + que aparecen en anti-MOG asociados. encefalomielitis . [16] [17] [15]
En los casos estándar, el desencadenante y la afección subyacente de la EM es un factor soluble producido por las células T CD8 + (o quizás las células B). [15] También se ha implicado a las células B en la patogénesis de la EM, [18] y algunos modelos teóricos vinculan la presencia de células B infectadas con el VEB con el desarrollo de la EM. [ cita requerida ]
Se cree que la primera etapa de una lesión de EM es el desarrollo de un área llamada "materia blanca de apariencia normal" (NAWM). [19] En esta zona aparece la microglía activada , como muestra la tomografía por emisión de positrones . Las lesiones de EM aparecen en estas áreas como lesiones preactivas sin infiltrados autoinmunes en esta etapa [20]. Muestran activación de la microglía y degeneración de los axones neuronales sin infiltración de células T. Ambos problemas aparecen juntos, aunque no se sabe cuál es el primero. [21]
El ataque de las células T es seguido por fugas en la barrera hematoencefálica donde las células T se infiltran y provocan la conocida desmielinización. [22]
HERV y microglia
Los retrovirus endógenos humanos (HERV) se han informado en la EM desde hace varios años. De hecho, una de las familias, el Retrovirus-W endógeno humano , se descubrió por primera vez mientras estudiaba a pacientes con EM.
Investigaciones recientes de 2019 apuntan a uno de los virus HERV-W (pHEV-W), y específicamente a una de las proteínas de la cápside viral que se ha descubierto que "activa la microglía " in vitro. La microglía activada a su vez produce desmielinización. [23] Algunas interacciones entre el virus de Epstein-Barr y los HERV podrían ser el desencadenante de las reacciones de la microglía de la EM. [24] En apoyo de este estudio, un anticuerpo monoclonal contra la cápside viral ( Temelimab ) ha mostrado buenos resultados en los ensayos de la fase IIb. [25]
Daño de la última etapa
Independientemente del tipo de desencadenante que inicie el daño, los propios axones [26] y los oligodendrocitos. [27] finalmente son dañados por los ataques de células T. [28] A menudo, el cerebro puede compensar parte de este daño, debido a una capacidad llamada neuroplasticidad . Los síntomas de la EM se desarrollan como resultado acumulativo de múltiples lesiones en el cerebro y la médula espinal . Es por eso que los síntomas pueden variar mucho entre diferentes individuos, dependiendo de dónde ocurran sus lesiones.
Los procesos de reparación, llamados remielinización, también juegan un papel importante en la EM. La remielinización es una de las razones por las que, especialmente en las primeras fases de la enfermedad, los síntomas tienden a disminuir o desaparecer temporalmente. Sin embargo, el daño a los nervios y la pérdida irreversible de neuronas ocurren temprano en la EM.
Los oligodendrocitos que originalmente formaron una vaina de mielina no pueden reconstruir completamente una vaina de mielina destruida. Sin embargo, el sistema nervioso central puede reclutar células madre de oligodendrocitos capaces de proliferar, migrar y diferenciarse en oligodendrocitos mielinizantes maduros. Las vainas de mielina recién formadas son más delgadas y, a menudo, no tan efectivas como las originales. Los ataques repetidos conducen a menos remielinizaciones efectivas sucesivamente, hasta que se acumula una placa con forma de cicatriz alrededor de los axones dañados. Estas cicatrices son las llamadas "esclerosis" que definen la afección. Se denominan cicatrices gliales porque son producidas por células gliales , principalmente astrocitos, y su presencia previene la remielinización. Por tanto, hay investigaciones en curso para prevenir su formación.
En condiciones de laboratorio, las células madre son bastante capaces de proliferar y diferenciarse en oligodendrocitos remielinizantes; por lo tanto, se sospecha que las condiciones inflamatorias o el daño axonal inhiben de alguna manera la proliferación y diferenciación de células madre en las áreas afectadas [29].
Áreas específicas de daño
La condición subyacente desconocida produce inflamación, desmielinización y atrofia en varias áreas. Algunos de los tejidos corporales mencionados, como la retina, no tienen mielina. En esos casos, solo aparece inflamación y atrofia.
Distribución de las lesiones cerebrales
- Principal: desmielinizaciones lesionales del SNC
La esclerosis múltiple se considera una enfermedad de la sustancia blanca porque normalmente aparecen lesiones en esta zona, pero también es posible encontrar algunas de ellas en la sustancia gris. [30]
Utilizando el sistema de resonancia magnética de alto campo, con varias variantes, varias áreas muestran lesiones y pueden clasificarse espacialmente en áreas infratentoriales, callosas, yuxtacorticales, periventriculares y otras áreas de sustancia blanca. [31] Otros autores simplifican esto en tres regiones: intracortical, sustancia gris-blanca mixta y yuxtacortical. [32] Otros los clasifican como lesiones hipocampales, corticales y WM, [33] y finalmente, otros dan siete áreas: intracortical, sustancia blanca mixta-sustancia gris, yuxtacortical, sustancia gris profunda, sustancia blanca periventricular, sustancia blanca profunda y lesiones infratentoriales. [34] La distribución de las lesiones podría estar relacionada con la evolución clínica [35]
La autopsia post-mortem revela que la desmielinización de la materia gris ocurre en la corteza motora , la circunvolución del cíngulo , el cerebelo , el tálamo y la médula espinal . [36] Se han observado lesiones corticales especialmente en personas con SPMS, pero también aparecen en RRMS y síndrome clínicamente aislado. Son más frecuentes en hombres que en mujeres [37] y pueden explicar en parte los déficits cognitivos.
En cuanto a dos parámetros de las lesiones corticales, la anisotropía fraccionada (FA) es menor y la difusividad media (DM) es mayor en los pacientes que en los controles. [38] Las diferencias son mayores en SPMS (esclerosis múltiple secundaria progresiva) que en RRMS (esclerosis múltiple remitente-recurrente) y la mayoría de ellas permanecen sin cambios durante períodos cortos de seguimiento. No se propagan a la sustancia blanca subcortical y nunca muestran realce de gadolinio . Durante un período de un año, los CL pueden aumentar su número y tamaño en una proporción relevante de pacientes con EM, sin extenderse a la sustancia blanca subcortical ni mostrar características inflamatorias similares a las de las lesiones de la sustancia blanca. [39]
Debido a la distribución de las lesiones, desde 1916 también se les conoce como dedos de Dawson . [40] Aparecen alrededor de los vasos sanguíneos del cerebro.
