La esclerosis múltiple es una enfermedad desmielinizante inflamatoria del SNC en la que las células inmunitarias activadas invaden el sistema nervioso central y provocan inflamación , neurodegeneración y daño tisular. Actualmente se desconoce la causa subyacente. Las investigaciones actuales en neuropatología , neuroinmunología , neurobiología y neuroimagen , junto con la neurología clínica , respaldan la noción de que la EM no es una enfermedad única sino un espectro. [1]
Vaina de mielina de una neurona sana |
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Hay tres fenotipos clínicos : EM remitente-recurrente (EMRR) , caracterizada por periodos de empeoramiento neurológico seguidos de remisiones; EM secundaria-progresiva (SPMS) , en la que hay una progresión gradual de la disfunción neurológica con menos o ninguna recaída; y EM primaria progresiva (EM) , en la que se observa desde el inicio un deterioro neurológico.
La fisiopatología es una convergencia de patología con fisiología. La patología es la disciplina médica que describe las condiciones que se observan típicamente durante un estado de enfermedad; mientras que la fisiología es la disciplina biológica que describe los procesos o mecanismos que operan dentro de un organismo. En cuanto a la EM, la fisiología se refiere a los diferentes procesos que conducen al desarrollo de las lesiones y la patología se refiere a la condición asociada a las lesiones.
Patología
La esclerosis múltiple se puede definir patológicamente como la presencia de cicatrices gliales distribuidas (o esclerosis ) en el sistema nervioso central diseminadas en el tiempo (DIT) y el espacio (DIS). [2] El estándar de oro para el diagnóstico de la EM es la correlación patológica, aunque dada su disponibilidad limitada, normalmente se utilizan otros métodos de diagnóstico. [3] Las esclerosis que definen la enfermedad son los restos de lesiones desmielinizantes previas en la sustancia blanca del SNC de un paciente ( encefalomielitis ) que muestran características especiales, como desmielinización confluente en lugar de perivenosa. [4]
Hay tres fases sobre cómo una afección subyacente desconocida puede causar daño en la EM:
- Un factor soluble desconocido (producido por células T CD8 + o células B CD20 +) crea un ambiente tóxico que activa la microglía. [5] [6]
- Aparecen áreas anormales de resonancia magnética con daño oculto en el cerebro y la columna vertebral ( NAWM, NAGM, DAWM ). Están presentes algunos grupos de microglía activada , sección axonal y degeneración de mielina. [7] [8] [9]
- Aparecen fugas en la barrera hematoencefálica y las células inmunitarias se infiltran, provocando desmielinización . [10] y destrucción de axones. [11]
La esclerosis múltiple se diferencia de otras enfermedades desmielinizantes inflamatorias idiopáticas en sus lesiones corticales subpiales confluentes . Este tipo de lesiones son el hallazgo más específico de la EM, estando presentes exclusivamente en pacientes con EM, aunque actualmente solo pueden detectarse en la autopsia. [12]
La mayoría de los hallazgos de la EM tienen lugar dentro de la sustancia blanca y las lesiones aparecen principalmente en una distribución periventricular (agrupadas alrededor de los ventrículos del cerebro). Además de la desmielinización de la sustancia blanca , la corteza y los núcleos de la sustancia gris profunda (GM) pueden verse afectados, junto con una lesión difusa del NAWM. [13] La atrofia GM es independiente de las lesiones clásicas de la EM y se asocia con discapacidad física, fatiga y deterioro cognitivo en la EM [14]
Al menos cinco características están presentes en los tejidos del SNC de los pacientes con EM: inflamación más allá de las lesiones clásicas de la sustancia blanca, producción de Ig intratecal con bandas oligoclonales , un entorno que fomenta la persistencia de las células inmunitarias y una ruptura de la barrera hematoencefálica fuera de las lesiones activas. [15] Las cicatrices que dan nombre a la afección son producidas por astrocitos que curan viejas lesiones. [16] La EM está activa incluso durante los períodos de remisión. [17]
Estructuras de tipo linfoide terciario meníngeo
