La astrogliosis (también conocida como astrocitosis o astrogliosis reactiva ) es un aumento anormal en el número de astrocitos debido a la destrucción de neuronas cercanas por traumatismo , infección , isquemia , accidente cerebrovascular , respuestas autoinmunes o enfermedad neurodegenerativa del sistema nervioso central (SNC) . En tejido neural sano, astrocitosdesempeñan un papel fundamental en el suministro de energía, la regulación del flujo sanguíneo, la homeostasis del líquido extracelular, la homeostasis de iones y transmisores, la regulación de la función de la sinapsis y la remodelación sináptica. [1] [2] La astrogliosis cambia la expresión molecular y la morfología de los astrocitos, en respuesta a una infección, por ejemplo, en casos graves que provocan la formación de cicatrices gliales que pueden inhibir la regeneración de axones . [3] [4]
Astrogliosis | |
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Terminología anatómica [ editar en Wikidata ] |
Causas
La astrogliosis reactiva es un espectro de cambios en los astrocitos que ocurren en respuesta a todas las formas de lesión y enfermedad del SNC. Los cambios debidos a la astrogliosis reactiva varían con la gravedad de la agresión del SNC a lo largo de un continuo graduado de alteraciones progresivas en la expresión molecular, hipertrofia celular progresiva , proliferación y formación de cicatrices. [3]
Las agresiones a las neuronas del sistema nervioso central causadas por infecciones, traumatismos, isquemia, accidentes cerebrovasculares, convulsiones recurrentes, respuestas autoinmunes u otras enfermedades neurodegenerativas pueden causar astrocitos reactivos. [2]
Cuando la astrogliosis es patológica en sí misma, en lugar de una respuesta normal a un problema patológico, se denomina astrocitopatía . [5]
Funciones y efectos
Los astrocitos reactivos pueden beneficiar o dañar las células neuronales y no neuronales circundantes. Sufren una serie de cambios que pueden alterar las actividades de los astrocitos a través de la ganancia o pérdida de funciones que se prestan a la protección y reparación neural, la cicatrización glial y la regulación de la inflamación del SNC . [3]
Protección y reparación neuronal
La proliferación de astrocitos reactivos es fundamental para la formación de cicatrices y su función para reducir la propagación y persistencia de las células inflamatorias , mantener la reparación de la barrera hematoencefálica (BHE), disminuir el daño tisular y el tamaño de la lesión y disminuir la pérdida neuronal y la desmielinización. [6] [7]
Los astrocitos reactivos se defienden del estrés oxidativo mediante la producción de glutatión y tienen la responsabilidad de proteger a las células del SNC de la toxicidad del NH 4 + . [3] Protegen las células y el tejido del SNC a través de varios métodos, [3] [8] [9] como la captación de glutamato potencialmente excitotóxico , la liberación de adenosina y la degradación de los péptidos β amiloides . [3] La reparación de una ruptura en la barrera hematoencefálica también es facilitada por los astrocitos reactivos por la interacción directa de sus patas terminales (estructura característica de los astrocitos ) con las paredes de los vasos sanguíneos que inducen propiedades de barrera hematoencefálica . [8]
También se ha demostrado que reducen el edema vasogénico después de un traumatismo, accidente cerebrovascular o hidrocefalia obstructiva . [3]
Formación de cicatrices
Los astrocitos proliferantes que forman cicatrices reactivas se encuentran constantemente a lo largo de los bordes entre los tejidos sanos y las bolsas de tejido dañado y células inflamatorias. Esto generalmente se encuentra después de una respuesta inflamatoria rápida, desencadenada localmente a una lesión traumática aguda en la médula espinal y el cerebro . En su forma extrema, la astrogliosis reactiva puede provocar la aparición de astrocitos de nueva proliferación y la formación de cicatrices en respuesta a una inflamación o daño tisular grave.