Daño de la médula espinal
Se ha encontrado que la médula espinal cervical se ve afectada por la EM incluso sin ataques, y el daño se correlaciona con la discapacidad. [41] En EMRR, se mejora la actividad de la médula espinal cervical para compensar el daño de otros tejidos. [42] Se ha demostrado que la anisotropía fraccionada de la médula espinal cervical es más baja de lo normal, lo que demuestra que hay daños ocultos en la resonancia magnética normal. [43]
La pérdida progresiva de tejido y la lesión se producen en la médula cervical de los pacientes con EM. Estos dos componentes del daño del cordón no están interrelacionados, lo que sugiere que se necesita un enfoque de resonancia magnética multiparamétrica para obtener estimaciones de dicho daño. La patología del cordón de la EM es independiente de los cambios cerebrales, se desarrolla a diferentes ritmos según el fenotipo de la enfermedad y se asocia con la acumulación de discapacidad a medio plazo. [44]
La médula espinal presenta lesiones en la sustancia gris, que pueden confirmarse post-mortem y por RM de campo alto. Las lesiones de la sustancia gris de la médula espinal pueden detectarse en la resonancia magnética más fácilmente que las lesiones de GM en el cerebro, lo que hace que la médula sea un sitio prometedor para estudiar la desmielinización de la materia gris. [45] La fracción de agua de mielina (MWF) muestra lesiones en la resonancia magnética [46]
Varios marcadores de LCR revelan inflamación intratecal en la EM progresiva (SPMS y PPMS) [47]
Cerebelo y tálamo
La ataxia cerebelosa aparece principalmente en la EMPP y está relacionada con los cambios patológicos en el cerebelo. Se ha informado que algunas células especiales presentes solo en el cerebelo, las células de Purkinje , son parte de este problema. Se ha informado un aumento de la fosforilación de neurofilamentos [48].
El cerebelo se ve especialmente afectado en variantes progresivas. El daño de la materia gris en el cerebelo está relacionado con la inflamación en el espacio subaracnoideo [49]. Aunque la mayor parte del daño del cerebelo ocurre en etapas tardías, se puede observar que existen anomalías desde las primeras etapas de la enfermedad [50] principalmente de "Apariencia normal". amable [51]
La degeneración del tálamo en la EM presenta varias características, como la degeneración transneuronal o walleriana . [52]
Corteza
Alrededor del 26% de las lesiones de la EM aparecen dentro o adyacentes a la corteza. [53] Parece que en los pacientes con EMRR, tanto la atrofia profunda como la cortical de GM están asociadas con patología en la sustancia blanca conectada. [54] Las lesiones corticales son inflamatorias (inmunomediadas) y pueden presentar recaídas [55]
Las lesiones de la corteza se disponen alrededor de las principales venas corticales y la mayoría penetra en el terreno de la sustancia blanca y se han clasificado en siete tipos [53].
Algunos grupos de investigación han propuesto que las lesiones corticales son el origen de las áreas NAWM en la sustancia blanca [56] y 7 escáneres de Tesla parecen confirmar esta hipótesis, mostrando que la patología cortical comienza en la superficie pial (capa externa del cerebro), que está en contacto con el LCR y se extiende más tarde a las capas internas del cerebro [57]
Las lesiones en la corteza se han clasificado según el área que afectan en cuatro grupos: tipo I (leucocortical), tipo II (intracortical), tipo III (subpial) y tipo IV (subpial que se extiende a lo largo de todo el ancho cortical pero no a la subcortical WM ). Esta clasificación no está relacionada con la clasificación de las lesiones de la sustancia blanca. [58] [59]
Corteza de apariencia normal
Al igual que con la materia blanca de apariencia normal (NAWM) y la materia gris (NAGM), existe una corteza de apariencia normal (NAC) en la que no se han desarrollado lesiones, pero con propiedades microscópicas anormales. El NAC muestra una extensa oxidación de ARN. [60]
Recientemente se ha encontrado que la Corteza de Aparición Normal presenta daño neurodegenerativo primario en las espinas dendríticas de las neuronas, sin desmielinización ni infiltrados autoinmunes. Para algunos autores, esto constituye una prueba para afirmar que la EM es una afección neurodegenerativa primaria. [61]
Corteza motora
el fibrinógeno se deposita en la corteza motora de la EM y se asocia con la neurodegeneración. [62]
Bulbo olfatorio
El nervio olfatorio, similar al nervio óptico, es parte del Sistema Nervioso Central. Este nervio termina en el bulbo olfatorio, que también pertenece al sistema nervioso central. Ambos se desarrollan a partir del embrión del SNC y recientemente se ha demostrado, mediante autopsias, que están afectados por las mismas enfermedades que el resto del SNC. [63] En particular, se dañan durante el curso de la esclerosis múltiple.
En relación con esto, el LCR de pacientes con actividad de la enfermedad muestra niveles altos de " Sustancia Usher del Tracto Olfatorio Lateral " (LOTUS) [64]
Daño en la retina y el nervio óptico
La retina del ojo en la EM también está dañada. Dado que las células de la retina no tienen mielina, el daño debe ser diferente del ataque autoinmune del cerebro. La condición subyacente en la retina produce neurodegeneración pura. [sesenta y cinco]
La retina y el nervio óptico se originan como excrecencias del cerebro durante el desarrollo embrionario, por lo que se consideran parte del sistema nervioso central (SNC). [66] Es la única parte del SNC de la que se pueden obtener imágenes de forma no invasiva en el organismo vivo. La capa de fibras nerviosas de la retina (CFNR) es más delgada de lo normal en pacientes con EM [67]
Actualmente se desconoce el procedimiento mediante el cual la enfermedad subyacente de la EM ataca la retina, pero parece estar mediado por células positivas al antígeno leucocitario humano-DR con el fenotipo de microglia . [68]
Los pacientes con EM muestran pérdida axonal en la retina y el nervio óptico , que puede medirse mediante tomografía de coherencia óptica [69] o mediante polarimetría láser de barrido . [70] Esta medida se puede utilizar para predecir la actividad de la enfermedad [71] y para establecer un diagnóstico diferencial de la neuromielitis óptica [72]
En cuanto a los anticuerpos en la retina, se demostró IgG unida al tejido en las células ganglionares de la retina en seis de los siete casos de esclerosis múltiple, pero no en los controles. [73] Dos problemas oculares, la uveítis y la flebitis retiniana son manifestaciones de la EM. [74]
Los procedimientos propuestos para la neurodegeneración son de lo que se han informado arteriolas más estrechas y vénulas más anchas. [75] También se ha notado rigidez [76]
Proceso degenerativo en el nervio óptico y la retina.
