La fenilalanina hidroxilasa ( PAH ) ( EC 1.14.16.1 ) es una enzima que cataliza la hidroxilación de la cadena lateral aromática de la fenilalanina para generar tirosina . La PAH es uno de los tres miembros de las hidroxilasas de aminoácidos aromáticos dependientes de biopterina , una clase de monooxigenasa que utiliza tetrahidrobiopterina (BH 4 , un cofactor de pteridina ) y un hierro no hemo para la catálisis. Durante la reacción, el oxígeno molecular se escinde heterolíticamente con la incorporación secuencial de un átomo de oxígeno en BH 4.y sustrato de fenilalanina. [5] [6] En los seres humanos, las mutaciones en su gen codificador, PAH , pueden provocar el trastorno metabólico fenilcetonuria .
PAH | |||||||||||||||||||||||||
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Identificadores | |||||||||||||||||||||||||
Alias | PAH , PH, PKU, PKU1, fenilalanina hidroxilasa | ||||||||||||||||||||||||
Identificaciones externas | OMIM : 612349 MGI : 97473 HomoloGene : 234 GeneCards : PAH | ||||||||||||||||||||||||
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Ortólogos | |||||||||||||||||||||||||
Especies | Humano | Ratón | |||||||||||||||||||||||
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Ubicación (UCSC) | Crónicas 12: 102,84 - 102,96 Mb | 10: 87,52 - 87,58 Mb | |||||||||||||||||||||||
Búsqueda en PubMed | [3] | [4] | |||||||||||||||||||||||
Wikidata | |||||||||||||||||||||||||
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Mecanismo enzimático
Se cree que la reacción sigue los siguientes pasos:
- formación de un puente Fe (II) -OO-BH 4 .
- Escisión heterolítica del enlace OO para producir el intermedio hidroxilante de ferrilo oxo Fe (IV) = O
- ataque sobre Fe (IV) = O para hidroxilar el sustrato de fenilalanina a tirosina. [7]
Formación y escisión del puente de hierro-peroxipterina. Aunque la evidencia apoya firmemente Fe (IV) = O como el intermedio hidroxilante, [8] los detalles mecánicos subyacentes a la formación del puente Fe (II) -OO-BH 4 antes de la escisión heterolítica siguen siendo controvertidos. Se han propuesto dos vías basadas en modelos que difieren en la proximidad del hierro al cofactor de pterina y el número de moléculas de agua que se supone están coordinadas con el hierro durante la catálisis. Según un modelo, inicialmente se forma un complejo de hierro-dioxígeno y se estabiliza como un híbrido de resonancia de Fe 2+ O 2 y Fe 3+ O 2 - . El O 2 activado ataca a BH 4 , formando un estado de transición caracterizado por la separación de carga entre el anillo de pterina deficiente en electrones y la especie de dioxígeno rica en electrones. [9] Posteriormente se forma el puente Fe (II) -OO-BH 4 . Por otro lado, la formación de este puente se ha modelado asumiendo que BH4 se encuentra en la primera capa de coordinación del hierro y que el hierro no está coordinado con ninguna molécula de agua. Este modelo predice un mecanismo diferente que involucra un radical pterina y superóxido como intermedios críticos. [10] Una vez formado, el puente Fe (II) -OO-BH 4 se rompe mediante la escisión heterolítica del enlace OO a Fe (IV) = O y 4a-hidroxitetrahidrobiopterina; por tanto, el oxígeno molecular es la fuente de los dos átomos de oxígeno utilizados para hidroxilar el anillo de pterina y la fenilalanina.