Los desencadenantes moleculares que conducen a la formación de esta cicatriz incluyen el factor de crecimiento epidérmico (EGF), el factor de crecimiento de fibroblastos (FGF), la endotelina 1 y el trifosfato de adenosina (ATP). Los astrocitos maduros pueden volver a entrar en el ciclo celular y proliferar durante la formación de cicatrices. Algunos astrocitos reactivos proliferantes pueden derivar de células progenitoras NG2 en el parénquima local de progenitores de células ependimarias después de una lesión o accidente cerebrovascular. También hay progenitores multipotentes en el tejido subependimario que expresan la proteína ácida fibrilar glial ( GFAP ) y generan células progenitoras que migran hacia los sitios de la lesión después de un traumatismo o accidente cerebrovascular. [10]
Regulación de la inflamación
Los astrocitos reactivos están relacionados con la función normal de los astrocitos. Los astrocitos participan en la compleja regulación de la inflamación del SNC que probablemente dependa del contexto y esté regulada por eventos de señalización extracelulares e intracelulares multimodales. Tienen la capacidad de producir diferentes tipos de moléculas con potencial proinflamatorio o antiinflamatorio en respuesta a diferentes tipos de estimulación. Los astrocitos interactúan ampliamente con la microglía y juegan un papel clave en la inflamación del SNC. Los astrocitos reactivos pueden conducir a una función anormal de los astrocitos y afectar su regulación y respuesta a la inflamación. [10] [11]
En lo que respecta a los efectos antiinflamatorios , los astrocitos reactivos que forman cicatrices ayudan a reducir la propagación de células inflamatorias durante las respuestas inflamatorias iniciadas localmente a una lesión traumática o durante las respuestas inmunitarias adaptativas iniciadas periféricamente. [3] [8] Con respecto al potencial proinflamatorio, ciertas moléculas en los astrocitos se asocian con un aumento de la inflamación después de una lesión traumática. [3]
En las primeras etapas después de las agresiones, los astrocitos no solo activan la inflamación, sino que también forman potentes barreras de migración celular a lo largo del tiempo. Estas barreras marcan áreas donde se necesita una inflamación intensa y restringen la propagación de células inflamatorias y agentes infecciosos al tejido sano cercano. [3] [7] [8] Las respuestas a las lesiones del SNC han favorecido los mecanismos que mantienen las lesiones pequeñas sin infectar. La inhibición de la migración de células inflamatorias y agentes infecciosos ha conducido al subproducto accidental de la inhibición de la regeneración de axones, debido a la redundancia entre las señales de migración a través de los tipos de células. [3] [7]
Mecanismos biologicos
Los cambios que resultan de la astrogliosis están regulados de una manera específica del contexto por eventos de señalización específicos que tienen el potencial de modificar tanto la naturaleza como el grado de estos cambios. En diferentes condiciones de estimulación, los astrocitos pueden producir moléculas efectoras intercelulares que alteran la expresión de moléculas en las actividades celulares de la estructura celular, el metabolismo energético, la señalización intracelular y los transportadores y bombas de membrana. [10] [12] Los astrocitos reactivos responden de acuerdo a diferentes señales e impactan la función neuronal. Los mediadores moleculares son liberados por neuronas , microglía , células de linaje de oligodendrocitos , endotelios , leucocitos y otros astrocitos en el tejido del SNC en respuesta a agresiones que van desde sutiles perturbaciones celulares hasta una intensa lesión tisular. [3] Los efectos resultantes pueden variar desde la regulación del flujo sanguíneo hasta el suministro de energía, la función sináptica y la plasticidad neuronal .
Moléculas de señalización
Pocas de las moléculas de señalización conocidas y sus efectos se entienden en el contexto de astrocitos reactivos que responden a diferentes grados de agresión.
La regulación al alza de GFAP , que es inducida por FGF , TGFB y factor neurotrófico ciliar (CNTF), es un marcador clásico de gliosis reactiva. [2] [13] La regeneración de axones no ocurre en áreas con un aumento de GFAP y vimentina . Paradójicamente, un aumento en la producción de GFAP también es específico para la minimización del tamaño de la lesión y la reducción del riesgo de encefalomielitis autoinmune y accidente cerebrovascular . [13]
Transportadores y canales
La presencia de transportadores de glutamato de astrocitos se asocia con un número reducido de convulsiones y neurodegeneración disminuida, mientras que la proteína de unión gap de astrocitos Cx43 contribuye al efecto neuroprotector del preacondicionamiento a la hipoxia . Además, AQP4 , un canal de agua de los astrocitos, juega un papel crucial en el edema citotóxico y agrava el resultado después de un accidente cerebrovascular . [3]
Patologías neurológicas
La pérdida o alteración de las funciones que normalmente realizan los astrocitos o astrocitos reactivos durante el proceso de astrogliosis reactiva tiene el potencial de ser la base de la disfunción neural y la patología en diversas afecciones que incluyen traumatismos , accidentes cerebrovasculares , esclerosis múltiple y otras. Algunos de los ejemplos son los siguientes: [3]
- La destrucción autoinmune de los pies terminales de los astrocitos que entran en contacto con los vasos sanguíneos y los envuelven se asocia con la inflamación del SNC y una forma de esclerosis múltiple.
- El síndrome de Rasmussen, la destrucción de los astrocitos por autoanticuerpos causa convulsiones
- En la enfermedad de Alexander , un dominante, ganancia de función de la mutación del gen que codifica GFAP se asocia con macro encefalopatía , convulsiones , psicomotoras perturbaciones, y la muerte prematura.