La retina humana carece de mielina, pero la inflamación es prominente en la EM incluso en las últimas etapas de la enfermedad, mostrando una gliosis e inflamación prominentes que rodean los vasos de la retina interna. [77]
Algunos resultados sugieren la presencia de degeneración trans-sináptica como contribuyente al daño axónico crónico en el nervio óptico y la retina [78]. Sin embargo, los autores del artículo no pudieron identificar si la condición de degeneración se propaga desde la parte anterior o desde la parte posterior. .
La radiación óptica (OR), que es un conjunto de axones que conducen a la corteza visual , es más similar al resto del cerebro porque contiene mielina. También está dañado. En esta área aparecen las áreas NAWM (ver más abajo). El daño por radiación óptica está compuesto por dos factores: degeneración trans-sináptica y degeneración walleriana [79]
Respetando la teoría sobre el papel de las meninges en la evolución de la EM, es importante notar que el nervio óptico en su parte intraorbitaria tiene las meninges del árbol y está estrechamente acoplado con la piamadre . [80]
Daño neuronal y axonal
En la EM actúan dos mecanismos diferentes de destrucción de axones. En primer lugar, existe una degeneración axónica difusa, probablemente relacionada con la aparición de NAWM. Posteriormente, existe un segundo mecanismo de daño axonal localizado en viejas lesiones desmielinizantes, probablemente producidas por B-Cells. Este segundo daño está relacionado con las lesiones hipointensas en T1 (agujeros negros de resonancia magnética) que aparecen cuando una lesión desmielinizante no está remielinizada. [81]
Los axones de las neuronas están probablemente dañados por las células B, [28] aunque actualmente no se ha establecido ninguna relación con las recaídas o los ataques. [26] Parece que este daño es un objetivo principal del sistema inmunológico, es decir, no un daño secundario después de los ataques contra la mielina, [82] aunque esto ha sido discutido [83]
La espectroscopia de resonancia magnética de protones ha demostrado que existe una pérdida neuronal generalizada incluso al inicio de la EM, en gran parte sin relación con la inflamación. [84]
Se ha establecido una relación entre el daño neural y la concentración de N-acetil-aspartato , lo que podría conducir a nuevos métodos para el diagnóstico temprano de la EM mediante espectroscopia de resonancia magnética [85].
La degeneración axonal en el SNC puede estimarse mediante la relación N-acetilaspartato a creatina (NAA / Cr), ambas medidas mediante espectroscopia de resonancia magnética de protones. [86]
Las meninges en la esclerosis múltiple
Las meninges son tres capas que protegen el cerebro y la médula espinal. Se llaman (de afuera hacia adentro) duramadre , aracnoides y piamadre . El líquido cefalorraquídeo fluye entre el segundo y el tercero. Un hallazgo notable en la EM es que aparecen algunos agregados similares a folículos en las meninges (compuestos por células B en su mayoría infectadas con EBV [4] ). Estos agregados crecen durante el proceso de la enfermedad y se encuentran principalmente en pacientes con progresión secundaria.
Se ha descubierto que la inflamación de las meninges está asociada con la desmielinización de la materia gris (cortical). Además, la desmielinización subpial sugiere un problema en el LCR o en la piamadre que debería proteger la corteza [87].
Cualquiera que sea la afección subyacente de la EM, un factor soluble desconocido del LCR desencadena cierto daño, que se produce en las áreas meníngeas y se difunde hacia el parénquima cortical. Destruye la mielina directa o indirectamente mediante la activación de la microglía. [6]
La infiltración en las meninges, que se ha denominado Tejidos Linfoides Terciarios (TLT), prepara la infiltración en el parénquima del SNC provocando desmielinización en las áreas subpial y cortical. Los modelos animales sugieren que las células Th17 infiltradas remodelan las células del estroma meníngeo (no inmunes) e inician la formación de TLT durante la EAE. Las células del estroma remodeladas retienen y promueven la producción de Th17 y la acumulación de células B. La colaboración entre LTB en células Th17 y LTBR (receptor de linfotoxina beta) en células meníngeas radio-resistentes es muy crucial para la inducción y progresión de la EM. [88]
Estructuras de tipo linfoide terciario meníngeo
Los agregados foliculares en las meninges se forman solo en la EM secundaria progresiva. [89] y se correlacionan con el grado de desmielinización cortical subpial y atrofia cerebral, lo que sugiere que podrían contribuir a la patología cortical en SPMS [89]
Estos folículos linfoides ectópicos están compuestos principalmente por células B infectadas por EBV . [90]
Afectación del sistema nervioso periférico
Aunque la EM se define como una afección del SNC, algunos informes relacionan problemas en el sistema nervioso periférico con la presencia de placas de EM en el SNC. [91] Actualmente, una nueva entidad patológica, la desmielinización combinada central y periférica se ha definido como la desmielinización simultánea de los sistemas nerviosos central y periférico.
Estructura y evolución de la lesión
Las lesiones de la EM consisten principalmente en desmielinización y cicatrización en las vainas grasas de mielina alrededor de los axones del cerebro y la médula espinal. [92]
Las lesiones evolucionan a partir de la materia blanca de apariencia normal. En MTR-MRI, el coeficiente de difusión aparente (ADCav) es una medida del movimiento de la molécula de agua. Se puede ver que antes de la ruptura de BBB, este coeficiente aumenta hasta que, en algún momento, la barrera hematoencefálica se rompe y las células inmunes ingresan al cerebro produciendo la lesión. [93]
Según la investigación más reciente (2009), una lesión activa se compone de diferentes capas: [94]
- Borde del NAWM con la lesión : estas áreas contenían microglía activada, anticuerpos que se unen a astrocitos , axones, oligodendrocitos y células dendríticas a lo largo de los vasos sanguíneos. No hay células T o B presentes.
- Capa externa de la lesión: el número de cuerpos celulares de oligodendrocitos disminuye. Los oligodendrocitos restantes a veces se hinchan o mueren. Las vainas de mielina aún están intactas pero hinchadas. Pequeño aumento de microglía y células T.