Los agregados foliculares en las meninges se forman solo en la EM secundaria progresiva. [18] y se correlacionan con el grado de desmielinización cortical subpial y atrofia cerebral, lo que sugiere que podrían contribuir a la patología cortical en SPMS [18]
Estos folículos linfoides ectópicos están compuestos principalmente por células B infectadas por EBV . [19]
Patrones de desmielinización
Se han identificado cuatro patrones de daño diferentes en los tejidos cerebrales del paciente. El informe original sugiere que puede haber varios tipos de EM con diferentes causas inmunitarias y que la EM puede ser una familia de varias enfermedades. Aunque originalmente se requería una biopsia para clasificar las lesiones de un paciente, desde 2012 es posible clasificarlas mediante un análisis de sangre [20] que busca anticuerpos contra 7 lípidos, tres de los cuales son derivados del colesterol [21] Se cree que los cristales de colesterol ambos perjudican la reparación de la mielina y agravan la inflamación. [22] [23]
Se cree que pueden correlacionarse con diferencias en el tipo de enfermedad y pronóstico, y quizás con diferentes respuestas al tratamiento. En cualquier caso, comprender los patrones de las lesiones puede proporcionar información sobre las diferencias en la enfermedad entre individuos y permitir a los médicos tomar decisiones de tratamiento más efectivas.
Según uno de los investigadores involucrados en la investigación original, "Dos patrones (I y II) mostraron similitudes cercanas con la encefalomielitis autoinmune mediada por células T o por células T más mediada por anticuerpos, respectivamente. Los otros patrones (III y IV) eran muy sugestivos de una distrofia primaria de oligodendrocitos, que recordaba a la desmielinización inducida por virus o toxinas más que a la autoinmunidad ".
Los cuatro patrones identificados son: [24]
- Patrón I
- La cicatriz presenta células T y macrófagos alrededor de los vasos sanguíneos, con conservación de oligodendrocitos , pero sin signos de activación del sistema del complemento . [25]
- Patrón II
- La cicatriz presenta células T y macrófagos alrededor de los vasos sanguíneos, con preservación de oligodendrocitos, como antes, pero también se pueden encontrar signos de activación del sistema del complemento . [26] Este patrón se ha considerado similar al daño observado en NMO, aunque el daño AQP4 no aparece en las lesiones de EM patrón II [27] Sin embargo, se ha informado que el patrón II responde a la plasmaféresis , [28] que apunta a algo patógeno en el suero sanguíneo.
- La infiltración del sistema del complemento en estos casos convierte este patrón en un candidato para la investigación de conexiones autoinmunes como anti- Kir4.1 , [29] anti -Anoctamin-2 [30] o EM mediada por anti-MOG [31] Acerca de la última posibilidad, La investigación ha encontrado anticuerpos antiMOG en algunos pacientes con EM de patrón II. [32]
- Se ha demostrado que las células T patógenas de patrón II son diferentes de otras [33] [34]. La caracterización funcional muestra que las células T liberan citocinas Th2 y ayudan a las células B a dominar el infiltrado de células T en las lesiones cerebrales de patrón II. [33]
- Patrón III
- Las cicatrices son difusas con inflamación, oligodendrogliopatía distal , activación microglial y pérdida de glucoproteína asociada a mielina (MAG). Se considera atípica y una superposición entre la EM y la esclerosis concéntrica de Balo . Las cicatrices no rodean los vasos sanguíneos y aparece un borde de mielina preservada alrededor de los vasos. Hay evidencia de remielinización parcial y apoptosis de oligodendrocitos. Al principio, algunos investigadores pensaron que era una etapa temprana de la evolución de los otros patrones. [35] [36] Recientemente, se cree que representa una lesión similar a la isquemia con ausencia de bandas oligoclonales en el LCR, relacionada con la patogenia de la esclerosis concéntrica de Balo . [37]
- Patrón IV
- La cicatriz presenta bordes afilados y degeneración de oligodendrocitos , con un borde de sustancia blanca de apariencia normal . Hay una falta de oligodendrocitos en el centro de la cicatriz. No hay activación de complemento ni pérdida de MAG.
