La neuroinmunología es un campo que combina la neurociencia , el estudio del sistema nervioso y la inmunología , el estudio del sistema inmunológico . Los neuroinmunólogos buscan comprender mejor las interacciones de estos dos sistemas complejos durante el desarrollo, la homeostasis y la respuesta a las lesiones. Un objetivo a largo plazo de esta área de investigación en rápido desarrollo es desarrollar aún más nuestra comprensión de la patología de ciertas enfermedades neurológicas , algunas de las cuales no tienen una etiología clara.. Al hacerlo, la neuroinmunología contribuye al desarrollo de nuevos tratamientos farmacológicos para varias afecciones neurológicas. Muchos tipos de interacciones involucran tanto al sistema nervioso como al inmunológico, incluido el funcionamiento fisiológico de los dos sistemas en la salud y la enfermedad, el mal funcionamiento de uno o ambos sistemas que conduce a trastornos, y los factores estresantes físicos, químicos y ambientales que afectan a los dos sistemas. diariamente.
Fondo
Los objetivos neuronales que controlan la termogénesis , el comportamiento , el sueño y el estado de ánimo pueden verse afectados por citocinas proinflamatorias que son liberadas por macrófagos y monocitos activados durante la infección. Dentro del sistema nervioso central se ha detectado la producción de citocinas como resultado de lesiones cerebrales, durante infecciones virales y bacterianas y en procesos neurodegenerativos .
Del Instituto Nacional de Salud de EE. UU.: [1]
"A pesar del estado del cerebro como un sitio inmunológico privilegiado, se produce una amplia comunicación bidireccional entre el sistema nervioso y el inmunológico tanto en la salud como en la enfermedad. Las células inmunes y las moléculas neuroinmunes como las citocinas, las quimiocinas y los factores de crecimiento modulan el cerebro funcionan a través de múltiples vías de señalización a lo largo de la vida. Los estresores inmunológicos, fisiológicos y psicológicos involucran a las citocinas y otras moléculas inmunes como mediadores de interacciones con los sistemas neuroendocrinos , neuropéptidos y neurotransmisores . Por ejemplo, los niveles de citocinas cerebrales aumentan después de la exposición al estrés, mientras que los tratamientos diseñados para aliviar el estrés revierte este efecto.
"Se ha demostrado que la neuroinflamación y la activación neuroinmune desempeñan un papel en la etiología de una variedad de trastornos neurológicos como el accidente cerebrovascular, la enfermedad de Parkinson y Alzheimer , la esclerosis múltiple , el dolor y la demencia asociada al SIDA . Sin embargo, las citocinas y las quimiocinas también modulan la función del SNC en ausencia de desafíos inmunológicos, fisiológicos o psicológicos evidentes. Por ejemplo, las citocinas y los inhibidores de los receptores de citocinas afectan los procesos cognitivos y emocionales. Evidencia reciente sugiere que las moléculas inmunes modulan los sistemas cerebrales de manera diferente a lo largo de la vida. Las citocinas y las quimiocinas regulan las neurotrofinas y otras moléculas críticas a los procesos del neurodesarrollo, y la exposición a ciertos desafíos neuroinmunes en una etapa temprana de la vida afecta el desarrollo del cerebro. En los adultos, las citocinas y las quimiocinas afectan la plasticidad sináptica y otros procesos neuronales en curso, que pueden cambiar en el envejecimiento del cerebro. -gonada El sistema indica que las diferencias de sexo son un factor significativo que determina el impacto de las influencias neuroinmunes en la función y el comportamiento del cerebro ".