- Capa activa: Áreas desmielinizantes fagocíticas : hay restos de mielina absorbidos por la microglía local y los fagocitos que ingresan desde el torrente sanguíneo. Más células T en estas áreas y en el espacio adyacente a los vasos sanguíneos.
- Tejido recientemente desmielinizado: los tejidos estaban llenos de fagocitos que contienen mielina. Signos de remielinización temprana junto con pequeñas cantidades de oligodendrocitos. Gran cantidad de células T, células B y otras células inmunitarias concentradas alrededor de los vasos sanguíneos.
- Capa inactiva: nuevamente se encontraron microglia activada y células dendríticas alrededor de los vasos sanguíneos.
Algunas lesiones denominadas "lesiones de erosión lenta" o "expansión lenta" presentan fagocitosis de mielina en el borde de la lesión y evolucionan expandiéndose a través de la sustancia blanca. [95]
Lesiones bajo resonancia magnética
La mayoría de las lesiones de EM son isointensas a la sustancia blanca (aparecen brillantes) en la resonancia magnética ponderada en T1, pero algunas son "hipointensas" (menor intensidad). Estos se denominan "agujeros negros" (BH). Aparecen especialmente en la región supratentorial del cerebro.
Cuando aparecen los BH, alrededor de la mitad de ellos revierten en un mes. Esto se considera un signo de remielinización. Cuando permanecen, se considera un signo de desmielinización permanente y pérdida axonal. Esto se ha demostrado en autopsias post mortem. [96]
Las lesiones pequeñas son invisibles bajo resonancia magnética. Por lo tanto, todavía se requieren criterios de diagnóstico clínicamente asistido para un diagnóstico de EM más preciso que la resonancia magnética sola. [97]
Se ha informado que la evolución de la lesión en la resonancia magnética comienza como un patrón de hiperintensidad central. Esto se observó en la mayoría de las lesiones nuevas, tanto en la densidad de protones como en las imágenes potenciadas en T1 con contraste. [98] Cuando se usa gadolinio, la expansión de la lesión se puede clasificar como nodular o en forma de anillo [99]
Cualquiera que sea el proceso de desmielinización, en la actualidad es posible detectar lesiones antes de la desmielinización, que muestran cúmulos de microglía activada e infiltración de leucocitos, junto con anomalías de oligodendrocitos. [100] Algunos grupos de investigación consideran algunas áreas del NAWM con grupos de nódulos microgliales como "lesiones de EM preactivas". [101] pero se cuestiona su relevancia. [102]
La evolución de la lesión puede seguirse mediante resonancia magnética [103].
Daños antes de la interrupción de BBB
Métodos especiales de resonancia magnética
- Principal imágenes por resonancia magnética
Los métodos clásicos de resonancia magnética se denominan T1-relajación y T2-relajación . Crean las imágenes basadas en el "tiempo de relajación", es decir, el tiempo que tarda una molécula en realinear su magnético con su entorno después de que un pulso electromagnético la ha sacado del equilibrio.
Un tercer tipo de resonancia magnética se basa en la difusividad del agua. Se llama "MRI de difusión" o "MRI de tensor de difusión". y las imágenes producidas normalmente se denominan imágenes de tensor de difusión (DTI). Una modificación del posprocesamiento de la imagen es para tener en cuenta la densidad del agua en cada área. Estos se denominan "Imágenes ponderadas por difusión" (DWI) o MRI con tensor de difusión, DT-MRI. La difusión mide la respuesta del agua y la estructura del tensor tiene en cuenta la orientación de las fibras del tejido. Es importante porque NAWM y NAGM muestran DT-MRI anormal [104]
Una cuarta técnica de resonancia magnética importante es la técnica de transferencia de magnetización, MT-MRI. Mide las diferencias en la Ración de transferencia de magnetización (MTR). La idea es que el núcleo de cualquier átomo que tenga un espín nuclear neto y que esté unido a un átomo de hidrógeno podría potencialmente formarse una imagen a través de una "resonancia magnética de transferencia de magnetización heteronuclear". Esto representaría una imagen del núcleo de hidrógeno de alta relación giromagnética en lugar del núcleo de baja relación giromagnética que está unido al átomo de hidrógeno. [105] En principio, la resonancia magnética de transferencia de magnetización hetereonuclear podría usarse para detectar la presencia o ausencia de enlaces químicos específicos. [106] [107] NAWM y áreas difusamente anormales (DAWM) aparecen bajo MT-MRI.
Finalmente, la quinta técnica de resonancia magnética más importante es la espectroscopia de resonancia magnética de protones . Basado en la diferente respuesta a los pulsos electromagnéticos que presentan diferentes sustancias, un escáner MRS es capaz de identificar sustancias químicas en el cerebro. Esto es importante porque el N ‐ acetilaspartato es un marcador de daño axonal que ahora se puede identificar in vivo. [81]
Lesiones bajo los métodos especiales de resonancia magnética.
Normalmente aparecen dos tipos diferentes de lesiones en una resonancia magnética normal: lesiones hipertensas en T2 e hipointensas en T1. Las primeras son lesiones desmielinizantes y aparecen más brillantes que el entorno en T2-MRI.
Los hipointensos en T1 son áreas menos densas que el NAW circundante y aparecen de color negro en la T1-MRI. Son principalmente áreas de degeneración axonal. Debido a su apariencia negra, a veces se les conoce como agujeros negros. Parecen aparecer como secuela de una fuerte lesión desmielinizante.
La alteración de la BBB normalmente se muestra con gadolinio . Es un contraste que no puede cruzar la BBB excepto cuando es disfuncional. Por tanto, en las lesiones activas con implicación de BHE, el contraste entra en el cerebro y aparece en la RM.
Antes de la interrupción de BBB, algunos tejidos cerebrales que presentan un aspecto normal bajo T1 y T2 MRI ( materia blanca de apariencia normal , NAWM y materia gris de apariencia normal , NAGM), pueden mostrar varias anomalías bajo tecnologías especiales de MRI:
Transferencia de magnetización relajación T (2) multi-eco . Los sujetos con lesiones Long-T (2) tuvieron una duración de la enfermedad significativamente más prolongada que los sujetos sin este subtipo de lesión. [108] Se ha encontrado que la lesión de la sustancia gris se correlaciona con la discapacidad [109] y que existe un alto estrés oxidativo en las lesiones, incluso en las antiguas. [110]
La resonancia magnética con tensor de difusión o la resonancia magnética de transferencia son dos opciones para mejorar el descubrimiento de anomalías ocultas en la resonancia magnética. Este es actualmente un campo de investigación activo sin resultados definitivos, pero parece que estas dos tecnologías son complementarias. [111]
Otros métodos de resonancia magnética nos permiten conocer mejor la estructura de las lesiones. Recientemente, MP-RAGE MRI ha mostrado mejores resultados que PSIR y DIR para lesiones de materia gris. [112] Las imágenes ponderadas por susceptibilidad (SWI-MRI) han mostrado depósitos de hierro ( hemosiderina ) en las lesiones y ayudan a detectar lesiones que de otro modo serían invisibles. [113]
Las anomalías en la materia gris (alteraciones en la RM con tensor de difusión) del parénquima cerebral están presentes en las primeras etapas de la evolución de la esclerosis múltiple [114].