Estas diferencias se notan sólo en las lesiones tempranas [38] y la heterogeneidad fue controvertida durante algún tiempo porque algunos grupos de investigación pensaron que estos cuatro patrones podrían ser una consecuencia de la edad de las lesiones. [39] No obstante, tras cierto debate entre los grupos de investigación, se acepta el modelo de los cuatro patrones y el caso excepcional encontrado por Prineas ha sido clasificado como NMO [40] [41]
Para algunos equipos de investigación, esto significa que la EM es una enfermedad inmunopatogenéticamente heterogénea. La última hipótesis se ve corroborada por un estudio reciente que demostró diferencias significativas en los hallazgos rutinarios del líquido cefalorraquídeo entre pacientes con lesiones de patrón I y pacientes con lesiones sin patrón I, incluida la falta de bandas oligoclonales restringidas en LCR, en la mayoría de los patrones II y III. pacientes. [42] Por último, más tarde se descubrió que algunos diagnosticados previamente con EM de patrón II tenían encefalomielitis relacionada con MOG-IgG, lo que sugiere que tanto los criterios diagnósticos clínico-radiológicos actuales para la EM como los criterios histopatológicos para la EM pueden ser insuficientemente específicos. Esto ya fue indicado por estudios previos que encontraron una tasa relativamente alta de diagnósticos falsos de EM entre pacientes con trastornos del espectro de neuromielitis óptica AQP4-IgG-positivos o encefalomielitis MOG. Actualmente, los anticuerpos contra lípidos y péptidos en suero, detectados por micromatrices , pueden usarse como marcadores del subtipo patológico dado por biopsia cerebral. [43]
Otro avance en esta área es el hallazgo de que algunas lesiones presentan defectos mitocondriales que podrían distinguir tipos de lesiones. [44]
Fisiología de la EM
En la esclerosis múltiple, se observan juntas inflamación, desmielinización y neurodegeneración. Algunos ensayos clínicos han demostrado que la inflamación produce tanto las recaídas como la desmielinización, y que la neurodegeneración (transección axonal) es independiente de la inflamación, produce la discapacidad acumulativa y avanza incluso cuando la inflamación y la desmielinización se retrasan. [45] Parece que la neurodegeneración es producida por mitocondrias dañadas , que a su vez provienen de microglia activada . [46]
Actualmente se desconoce cuál es la causa principal de la EM; si la EM es una enfermedad heterogénea, el proceso de desarrollo de la lesión no sería único. En particular, algunos pacientes con EMPP que tienen un curso clínico especial denominado esclerosis múltiple rápidamente progresiva podrían tener una causa genética especial [47] y un proceso de desarrollo diferente.
Aparecen varios tipos de daño en el cerebro: sustancia blanca de apariencia normal (NAWM) y lesiones características . Los cambios en la NAWM incluyen lesión axonal sin desmielinización, inflamación de bajo grado y activación microglial y astrocítica [48]
Desarrollo de lesiones de EM
Las lesiones de EM se desarrollan dentro de las áreas NAWM. Su forma está influenciada por su actividad [49]
La secuencia de eventos más aceptada es la primera aparición de NAWM, luego las llamadas lesiones preactivas, con microglía activada, y finalmente la ruptura de BBB, que permite la entrada de células T al SNC. Esto marca el comienzo de un ataque autoinmune que destruye la mielina en lesiones activas. [50] Cuando se resuelve el ataque, los astrocitos forman una cicatriz glial característica .