Investigaciones recientes demuestran que la reducción de las poblaciones de linfocitos puede afectar la cognición en ratones y que la restauración de linfocitos restaura las capacidades cognitivas. [2]
Epigenética
Descripción general
La medicina epigenética abarca una nueva rama de la neuroinmunología que estudia el cerebro y el comportamiento, y ha proporcionado información sobre los mecanismos subyacentes al desarrollo cerebral , la evolución , la plasticidad y homeostasis neuronal y de la red, la senescencia , la etiología de diversas enfermedades neurológicas y los procesos de regeneración neuronal. Está conduciendo al descubrimiento de factores ambientales estresantes que dictan el inicio de trastornos neurológicos específicos y biomarcadores de enfermedades específicas . El objetivo es "promover la recuperación acelerada de las funciones cognitivas, conductuales y sensoriomotoras deterioradas y aparentemente perdidas de forma irrevocable mediante la reprogramación epigenética de las células madre neurales regionales endógenas ". [3]
Destino de las células madre neurales
Varios estudios han demostrado que la regulación del mantenimiento de las células madre y las posteriores determinaciones del destino son bastante complejas. La complejidad de determinar el destino de una célula madre se puede comprender mejor si se conocen los "circuitos empleados para orquestar el mantenimiento de las células madre y las decisiones progresivas sobre el destino neuronal". [4] Las decisiones sobre el destino neuronal incluyen la utilización de múltiples vías de señales de neurotransmisores junto con el uso de reguladores epigenéticos. El avance de la diferenciación de células madre neuronales y las decisiones sobre el destino de la glía deben ser orquestadas a tiempo para determinar la especificación del subtipo y los procesos de maduración posteriores, incluida la mielinización. [5]
Trastornos del neurodesarrollo
Los trastornos del neurodesarrollo son el resultado de deficiencias en el crecimiento y desarrollo del cerebro y el sistema nervioso y conducen a muchos trastornos. Ejemplos de estos trastornos incluyen el síndrome de Asperger , lesión cerebral traumática , la comunicación , trastornos del habla y del lenguaje, trastornos genéticos tales como el síndrome del cromosoma X frágil , síndrome de Down , epilepsia , y el síndrome de alcoholismo fetal . Los estudios han demostrado que los trastornos del espectro autista (TEA) pueden presentarse debido a trastornos básicos de la regulación epigenética. [6] Otra investigación neuroinmunológica ha demostrado que la desregulación de los procesos epigenéticos correlacionados en los TEA puede alterar la expresión génica y la función cerebral sin causar lesiones genéticas clásicas que son más fácilmente atribuibles a una relación de causa y efecto. [7] Estos hallazgos son algunos de los numerosos descubrimientos recientes en áreas previamente desconocidas de misexpresión genética.
Trastornos neurodegenerativos
La creciente evidencia sugiere que las enfermedades neurodegenerativas están mediadas por mecanismos epigenéticos erróneos. Las enfermedades neurodegenerativas incluyen la enfermedad de Huntington y la enfermedad de Alzheimer . La investigación neuroinmunológica de estas enfermedades ha arrojado evidencia que incluye la ausencia de patrones de herencia mendeliana simples, desregulación transcripcional global, múltiples tipos de alteraciones patógenas del ARN y muchas más. [8] En uno de los experimentos, un tratamiento de la enfermedad de Huntington con histona desacetilasas (HDAC), una enzima que elimina los grupos acetilo de la lisina, y antracilinas que se unen al ADN / ARN que afectan la posición de los nucleosomas, mostró efectos positivos en las medidas de comportamiento, neuroprotección, remodelación nuclémica y dinámica de cromatina asociada. [9] Otro hallazgo nuevo sobre enfermedades neurodegenerativas implica que la sobreexpresión de HDAC6 suprime el fenotipo neurodegenerativo asociado con la patología de la enfermedad de Alzheimer en modelos animales asociados. [10] Otros hallazgos muestran que los mecanismos adicionales son responsables de la "desregulación transcripcional y postranscripcional subyacente y las anomalías complejas de la cromatina en la enfermedad de Huntington". [11]
Trastornos neuroinmunológicos
Los sistemas nervioso e inmunológico tienen muchas interacciones que dictan la salud general del cuerpo. El sistema nervioso está bajo control constante tanto del sistema inmunológico adaptativo como del innato . A lo largo del desarrollo y la vida adulta, el sistema inmunológico detecta y responde a los cambios en la identidad celular y la conectividad neuronal. [12] La desregulación de las respuestas inmunitarias tanto adaptativas como adquiridas, el deterioro de la diafonía entre estos dos sistemas, así como las alteraciones en el despliegue de los mecanismos inmunitarios innatos pueden predisponer al sistema nervioso central (SNC) a la autoinmunidad y la neurodegeneración. [13] Otra evidencia ha demostrado que el desarrollo y despliegue de los sistemas inmunes innato y adquirido en respuesta a factores estresantes sobre la integridad funcional del nivel celular y sistémico y la evolución de la autoinmunidad están mediados por mecanismos epigenéticos . [14] La autoinmunidad se ha relacionado cada vez más con la desregulación dirigida de los mecanismos epigenéticos y, por lo tanto, el uso de agentes terapéuticos epigenéticos puede ayudar a revertir procesos patógenos complejos. [15] La esclerosis múltiple (EM) es un tipo de trastorno neuroinmunológico que afecta a muchas personas. La EM presenta inflamación del SNC, desmielinización inmunomediada y neurodegeneración.