Tejidos cerebrales de apariencia normal
Utilizando varias tecnologías de análisis de textura, es posible clasificar las áreas de materia blanca en tres categorías: normales, de apariencia normal y lesiones. [115] Actualmente, es posible detectar lesiones antes de que presenten desmielinización, y se denominan lesiones preactivas. [100] Recientemente se ha propuesto una cuarta área denominada DAWM (sustancia blanca difusamente anormal) [116] y puede ayudar a diferenciar la PPMS y SPMS. [117] Se encontró mielina extracelular abundante en las meninges de pacientes con esclerosis múltiple [118]
Los tejidos cerebrales con problemas ocultos por resonancia magnética generalmente se denominan Apariencia normal. Explorando el cuerpo calloso de apariencia normal se ha encontrado una posible hipoperfusión primaria , [119] de acuerdo con otros hallazgos en esta misma dirección. [120] [121] [122] [123] [124] [125] También se ha informado acumulación de hierro (en los depósitos de hemosiderina y en las estructuras similares a la ferritina dentro del macrófago) [126] [127]
Se han mostrado varios hallazgos en estas áreas. Los estudios post-mortem sobre las áreas NAWM y NAGM (Materias Blancas y Grises de apariencia normal) muestran varias alteraciones bioquímicas, como un aumento de la carbonilación de proteínas y altos niveles de proteína ácida fibrilar glial (GFAP), que en las áreas NAGM se junta con una concentración más alta de lo normal de carbonilos de proteínas , lo que sugiere niveles reducidos de antioxidantes y la presencia de pequeñas lesiones. [128] La cantidad de parvalbúmina interneuronal es más baja de lo normal en las áreas de la corteza motora del cerebro, [129] y la lesión oxidativa de oligodendrocitos y neuronas podría estar asociada con desmielinización activa y lesión axonal. [130]
Se ha informado que la NAWM en la EM es similar a la NAWM en la leucoaraiosis , [131] aunque el daño de la NAWM en la EM es inflamatorio y técnicas microscópicas especiales como la microscopía CARS muestran que el SNC de los pacientes con EM puede estar alterado globalmente, y tanto las lesiones como la NAWM son sólo manifestaciones de otro problema subyacente. [132] El NAWM es especialmente anormal cerca de los ventrículos, lo que puede indicar un mecanismo patogénico mediado por el LCR o el ependyma. [133]
Materia blanca no lesionada
La mayor parte del cerebro en la EM no se ve afectado. Aunque obviamente la sustancia blanca normal parece normal en la resonancia magnética, también lo hace la sustancia blanca NAWM que se describe en la siguiente sección. Para establecer una diferencia, la sustancia blanca normal se denomina sustancia blanca no lesional (NLWM) [134]
Se informa que esta sustancia blanca normal representa alrededor del 56% de la WM total de los pacientes. [135]
Materia blanca de apariencia normal
La sustancia blanca con daño oculto pero visible por resonancia magnética se conoce como "sustancia blanca de apariencia normal" (NAWM) [136] y es donde aparecen las lesiones. [22] La NAWM se considera un tipo de lesión no visible, produce discapacidad y responde al natalizumab [137]
La patología del NAWM difiere de las áreas cercanas a las lesiones o cerca de la corteza. Cerca de las lesiones de WM, la patología axonal y la activación microglial pueden explicar los cambios sutiles en la resonancia magnética. Lejos de las lesiones, la activación microglial asociada con la proximidad a las lesiones corticales podría ser la base de las anomalías de la resonancia magnética. [138]
El NAWM precede a las lesiones. Se ha demostrado que el coeficiente de difusión aparente (ADC) precede al desarrollo de nuevas placas. Posteriormente aumenta durante la degradación de BBB (mejora de gadolinio) y finalmente decae después de la mejora. [139]
La interrupción de BBB tiene lugar en áreas NAWM. [140] Esto se puede leer de diferentes formas. Tal vez algunos cambios ocultos en la estructura de la materia blanca desencadenan la interrupción de BBB, o tal vez el mismo proceso que crea las áreas NAWM interrumpe la BBB después de algún tiempo.
Las lesiones preactivas son lesiones en una etapa temprana de desarrollo. A veces se resuelven sin más daño y no siempre se convierten en lesiones desmielinizantes. Presentan grupos de microglia activada en materia blanca de apariencia normal. [100] [101]
Las anomalías de los oligodendrocitos parecen estar involucradas de manera crucial. [141] [142] El primer cambio informado en las lesiones examinadas es la apoptosis generalizada de oligodendrocitos en la que las células T, los macrófagos, la microglía activada, los astrocitos reactivos y las neuronas parecen normales. Esta observación apunta a algún cambio en el entorno local (NAWM) al que los oligodendrocitos son especialmente susceptibles y que desencadena una forma de apoptosis. [143]
La difusividad del agua es mayor en todas las regiones NAWM, regiones de materia gris profunda y algunas regiones de materia gris cortical de pacientes con EM que los controles normales. [144]
La citrulinación aparece en SPMS. [145] Parece que un defecto del metabolismo de los esfingolípidos modifica las propiedades de la sustancia blanca de apariencia normal. [146] En relación con estos, la peptidilarginina deiminasa 2 aumenta en pacientes con EM y está relacionada con la desiminación de arginina . [147]
NAWM muestra una perfusión disminuida que no parece ser secundaria a la pérdida axonal. [123] La reducción de la perfusión del NAWM en la EM podría deberse a una disfunción generalizada de los astrocitos , posiblemente relacionada con una deficiencia en los receptores astrocíticos beta (2) -adrenérgicos y una formación reducida de AMPc , lo que resulta en una reducción de la captación de K (+ ) en los nodos de Ranvier y una liberación reducida de K (+) en los espacios perivasculares. [148] Esto sería compatible nuevamente con los casos de insuficiencia venosa cerebroespinal crónica .