Los modelos actuales se pueden dividir en dos categorías: de adentro hacia afuera y de afuera hacia adentro . En el primero, se plantea la hipótesis de que un problema en las células del SNC produce una respuesta inmune que destruye la mielina y posteriormente rompe la BHE. En el último, un factor externo produce fugas de BBB, ingresa al SNC y destruye la mielina y los axones. [51] Cualquiera que sea la afección subyacente de la EM, parece que el daño es provocado por un factor soluble desconocido en el LCR, potencialmente producido en áreas meníngeas; este factor puede difundirse en el parénquima cortical y destruir la mielina directa o indirectamente a través de la activación de la microglía. [12]
La evolución de una lesión preactiva está relacionada con la reactividad de la microglía . Se ha observado un aumento de la expresión de marcadores de superficie celular proinflamatorios en NAWM y lesiones "iniciales", que corresponden a la denominada pérdida del equilibrio microglial homeostático. [52]
Algunos autores informan sobre la formación activa de lesiones antes de la ruptura de la BBB; [53] otros señalan a la adipsina como un factor de degradación. [54]
Lesiones de la EM son impulsados principalmente por células T . Recientemente se ha descubierto que las células B también están involucradas. [55]
Alteración de la barrera hematoencefálica
La barrera hematoencefálica ( BBB ) es una barrera protectora que impide la entrada de material extraño al sistema nervioso. La disrupción de la BHE es el momento en el que ocurre la penetración de la barrera por los linfocitos y se ha considerado uno de los problemas iniciales en las lesiones de la EM. [56]
La BBB está compuesta por células endoteliales que recubren las paredes de los vasos sanguíneos del sistema nervioso central. En comparación con las células endoteliales normales, las células que recubren la BHE están conectadas por ocludina y claudina, que forman uniones estrechas para crear una barrera que impida la entrada de moléculas más grandes, como las proteínas. Para pasar, las moléculas deben ser absorbidas por las proteínas de transporte o debe ocurrir una alteración en la permeabilidad de la BBB, como interacciones con proteínas adaptadoras asociadas como ZO-1, ZO-2 y ZO-3. [57]
La BBB se ve comprometida debido al reclutamiento activo de linfocitos y monocitos y su migración a través de la barrera. La liberación de quimiocinas permite la activación de moléculas de adhesión en los linfocitos y monocitos, lo que resulta en una interacción con las células endoteliales de la BHE que luego activan la expresión de metaloproteinasas de matriz para degradar la barrera. [57] Esto da como resultado la ruptura de la BBB, lo que provoca un aumento de la permeabilidad de la barrera debido a la degradación de las uniones estrechas que mantienen la integridad de la barrera. Inducir la formación de uniones estrechas puede restaurar la integridad de la BBB y reduce su permeabilidad, lo que puede usarse para reducir el daño causado por la migración de linfocitos y monocitos a través de la barrera, ya que la integridad restaurada restringiría su movimiento. [58]
Después de la ruptura de la barrera pueden aparecer síntomas, como hinchazón . La activación de macrófagos y linfocitos y su migración a través de la barrera puede resultar en ataques directos a las vainas de mielina dentro del sistema nervioso central, lo que lleva al evento de desmielinización característico observado en la EM. [59] Una vez que se ha producido la desmielinización, los componentes degradados de la vaina de mielina, como las proteínas básicas de mielina y las glicoproteínas de oligodendrocitos de mielina , se utilizan como factores de identificación para facilitar una mayor actividad inmunitaria sobre las vainas de mielina. La actividad de los macrófagos y los linfocitos también induce una activación adicional de las citocinas, lo que promueve la actividad inflamatoria y la activación continua de proteínas como las metaloproteinasas de la matriz, que tienen un efecto perjudicial sobre la integridad de la BHE. [60]
Recientemente se ha descubierto que el daño de BBB ocurre incluso en lesiones que no realzan. [61] La EM tiene un componente vascular importante. [62]
Estudio BBB post mortem
Los estudios post mortem de la BHE, especialmente el endotelio vascular, muestran anomalías inmunológicas. Los microvasos en las áreas de periplaca coexpresaban HLA-DR y VCAM-1, algunos otros HLA-DR y receptor del activador del plasminógeno de uroquinasa, y otros HLA-DR e ICAM-1. [63]
BBB in vivo