La encefalomielitis miálgica (también conocida como síndrome de fatiga crónica ), es una enfermedad multisistémica que causa disfunción de los sistemas neurológico, inmunológico, endocrino y del metabolismo energético. Aunque muchos pacientes muestran degeneración neuroinmunológica, se desconocen las raíces correctas de EM / SFC. Los síntomas de EM / SFC incluyen una disminución significativa de la capacidad para participar en actividades regulares, pararse o sentarse derecho, incapacidad para hablar, problemas para dormir, sensibilidad excesiva a la luz, el sonido o el tacto y / o problemas de pensamiento y memoria (funcionamiento cognitivo defectuoso). Otros síntomas comunes son dolor muscular o articular, dolor de garganta o sudores nocturnos . No hay tratamiento, pero los síntomas pueden tratarse. Los pacientes que son sensibles al moho pueden mostrar una mejoría en los síntomas al trasladarse a áreas más secas. Algunos pacientes en general tienen EM menos grave, mientras que otros pueden estar postrados en cama de por vida. [dieciséis]
Principales temas de investigación
La interacción del SNC y el sistema inmunológico es bastante conocida. Se ha descubierto que la disfunción orgánica inducida por quemaduras mediante la estimulación del nervio vago atenúa los niveles de citocinas en los órganos y el suero. Las quemaduras generalmente inducen la generación de citocinas abacterianas y quizás la estimulación parasimpática después de las quemaduras disminuiría la generación de mediadores cardiodepresivos. Múltiples grupos han producido evidencia experimental que respalda que la producción de citocinas proinflamatorias es el elemento central de la respuesta al estrés inducida por quemaduras. [17] Otros grupos han demostrado que la señalización del nervio vago tiene un impacto destacado en diversas patologías inflamatorias. Estos estudios han sentado las bases para la investigación de que la estimulación del nervio vago puede influir en las respuestas inmunológicas posteriores a la quemadura y, por lo tanto, en última instancia, puede usarse para limitar el daño y la falla de los órganos debido al estrés inducido por quemaduras.
La comprensión básica de las enfermedades neuroinmunológicas ha cambiado significativamente durante los últimos diez años. Se han obtenido nuevos datos que amplían la comprensión de nuevos conceptos de tratamiento para un gran número de enfermedades neuroinmunológicas, ninguna más que la esclerosis múltiple, ya que recientemente se han realizado muchos esfuerzos para esclarecer la complejidad de los mecanismos patológicos de esta enfermedad. La evidencia acumulada de estudios en animales sugiere que algunos aspectos de la depresión y la fatiga en la EM pueden estar relacionados con marcadores inflamatorios. [18] Los estudios han demostrado que el receptor tipo Toll (TLR4) participa de manera crítica en la neuroinflamación y el reclutamiento de células T en el cerebro, lo que contribuye a la exacerbación de la lesión cerebral. [19] La investigación sobre el vínculo entre el olfato, el comportamiento depresivo y la autoinmunidad ha arrojado resultados interesantes, incluido el hecho de que la inflamación es común en todas las enfermedades analizadas, los síntomas depresivos aparecen temprano en el curso de la mayoría de las enfermedades, el deterioro del olfato también es evidente temprano en el desarrollo de condiciones neurológicas, y todas las enfermedades involucraron el amígdala y el hipocampo. Se está investigando en profundidad una mejor comprensión de cómo funciona el sistema inmunológico y qué factores contribuyen a las respuestas, junto con las coincidencias mencionadas anteriormente.