Las lesiones de la sustancia blanca aparecen en áreas NAWM, [22] y su comportamiento puede predecirse mediante parámetros de MRI como MTR (tasa de transferencia de magnetización). [149] [150] Este parámetro MTR está relacionado con la densidad axonal. [151]
También parece que la proteína básica de mielina (MBP) de pacientes con esclerosis múltiple (EM) contiene niveles más bajos de fosforilación en Thr97 que los individuos normales. [152]
NAWM es el lugar donde aparecen las lesiones y el proceso parece estar realizado por microglía, en ausencia de infiltración leucocitaria, astrogliosis o desmielinización. En la etapa final del proceso, estas microglías se convierten en una lesión de EM desmielinizante activa [153].
En la EMPP existe evidencia de que la NAWM se ve afectada por los mismos procesos patológicos que caracterizan las lesiones de la MW, a saber, inflamación, desmielinización, lesión axonal, infiltración de macrófagos y gliosis. Alguna evidencia sugiere que los cambios de WM predicen anormalidades subsecuentes de GM, en lugar de lo contrario. Las anomalías en NAWM, en lugar de las lesiones, tienen un mayor impacto en el daño posterior de los transgénicos. [154]
Daño de la materia gris. Materia gris de apariencia normal
El daño del tejido de la materia gris domina el proceso patológico a medida que avanza la EM y es la base de la discapacidad neurológica. Los correlatos de imágenes de la atrofia de la materia gris indican que los mecanismos difieren en RRMS y SPMS. [155] El virus de Epstein-Barr podría estar involucrado, [156] pero no es probable. [157] Se confirma la afectación de la sustancia gris profunda (DGM), sugerida por las imágenes de resonancia magnética, y la mayoría de las lesiones de DGM involucran tanto a GM como a la sustancia blanca. La inflamación en las lesiones de DGM es intermedia entre la inflamación destructiva de las lesiones de la sustancia blanca y la inflamación mínima de las lesiones corticales. [158]
Las deposiciones de hierro aparecen en la materia gris profunda mediante la resonancia magnética de correlación del campo magnético [159] A diferencia de la NAWM, las áreas de NAGM no están relacionadas con el desarrollo de lesiones [160]
Materia blanca difusamente anormal
Otra área activa de estudio es la sustancia blanca difusamente anormal (DAWM). Parece ser una reducción de los fosfolípidos de mielina que se correlaciona con una reducción de la fracción de agua de mielina. [161] La DAWM consistió en una pérdida axonal extensa, una disminución de la densidad de mielina y gliosis fibrilar crónica, todos los cuales fueron sustancialmente anormales en comparación con la WM de apariencia normal y significativamente diferentes de la patología de la lesión focal de la WM. [162] Los cambios en la vasculatura tienen lugar no solo en las lesiones focales sino también en la DAWM detectada por la RMN post mórtem [163]
Materia blanca de apariencia sucia
La materia blanca de apariencia sucia (denominada DAWM como el caso anterior) se define como una región con bordes mal definidos de intensidad de señal intermedia entre la de la materia blanca de apariencia normal (NAWM) y la de la placa en T2 y protones. imágenes de densidad. [164] Probablemente se crea por la pérdida de fosfolípidos de mielina, detectada por el componente T2 corto, y la reducción axonal.
Nódulos microgliales
Propuesto originalmente como un biomarcador, [165] la presencia de estos nódulos tiene un posible significado patogénico. Aunque su papel en la evolución de la lesión aún no está claro, se ha sugerido que su presencia en la sustancia blanca de apariencia normal es una etapa temprana de la formación de la lesión [166].
Heterogeneidad de la enfermedad
Se ha informado que la esclerosis múltiple es heterogénea en su comportamiento, en sus mecanismos subyacentes, en su respuesta a la medicación [167] y, sorprendentemente, también respeta la respuesta al autoanticuerpo específico del canal de potasio Kir4.1 . [168]
Para algunos autores, lo que llamamos EM en realidad es un grupo heterogéneo de enfermedades [169] Algunos informes independientes también separan la EMPP [170] Otros señalan una conexión entre algunos casos de EM y neuropatías periféricas [171]
Algunos informes proponen la existencia de biomarcadores moleculares que determinan el curso clínico de la enfermedad [172], pero aún no se ha establecido la relación con los tipos patológicos a 2016.
Patrones de desmielinización
Se han identificado cuatro patrones de daño diferentes en los tejidos cerebrales de los pacientes. El informe original sugiere que puede haber varios tipos de EM con diferentes causas inmunitarias y que la EM puede ser una familia de varias enfermedades. Aunque originalmente se requería una biopsia para clasificar las lesiones de un paciente, desde 2012 es posible clasificarlas mediante un análisis de sangre [173] en busca de anticuerpos contra siete lípidos, tres de los cuales son derivados del colesterol. [174]
Se cree que pueden correlacionarse con diferencias en el tipo de enfermedad y pronóstico, y quizás con diferentes respuestas al tratamiento. En cualquier caso, comprender los patrones de las lesiones puede proporcionar información sobre las diferencias en la enfermedad entre individuos y permitir a los médicos tomar decisiones de tratamiento más precisas.
Los patrones I y II muestran las características patológicas clásicas de las lesiones de la EM con microglia y macrófagos, mientras que los patrones III y IV se consideran atípicos y podrían separarse del espectro de la EM en algún momento. [175] [176]
Los cuatro patrones identificados son: [177]
- Patrón I
- La cicatriz presenta células T y macrófagos alrededor de los vasos sanguíneos, con conservación de oligodendrocitos , pero sin signos de activación del sistema del complemento . [178]
- Patrón II
- La cicatriz presenta células T y macrófagos alrededor de los vasos sanguíneos, con preservación de oligodendrocitos, como antes, pero también se pueden encontrar signos de activación del sistema del complemento . [179] Este patrón se ha considerado similar al daño observado en NMO, aunque el daño AQP4 no aparece en las lesiones de EM patrón II [180] Sin embargo, se ha informado que el patrón II responde a la plasmaféresis , [181] lo que apunta a algo patógeno en el suero sanguíneo.