Hidroxilación de fenilalanina por intermedio de ferryl oxo. Debido a que el mecanismo involucra un intermedio hidroxilante de Fe (IV) = O (a diferencia de una peroxipterina), la oxidación del cofactor BH 4 y la hidroxilación de la fenilalanina pueden desacoplarse, lo que da como resultado un consumo improductivo de BH4 y la formación de H2O2. [7] Sin embargo, cuando es productivo, el intermedio Fe (IV) = O se agrega a la fenilalanina en una reacción de sustitución aromática electrofílica que reduce el hierro del ferrilo al estado ferroso. [7] Aunque inicialmente se propuso un óxido de areno o un intermedio radical, los análisis de las hidroxilasas triptófano y tirosina relacionadas han sugerido que la reacción, en cambio, procede a través de un intermedio catiónico que requiere que Fe (IV) = O se coordine con un ligando de agua en lugar de un grupo hidroxo. [7] [11] Este intermedio catiónico posteriormente se somete a un cambio NIH de hidruro 1,2, produciendo un intermedio dienona que luego se tautomeriza para formar el producto de tirosina. [12] El cofactor de pterina se regenera mediante la hidratación del producto de carbinolamina de PAH a dihidrobiopterina quinonoide (qBH 2 ), que luego se reduce a BH 4 . [13]
Regulación enzimática
Se propone PAH utilizar el morpheein modelo de regulación alostérica . [14] [15]
La HAP de mamífero existe en un equilibrio que consiste en tetrámeros de dos arquitecturas distintas, con una o más formas diméricas como parte del equilibrio. Este comportamiento es consistente con un mecanismo alostérico disociativo. [15]
Muchos estudios sugieren que la PAH de mamíferos muestra un comportamiento comparable al de la porfobilinógeno sintasa (PBGS), en el que se informa que una variedad de factores como el pH y la unión del ligando afectan la actividad enzimática y la estabilidad de la proteína. [15]
Estructura
El monómero PAH (51,9 kDa) consta de tres dominios distintos: un dominio N-terminal regulador (residuos 1-117) que contiene un subdominio ACT de unión a Phe, el dominio catalítico (residuos 118-427) y un dominio C-terminal (residuos 428-453) responsable de la oligomerización de monómeros idénticos. Se ha realizado un análisis cristalográfico extenso, especialmente en el dominio catalítico coordinado con pterina y hierro para examinar el sitio activo. También se ha determinado la estructura del dominio regulador N-terminal y, junto con la estructura resuelta del dominio de tetramerización C-terminal homólogo de tirosina hidroxilasa, se propuso un modelo estructural de PAH tetramérico. [13] Utilizando cristalografía de rayos X, se determinó experimentalmente la estructura de la PAH de rata de longitud completa y se mostró la forma autoinhibida o en estado de reposo de la enzima. [16] La forma en estado de reposo (RS-PAH) es arquitectónicamente distinta de la forma activada (A-PAH). [17] Actualmente se carece de una estructura completa de A-PAH, pero se ha determinado la interfaz ACT-ACT estabilizada con Phe que es característica de A-PAH y se ha propuesto un modelo estructural de A-PAH basado en el análisis SAXS. [18] [19]
Dominio catalítico
Las estructuras cristalinas resueltas del dominio catalítico indican que el sitio activo consiste en un bolsillo abierto y espacioso revestido principalmente por residuos hidrófobos, aunque también están presentes tres residuos de ácido glutámico, dos histidinas y una tirosina que se unen al hierro. [13] Existe evidencia contradictoria sobre el estado de coordinación del átomo ferroso y su proximidad a BH4 dentro del sitio activo. Según el análisis cristalográfico, Fe (II) está coordinado por agua, His285, His290 y Glu330 (una disposición de tríada facial 2-his-1-carboxilato) con geometría octaédrica. [20] La inclusión de un análogo de Phe en la estructura cristalina cambia tanto el hierro de un estado coordinado de seis a cinco que involucra una sola molécula de agua y la coordinación bidentada a Glu330 y abre un sitio para que el oxígeno se una. BH4 se desplaza concomitantemente hacia el átomo de hierro, aunque el cofactor de pterina permanece en la segunda esfera de coordinación. [21] Por otro lado, un modelo competitivo basado en RMN y análisis de modelado molecular sugiere que todas las moléculas de agua coordinadas son expulsadas del sitio activo durante el ciclo catalítico, mientras que BH4 se coordina directamente con el hierro. [22] Como se discutió anteriormente, resolver esta discrepancia será importante para determinar el mecanismo exacto de la catálisis de PAH.