La sustancia blanca dañada se conoce como "sustancia blanca de apariencia normal" (NAWM) y es donde aparecen las lesiones. [10] Estas lesiones se forman en NAWM antes de la ruptura de la barrera hematoencefálica. [64]
La BBB se puede romper de forma centrípeta (lo más normal) o centrífuga. [65] Se propusieron varios posibles disruptores bioquímicos. Algunas hipótesis sobre cómo está comprometida la BBB giran en torno a la presencia de compuestos en la sangre que podrían interactuar con los vasos solo en las áreas NAWM. La permeabilidad de dos citocinas , interleucina 15 y LPS , puede estar involucrada en la degradación de BBB. [66] La descomposición es responsable de la infiltración e inflamación de monocitos en el cerebro. [67] La migración de monocitos y la unión mediada por LFA-1 al endotelio microvascular del cerebro está regulada por SDF-1 alfa a través de Lyn quinasa . [68]
Usando nanopartículas de hierro, se puede detectar la participación de macrófagos en la degradación de BBB. [69] Las metaloproteinasas Matrix desempeñan un papel especial . Estos aumentan la permeabilidad de las células T BBB, especialmente en el caso de MMP-9 [60] y supuestamente están relacionados con el mecanismo de acción de los interferones. [70]
Se discute si la disfunción de la BHE es la causa o la consecuencia de la EM [71] , porque las células T activadas pueden cruzar una BHE sana cuando expresan proteínas de adhesión. [72] Aparte de eso, las células T activadas pueden cruzar una BBB saludable cuando expresan proteínas de adhesión. [72] (Las moléculas de adhesión también podrían desempeñar un papel en la inflamación [73] ) En particular, una de estas proteínas de adhesión involucradas es ALCAM (Molécula de Adhesión de Células Leucocitarias Activadas, también llamada CD166 ), y está en estudio como diana terapéutica. [74] Otra proteína involucrada es CXCL12 , [75] que se encuentra también en biopsias cerebrales de elementos inflamatorios, [76] y que podría estar relacionada con el comportamiento de CXCL13 bajo terapia con metilprednisolona . [77] Se han propuesto algunos modelos bioquímicos moleculares para las recaídas. [78]
Normalmente, la mejora con gadolinio se usa para mostrar la interrupción de la BBB en las resonancias magnéticas. [79] Hay uniones estrechas anormales tanto en SPMS como en PPMS. Aparecen en lesiones activas de sustancia blanca y en materia gris en SPMS. Persisten en lesiones inactivas, particularmente en PPMS. [80]
En este proceso se implicó una deficiencia de ácido úrico . El ácido úrico añadido en concentraciones fisiológicas (es decir, alcanzar concentraciones normales) es terapéutico en la EM al prevenir la degradación de la BBB a través de la inactivación del peroxinitrito . [81] El bajo nivel de ácido úrico que se encuentra en las víctimas de EM es manifiestamente más causal que una consecuencia del daño tisular en las lesiones de la sustancia blanca, [82] pero no en las lesiones de la sustancia gris. [83] Los niveles de ácido úrico son más bajos durante las recaídas. [84]
Causas propuestas
No se sabe qué causa la EM. Aparecen varios problemas junto con las lesiones de la sustancia blanca, como lesiones corticales y tejidos de apariencia normal. Se han propuesto varias teorías para explicarlo.
Algunas áreas que parecen normales en una resonancia magnética normal se ven anormales en una resonancia magnética especial, como la resonancia magnética de transferencia de magnetización. Estos se denominan Materia Blanca de Apariencia Normal (NAWM) y Materia Gris de Apariencia Normal (NAGM). Se desconoce la causa por la cual las áreas de apariencia normal aparecen en el cerebro, pero parece claro que aparecen principalmente en los ventrículos y que predicen el curso de la enfermedad. [85]
Dado que las lesiones de EM comienzan dentro de las áreas NAWM, se espera que estas áreas sean producidas por la misma condición subyacente que produce las lesiones y, por lo tanto, la condición subyacente definitiva de la EM, cualquiera que sea. [86] Históricamente, se han presentado varias teorías sobre cómo aparecen estas áreas:
Teorías autoinmunes
La búsqueda de un autoantígeno ha llevado mucho tiempo, pero al menos se ha informado de uno. Es la enzima GDP-L-fucosa sintasa [87] [88]
Esta teoría en parte también podría explicar por qué algunos pacientes informan una mejoría con el tratamiento dietético.
HERVs
Los retrovirus endógenos humanos (HERV) se han informado en la EM desde hace varios años. De hecho, una de las familias, Retrovirus-W endógeno humano , se descubrió por primera vez mientras estudiaba a pacientes con EM.