- La infiltración del sistema del complemento en estos casos convierte este patrón en un candidato para la investigación de conexiones autoinmunes como anti- Kir4.1 , [182] anti -Anoctamin-2 [183] o EM mediada por anti-MOG [184] Acerca de la última posibilidad, La investigación ha encontrado anticuerpos antiMOG en algunos pacientes con EM de patrón II. [185]
- A veces, la autoinmunidad contra el SNC humano se ha desencadenado por accidente o error médico. Las reacciones han sido diversas según las fuentes de la enfermedad, pero entre ellas se encuentra la EM confirmada patológicamente (el daño cumple todos los criterios patológicos de la EM) y presenta un patrón II [186]
- Se encontraron células T patógenas de patrón II expandidas clonalmente en el CN, específicamente, las células CD4 + Th2 (que secretan IL-4, L-5 e IL-13) se han descrito recientemente en la EM patrón II, y sus clones se han aislado como vivos. células [16] [17] [187] La caracterización funcional muestra que las células T liberan citocinas Th2 y ayudan a las células B a dominar el infiltrado de células T en las lesiones cerebrales de patrón II. [dieciséis]
- Patrón III
- Las cicatrices son difusas con inflamación, oligodendrogliopatía distal y activación microglial . También hay pérdida de glucoproteína asociada a mielina (MAG). Las cicatrices no rodean los vasos sanguíneos y, de hecho, aparece un borde de mielina preservada alrededor de los vasos. Hay evidencia de remielinización parcial y apoptosis de oligodendrocitos. Para algunos investigadores, este patrón es una etapa temprana de la evolución de los demás. [143] Para otros, representa una lesión similar a la isquemia con una notable disponibilidad de un biomarcador específico en el LCR [188] [189]
- Algunos autores han afirmado que la oligodendrogliopatía distal podría provenir de un proceso metabólico. [190]
- Patrón IV
- La cicatriz presenta bordes afilados y degeneración de oligodendrocitos , con un borde de sustancia blanca de apariencia normal . Hay una falta de oligodendrocitos en el centro de la cicatriz. No hay activación de complemento ni pérdida de MAG.
Estas diferencias se notan sólo en las lesiones tempranas [191] y la heterogeneidad fue controvertida durante algún tiempo porque algunos grupos de investigación pensaron que estos cuatro patrones podrían ser consecuencia de la edad de las lesiones. [192] No obstante, tras cierto debate entre los grupos de investigación, se acepta el modelo de los cuatro patrones y el caso excepcional encontrado por Prineas ha sido clasificado como NMO [193] [194]
Para algunos equipos de investigación, esto significa que la EM es una enfermedad heterogénea. La última hipótesis se ve corroborada por un estudio reciente que demostró diferencias significativas en los hallazgos rutinarios del líquido cefalorraquídeo entre pacientes con lesiones de patrón I y pacientes con lesiones sin patrón I, incluida la falta de bandas oligoclonales restringidas en LCR, en la mayoría de los patrones II y III. pacientes. [195] Finalmente, más tarde se descubrió que algunos pacientes diagnosticados previamente con EM de patrón II tenían encefalomielitis relacionada con MOG-IgG, lo que sugiere que tanto los criterios diagnósticos clínico-radiológicos actuales para la EM como los criterios histopatológicos para la EM pueden ser insuficientemente específicos. Actualmente, los anticuerpos contra lípidos y péptidos en suero, detectados por micromatrices , pueden usarse como marcadores del subtipo patológico dado por biopsia cerebral. [196]
Otro avance en esta área es el hallazgo de que algunas lesiones presentan defectos mitocondriales que podrían distinguir tipos de lesiones. [197]
Fenotipos de resonancia magnética
Se han realizado varios estudios que intentan establecer una relación entre los hallazgos patológicos y los hallazgos de la resonancia magnética.
Por ejemplo, se ha informado que las imágenes de transferencia de magnetización pulsada [198] , la resonancia magnética con tensor de difusión , [199] y la resonancia magnética mejorada con VCAM-1 [200] muestran las diferencias patológicas de estos patrones. Junto con la resonancia magnética , la espectroscopia de resonancia magnética permite ver la composición bioquímica de las lesiones, que muestra al menos dos patrones diferentes [201].
Actualmente, a partir de 2014, los estudios de resonancia magnética han llevado a la propuesta de cuatro fenotipos de resonancia magnética, [202] aunque tanto la clasificación como la relación con la patología siguen siendo controvertidas.
Otras correlaciones propuestas
Se han estudiado varias correlaciones intentando establecer una clasificación patológica:
- Con cursos clínicos: Hasta ahora no se ha establecido una relación definitiva entre estos patrones y los subtipos clínicos, pero se han establecido algunas relaciones. Todos los casos con EMPP (primaria progresiva) tenían patrón IV (degeneración de oligodendrocitos) en el estudio original [203] y no se encontró a nadie con EMRR con este patrón. Las lesiones de esclerosis concéntrica de Balo se han clasificado como patrón III (oligodendrogliopatía distal). [204] La neuromielitis óptica se relacionó con el patrón II (desmielinización mediada por el complemento), aunque muestran una distribución perivascular, a diferencia de las lesiones del patrón II de la EM. [205]
- Con tomografía de coherencia óptica : la OCT de la capa retiniana produce resultados diferentes para la EMPP y la EMRR [206]
- Con los hallazgos del LCR: Equipos de Oxford y Alemania [207] encontraron correlación con el LCR y la progresión en noviembre de 2001, y se han formulado hipótesis que sugieren una correlación entre los hallazgos del LCR y los patrones fisiopatológicos. [208] En particular, la proporción de células B a monocitos parece prometedora. El anticuerpo anti-MOG ha sido investigado y finalmente condujo a la descripción de una nueva enfermedad, encefalomielitis asociada a AntiMOG . Los niveles altos de anticuerpos antinucleares se encuentran normalmente en pacientes con EM [ cita requerida ] . Recientemente, se ha demostrado que el LCR de pacientes con EMPP puede transportar la enfermedad. [170] Algunos casos podrían pertenecer a la categoría de enfermedades desmielinizantes anti-neurofascina . [209]
- Lesiones corticales : no todos los pacientes con EM desarrollan lesiones corticales. Solo alrededor del 40% de los pacientes lo hacen. [210] Cuando aparecen, se correlacionan con la inflamación meníngea.