- En una forma familiar de esclerosis lateral amiotrópica ( ELA ), una mutación dominante con ganancia de función del gen que codifica la superóxido dismutasa (SOD) conduce a la producción de astrocitos reactivos de moléculas que son tóxicas para las neuronas motoras.
Los astrocitos reactivos también pueden ser estimulados por cascadas de señalización específicas para obtener efectos perjudiciales como los siguientes: [3] [14]
- Exacerbación de la inflamación a través de la producción de citocinas.
- Producción y liberación de niveles neurotóxicos de especies reactivas de oxígeno.
- Liberación de glutamato potencialmente excitotóxico
- La posible contribución a la génesis de las convulsiones
- Compromiso de la función de la barrera hematoencefálica como resultado de la producción del factor de crecimiento endotelial vascular
- Edema citotóxico durante traumatismos y accidentes cerebrovasculares por hiperactividad de AQP4
- Posibilidad de que la activación crónica de citocinas de los astrocitos contribuya al dolor crónico
Los astrocitos reactivos tienen el potencial de promover la toxicidad neural a través de la generación de moléculas citotóxicas como los radicales de óxido nítrico y otras especies reactivas de oxígeno , [7] que pueden dañar las neuronas cercanas. Los astrocitos reactivos también pueden promover la degeneración secundaria después de una lesión del SNC. [7]
Nuevas técnicas terapéuticas
Debido a los efectos destructivos de la astrogliosis, que incluyen expresión molecular alterada, liberación de factores inflamatorios, proliferación de astrocitos y disfunción neuronal, los investigadores están buscando nuevas formas de tratar la astrogliosis y las enfermedades neurodegenerativas. Diversos estudios han demostrado el papel de los astrocitos en enfermedades como la de Alzheimer , esclerosis lateral amiotrófica ( ALS ), enfermedad de Parkinson , y enfermedad de Huntington . [15] La inflamación causada por la astrogliosis reactiva aumenta muchas de estas enfermedades neurológicas. [16] Los estudios actuales están investigando los posibles beneficios de inhibir la inflamación causada por la gliosis reactiva para reducir sus efectos neurotóxicos.
Actualmente se están investigando las neurotrofinas como posibles fármacos para la protección neuronal, ya que se ha demostrado que restauran la función neuronal. Por ejemplo, algunos estudios han utilizado factores de crecimiento nervioso para recuperar parte de la función colinérgica en pacientes con Alzheimer . [15]
Función anti-gliosis de BB14
Un candidato a fármaco específico es BB14, que es un péptido similar al factor de crecimiento nervioso que actúa como agonista de TrkA . [15] Se demostró que BB14 reduce la astrogliosis reactiva después de lesiones de nervios periféricos en ratas al actuar sobre la diferenciación de células DRG y PC12. [15] Aunque se necesitan más investigaciones, BB14 tiene el potencial de tratar una variedad de enfermedades neurológicas. La investigación adicional de las neurotrofinas podría conducir al desarrollo de una neurotrofina pequeña, potente y altamente selectiva que se dirige a la gliosis reactiva para aliviar algunas enfermedades neurodegenerativas.
Función reguladora de TGFB
TGFB es una molécula reguladora involucrada en la producción de proteoglicanos . Esta producción aumenta en presencia de bFGF o interleucina 1 . Un anticuerpo anti-TGFβ puede reducir potencialmente la regulación positiva de GFAP después de lesiones del SNC, promoviendo la regeneración axonal. [2]
Tratamiento con bromuro de etidio
La inyección de bromuro de etidio destruye toda la glía del SNC ( oligodendrocitos y astrocitos ), pero deja intactos los axones, vasos sanguíneos y macrófagos . [2] [4] Esto proporciona un entorno propicio para la regeneración axonal durante unos cuatro días. Después de cuatro días, la glía del SNC vuelve a invadir el área de inyección y, en consecuencia, se inhibe la regeneración axonal. [2] Se ha demostrado que este método reduce las cicatrices gliales después de un traumatismo del SNC. [4]
Actividad metaloprotinasa
Las células precursoras de oligodendrocitos y las células del glioma C6 producen metaloproteinasa , que se ha demostrado que inactiva un tipo de proteoglicano inhibidor secretado por las células de Schwann . En consecuencia, el aumento de metaloproteinasa en el entorno alrededor de los axones puede facilitar la regeneración axonal a través de la degradación de moléculas inhibidoras debido al aumento de la actividad proteolítica. [2]
Referencias
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