La neuroinmunología también es un tema importante a considerar durante el diseño de implantes neurales. Los implantes neuronales se utilizan para tratar muchas enfermedades y es fundamental que su diseño y la química de la superficie no provoquen una respuesta inmunitaria.
Direcciones futuras
El sistema nervioso y el sistema inmunológico requieren los grados adecuados de diferenciación celular, integridad organizativa y conectividad de red neuronal. Estas características operativas del cerebro y el sistema nervioso pueden dificultar la duplicación de la señalización en escenarios de enfermedades graves. Actualmente existen tres clases de terapias que se han utilizado tanto en modelos animales de enfermedad como en ensayos clínicos en humanos. Estas tres clases incluyen inhibidores de metilación del ADN, inhibidores de HDAC y enfoques basados en ARN. Los inhibidores de metilación del ADN se utilizan para activar genes previamente silenciados. Las HDAC son una clase de enzimas que tienen un amplio conjunto de modificaciones bioquímicas y pueden afectar la desmetilación del ADN y la sinergia con otros agentes terapéuticos. La terapia final incluye el uso de enfoques basados en ARN para mejorar la estabilidad, la especificidad y la eficacia, especialmente en enfermedades causadas por alteraciones del ARN. Los conceptos emergentes sobre la complejidad y versatilidad del epigenoma pueden sugerir formas de apuntar a los procesos celulares de todo el genoma. Otros estudios sugieren que se pueden identificar eventuales dianas reguladoras seminales permitiendo alteraciones en la reprogramación epigenética masiva durante la gametogénesis. Muchos tratamientos futuros pueden extenderse más allá de ser puramente terapéuticos y pueden prevenirse quizás en forma de vacuna. Las nuevas tecnologías de alto rendimiento, cuando se combinan con los avances en las modalidades de imágenes, como las nanotecnologías ópticas in vivo, pueden dar lugar a un conocimiento aún mayor de la arquitectura genómica, la organización nuclear y la interacción entre los sistemas inmunológico y nervioso. [20]
Ver también
- Sistema inmune
- Inmunología
- Eje intestino-cerebro
- Control neuronal de arriba hacia abajo de la fisiología
- Sistema neuroinmune
- Neurología
- Enfermedad psicosomática
Referencias
- ^ Vínculos funcionales entre el sistema inmunológico, la función cerebral y el comportamiento
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Otras lecturas
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(Escrito para el lector altamente técnico) - Medicina de la mente y el cuerpo: una visión general , Institutos Nacionales de Salud de EE. UU., Centro de Salud Complementaria e Integrativa
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técnico. - Ransohoff RM (ed.) (2002). Universos en delicado equilibrio: quimiocinas y sistema nervioso . Amsterdam: Elsevier. ISBN 0-444-51002-8.CS1 maint: texto adicional: lista de autores ( enlace )
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enlaces externos
- Recursos en línea Psiconeuroinmunología, Neuroinmunomodulación
- Weetman AP, Pender MP, McCombe PA, Oliveira D (1995). Enfermedad neurológica autoinmune . Cambridge, Reino Unido: Cambridge University Press. ISBN 0-521-46113-8.
(6 capítulos de este libro de Cambridge UP están disponibles gratuitamente) - Más de 100 artículos de investigación publicados, de libre acceso, sobre neuroinmunología y temas relacionados por el profesor Michael P. Pender, Unidad de Investigación en Neuroinmunología, Universidad de Queensland