- Con respuestas a la terapia: se sabe que el 30% de los pacientes con EM no responden al interferón beta. [211] La respuesta heterogénea a la terapia puede apoyar la idea de una etiología heterogénea . También se ha demostrado que los receptores de IFN y las interleucinas en el suero sanguíneo predicen la respuesta a la terapia con IFN, [212] [213] especialmente IL-17, [214] y se ha propuesto la proporción de interleucinas IL12 / IL10 como marcador del curso clínico. [215] Además:
- Los pacientes con lesiones de patrón II responden a la plasmaféresis , mientras que otros no. [181] [216]
- El subtipo asociado con la activación de macrófagos, la infiltración de células T y la expresión de moléculas mediadoras inflamatorias probablemente responda a la inmunomodulación con interferón beta o acetato de glatiramer. [217]
- Las personas que no responden a los interferones son las que responden mejor a Copaxone [6] [218]
- En general, las personas que no responden a un tratamiento responden mejor a otro, [219] y el cambio de terapia puede ser eficaz. [220]
- Existen diferencias genéticas entre respondedores y no respondedores. [221] Aunque el artículo señala reacciones metabólicas heterogéneas a los interferones en lugar de la heterogeneidad de la enfermedad, se ha demostrado que la mayoría de las diferencias genéticas no están relacionadas con el comportamiento del interferón [222]
- En respuesta a NMO-IgG: NMO-IgG es la inmunoglobulina que ataca a la acuaporina-4 en la enfermedad de Devic . Los pacientes con esclerosis múltiple no la tienen en la sangre, pero se ha demostrado que el 13% de los pacientes analizados reaccionaron con el epítopo AQPaa252-275. No se sabe si estos anticuerpos definen distintos subconjuntos de EM o son simplemente marcadores de daño astrocítico.
- Con estructura de la lesión : las lesiones cavitarias aparecen sólo en un subconjunto de pacientes con un curso clínico peor de lo normal [223]
- Respuesta a la inmunoglobina intravenosa : la respuesta a la IgIV depende en gran medida del perfil genético de cada persona de forma predictiva [224]
- Comorbilidad con diabetes : la diabetes mellitus tipo 1 (DT1) es producida por haplotipos de antígenos leucocitarios especiales, que parecen estar implicados también en algunos casos de EM [225].
EM progresiva
EM primaria progresiva
Actualmente se discute si la EM primaria progresiva (EMPP) es una entidad patológica diferente o un grado diferente de la misma patología. No se ha establecido un acuerdo, pero hay algunas características patológicas que son específicas de la EMPP. Por ejemplo, la inflamación meníngea es diferente con respecto a los casos estándar de EM recidivante recurrente (EMRR) [226] y la acumulación de sodio es mayor. [227] La materia blanca difusamente anormal (DAWM) es diferente a la de los pacientes con EMRR / EMSP [228] y se ha demostrado que el LCR de los pacientes con EMPP puede transportar la enfermedad [170]
Desde un punto de vista patológico, las características de la EMPP son la expansión lenta de las lesiones preexistentes de la sustancia blanca, la desmielinización cortical masiva y la lesión difusa extensa de la sustancia blanca de apariencia normal. Al igual que en la EM recidivante, también en la EM progresiva la lesión tisular activa se asocia invariablemente con la inflamación, pero la inflamación parece estar atrapada detrás de una barrera hematoencefálica cerrada [229]
Una diferencia especialmente notable entre PPMS y SPMS son algunas estructuras de células B similares a folículos en las meninges de pacientes con SPMS, que nunca se han informado en pacientes con PPMS. [230] Estos folículos parecen estar relacionados con la desmielinización cortical en SPMS.
No se ha aprobado ningún fármaco modificador de la enfermedad para la EMPP. Actualmente se está estudiando el natalizumab [137]
EM secundaria progresiva
La EM secundaria progresiva muestra estructuras de células B similares a folículos (también conocidas como estructuras foliculares ectópicas, EFS o tejidos linfoides terciarios, TLT) en las meninges que aparecen asociadas con daño cortical subpial subyacente. [231] Estos folículos no aparecen en la EM primaria progresiva (EMPP) [232] ni en la EM remitente-recurrente (EMRR). [233]
Patología de la EM temprana y la EM silenciosa
Los criterios de McDonald se basan en detectar las lesiones diseminadas en el tiempo y el espacio que definen la EM mediante observaciones clínicas. Por tanto, normalmente no permiten establecer un diagnóstico de EM definitiva antes de que hayan aparecido dos crisis clínicas. Esto significa que para los casos clínicos definidos, la condición de EM ha estado presente durante mucho tiempo, lo que dificulta el estudio de las etapas iniciales. [234] Para estudiar las etapas iniciales de la EM, se deben utilizar algunas pruebas paraclínicas adicionales para demostrar la presencia y diseminación de las lesiones. [235]
A veces, los pacientes con su primer ataque aislado (síndrome clínicamente aislado o CIS) pero antes del segundo ataque confirmado ( EM preclínica ) pueden ser aceptados para estudiar la patología inicial de EM [236], pero hay un estudio que sugiere que cualquier caso de EM comienza como un patología silenciosa que puede pasar desapercibida incluso durante cinco años. [237] Por lo tanto, incluso el CIS puede aparecer demasiado tarde en la evolución de la EM.
Los casos de EM antes del CIS a veces se detectan durante otras inspecciones neurológicas y se denominan EM subclínica , [238] o, a veces, EM clínicamente silenciosa . [239] La referencia anterior indica que las placas de EM clínicamente silenciosas se ubicaron en las áreas periventriculares. Esta referencia también informa una estimación de la prevalencia de EM silenciosa de hasta aproximadamente el 25%. La evolución de los oligodendrocitos es similar a la evolución clínica normal de la EM [240]
A veces, los pacientes que se someten a un examen de resonancia magnética por una causa no relacionada pueden mostrar lesiones en el cerebro. Estos casos de hallazgos aislados de resonancia magnética han sido bautizados recientemente como RIS (Síndrome Radiológicamente Aislado) y son las inspecciones más comunes en las que han aparecido sugerencias de EM silenciosa. [241]
Respecto a la patología de los casos de RIS, podemos señalar que presentan lesiones corticales, principalmente en pacientes con bandas oligoclonales. [242] El daño macroscópico es similar a los casos de EMRR pero más leve. [243] Las lesiones del cordón cervical son un predictor importante de progresión [244] y el cociente de N-acetilaspartato a creatina sugiere daño axonal [245]
Ver también
- Fisiopatología de la esclerosis múltiple
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enlaces externos
- La página del proyecto de lesión
- MRI y CT de la base de datos de imágenes MedPix de esclerosis múltiple