Investigaciones recientes de 2019 apuntan a uno de los virus HERV-W (pHEV-W), y específicamente a una de las proteínas de la cápside viral que se ha encontrado que activa la microglía in vitro. La microglía activada a su vez produce desmielinización. [89] Algunas interacciones entre el virus de Epstein-Barr y los HERV podrían ser el desencadenante de las reacciones de la microglía de la EM. [90] En apoyo de este estudio, un anticuerpo monoclonal contra la cápside viral ( Temelimab ) ha mostrado buenos resultados en los ensayos de la fase IIb. [91]
- La patología venosa se ha asociado con la EM desde hace más de un siglo. El patólogo Georg Eduard Rindfleisch señaló en 1863 que las lesiones asociadas a la inflamación se distribuían alrededor de las venas. [92] Algunos otros autores como Tracy Putnam [93] señalaron obstrucciones venosas.
- Flujo mecánico: posteriormente, el foco se trasladó a anomalías hemodinámicas más suaves, que mostraban cambios anteriores en la sustancia gris subcortical [86] y en la sustancia negra. [94] Sin embargo, tales informes de una "causa hemodinámica de EM" no son universales y posiblemente ni siquiera comunes. En este momento, la evidencia es en gran parte anecdótica y algunos pacientes con EM no tienen problemas de flujo sanguíneo. Posiblemente, los problemas vasculares pueden ser un factor agravante, como muchos otros en la EM. De hecho, la investigación, al demostrar pacientes sin problemas hemodinámicos, demuestra que esta no es la única causa de la EM.
- Endotelio: otras teorías apuntan a una posible disfunción endotelial primaria. [95] La importancia de la mala conducta vascular en la patogénesis de la EM también se ha confirmado de forma independiente mediante resonancia magnética de siete teslas . [96] Se informa que varios estudios han proporcionado evidencia de oclusión vascular en la EM, lo que sugiere la posibilidad de una lesión vascular primaria en las lesiones de EM o, al menos, que en ocasiones se correlacionan. [97]
- Insuficiencia venosa: algunas lesiones medulares morfológicamente especiales (en forma de cuña) también se han relacionado con la insuficiencia venosa. [98]
- Infección por BHE: también se ha señalado que algunos agentes infecciosos con correlación positiva con la EM, especialmente Chlamydia pneumoniae , pueden causar problemas en las venas y las paredes de las arterias [99].
- CCSVI: El término "insuficiencia venosa cerebroespinal crónica" fue acuñado en 2008 por Paolo Zamboni, quien lo describió en pacientes con esclerosis múltiple. En lugar de problemas venosos intracraneales, describió bloqueos extracraneales y afirmó que la ubicación de esas obstrucciones parecía influir en el curso clínico de la enfermedad. [100] Según Zamboni, CCSVI tenía una alta sensibilidad y especificidad que diferenciaba a los individuos sanos de aquellos con esclerosis múltiple . [101] Los resultados de Zamboni fueron criticados ya que algunos de sus estudios no fueron cegados y necesitan ser verificados por estudios adicionales. [100] [101] A partir de 2010[actualizar]la teoría se considera al menos defendible [102]
- En 2010 se publicó una evidencia más detallada de una correlación entre el lugar y el tipo de malformaciones venosas fotografiadas y los síntomas notificados de esclerosis múltiple en los mismos pacientes [103].
- Se han encontrado problemas hemodinámicos en el flujo sanguíneo de pacientes con EM que usan Doppler, [104] inicialmente usando ecografía dúplex transcraneal codificada por colores (TCCS), lo que apunta a una relación con una enfermedad vascular llamada insuficiencia venosa cerebroespinal crónica (CCSVI). [105] [106] En 2010 hubo resultados contradictorios al evaluar la relación entre EM y CCSVI. [107] [108] [109] [110] pero es importante señalar que han aparecido resultados positivos entre los estudios cegados.
- Flujo de LCR: otras teorías se centran en el posible papel de la alteración del flujo del líquido cefalorraquídeo . [111] Esta teoría podría ser parcialmente consistente con la anterior. [112] Actualmente se ha realizado una pequeña prueba con 8 participantes [113]
Composición del LCR: Kir4.1 y Anoctamin-2
Cualquiera que sea la afección primaria subyacente, se espera que sea un factor soluble en el LCR, [12] tal vez una citocina o ceramida desconocida , o una combinación de ellas. También podrían estar involucradas las células B y la microglía. [114] [115] En particular, se sabe que las células B de los pacientes con EM secretan una toxina desconocida contra los oligodendrocitos [116]
Se ha informado varias veces que el LCR de algunos pacientes con EM puede dañar la mielina en cultivo [117] [118] [119] [120] [121] y los ratones [122] [123] y las ceramidas se han introducido recientemente en el estadio. [124] Cualquiera que sea el problema, produce apoptosis de las neuronas con respecto a los astrocitos [125]
En 2012 se informó que un subconjunto de pacientes con EM tiene un estado seropositivo anti- Kir4.1 , [126] que puede representar hasta un 47% de los casos de EM, y el estudio ha sido reproducido por al menos otros dos grupos. [127] [128]
En 2016 se notificó una asociación similar para el anti- anoctamina -2 [129]
Si se confirma la existencia de cualquiera de estos subconjuntos de EM, la situación sería similar a lo que sucedió con la enfermedad de Devic y la acuaporina-4 [ cita requerida ] . La EM podría considerarse una condición heterogénea o se definirá una nueva entidad médica para estos casos.
Teorías primarias de la neurodegeneración
Algunos autores proponen un factor neurodegenerativo primario. Quizás el argumento más fuerte que apoya esta teoría proviene de la comparación con NMO. Aunque la desmielinización autoinmune es fuerte, los axones se conservan, lo que demuestra que no se puede mantener el modelo estándar de una desmielinización primaria. [130] La teoría de la degeneración trans-sináptica, es compatible con otros modelos basados en la bioquímica del LCR. [131]
Otros proponen un estrés de oligodendrocitos como disfunción primaria, que activa la microglía creando las áreas NAWM [132] y otros proponen un desencadenante intrínseco del SNC aún desconocido que induce la activación y agrupamiento microglial, que señalan que podría ser nuevamente una lesión axonal o estrés de oligodendrocitos. [133]
Finalmente, otros autores señalan una patología cortical que comienza en la capa externa del cerebro ( superficie pial ) y progresa extendiéndose hacia las capas internas del cerebro [134].
Causas genéticas
Si, como se esperaba, la EM es una enfermedad heterogénea y el proceso de desarrollo de la lesión no sería único. En particular, se ha encontrado que algunos pacientes con EMPP tienen una variante genética especial denominada esclerosis múltiple rápidamente progresiva [47] que se comportaría de manera diferente a lo que aquí se explica.
Se debe a una mutación dentro del gen NR1H3 , una mutación de arginina a glutamina en la posición p.Arg415Gln, en un área que codifica la proteína LXRA .
Biomarcadores
- Principal: biomarcadores de esclerosis múltiple
Se están investigando varios biomarcadores para el diagnóstico, la evolución de la enfermedad y la respuesta a la medicación (actual o prevista). Si bien la mayoría de ellos todavía están en investigación, hay algunos que ya están bien establecidos:
- Bandas oligoclonales : Presentan proteínas que se encuentran en el SNC o en la sangre. Aquellos que están en el SNC pero no en sangre sugieren un diagnóstico de EM.
- Reacción de MRZ: una respuesta inmunitaria antiviral poliespecífica contra los virus del sarampión , la rubéola y el zóster encontrada en 1992. [135] En algunos informes, el MRZR mostró una sensibilidad más baja que la OCB (70% frente a 100%), pero una mayor especificidad ( 69% frente a 92%) para la EM. [135]
- cadenas ligeras libres (FLC). Varios autores han informado que son comparables o incluso mejores que las bandas oligoclonales. [136]
Ver también
- Límite de la esclerosis múltiple
Referencias
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enlaces externos
- La página del proyecto de lesión
- MRI y CT de la base de datos de imágenes MedPix de esclerosis múltiple