Dominio regulatorio N-terminal
La naturaleza reguladora del dominio N-terminal (residuos 1-117) es conferida por su flexibilidad estructural. [23] El análisis de intercambios de hidrógeno / deuterio indica que la unión alostérica de Phe altera globalmente la conformación de PAH de modo que el sitio activo está menos ocluido a medida que la interfaz entre los dominios regulatorio y catalítico está cada vez más expuesta al disolvente. [23] [24] [25] Esta observación concuerda con los estudios cinéticos, que muestran una tasa inicialmente baja de formación de tirosina para la HAP de longitud completa. Sin embargo, este tiempo de retraso no se observa para un PAH truncado que carece del dominio N-terminal o si la enzima de longitud completa se preincuba con Phe. La deleción del dominio N-terminal también elimina el tiempo de retardo mientras aumenta la afinidad por Phe en casi dos veces; no se observa ninguna diferencia en la V max o K m para el cofactor de tetrahidrobiopterina. [26] Ser16 proporciona una reglamentación adicional; La fosforilación de este residuo no altera la conformación de la enzima pero reduce la concentración de Phe requerida para la activación alostérica. [25] Este dominio regulador N-terminal no se observa en los HAP bacterianos, pero muestra una homología estructural considerable con el dominio regulador de la fosfogilcerato deshidrogenasa, una enzima en la vía biosintética de la serina. [25]
Dominio de tetramerización
La PAH procariota es monomérica, mientras que la PAH eucariota existe en un equilibrio entre las formas homotetramérica y homodimérica. [7] [13] La interfaz de dimerización se compone de bucles relacionados con la simetría que enlazan monómeros idénticos, mientras que el dominio de tetramerización C-terminal superpuesto media la asociación de dímeros conformacionalmente distintos que se caracterizan por una orientación relativa diferente de los dominios catalítico y de tetramerización. (Marca plana, Erlandsen). La distorsión resultante de la simetría del tetrámero es evidente en el área de superficie diferencial de las interfaces de dimerización y distingue el PAH de la tirosina hidroxilasa tetraméricamente simétrica. [13] Se ha propuesto un mecanismo de intercambio de dominios para mediar la formación del tetrámero a partir de los dímeros, en el que las hélices alfa C-terminales alteran mutuamente su conformación alrededor de una región de bisagra de cinco residuos C-terminal flexible para formar una estructura de espiral. , cambiando el equilibrio hacia la forma tetramérica. [7] [13] [27] Aunque tanto la forma homodimérica como la homotetramérica de PAH son catalíticamente activas, las dos exhiben una cinética y regulación diferenciales. Además de la eficiencia catalítica reducida, el dímero no muestra una cooperación positiva hacia L-Phe (que a altas concentraciones activa la enzima), lo que sugiere que L-Phe regula alostéricamente PAH al influir en la interacción dímero-dímero. [27]
Función biológica
La PAH es una enzima crítica en el metabolismo de la fenilalanina y cataliza el paso limitante de la velocidad en su catabolismo completo a dióxido de carbono y agua. [13] [28] La regulación del flujo a través de las vías asociadas a la fenilalanina es fundamental en el metabolismo de los mamíferos, como lo demuestra la toxicidad de los niveles plasmáticos elevados de este aminoácido que se observan en la fenilcetonuria (ver más abajo). La principal fuente de fenilalanina son las proteínas ingeridas, pero relativamente poca cantidad de esta reserva se utiliza para la síntesis de proteínas. [28] En cambio, la mayoría de la fenilalanina ingerida se cataboliza a través de PAH para formar tirosina ; La adición del grupo hidroxilo permite que el anillo de benceno se rompa en las siguientes etapas catabólicas. La transaminación a fenilpiruvato , cuyos metabolitos se excretan en la orina, representa otra vía de recambio de fenilalanina, pero predomina el catabolismo a través de PAH. [28]
En los seres humanos, esta enzima se expresa tanto en el hígado como en el riñón, y hay indicios de que puede estar regulada de forma diferencial en estos tejidos. [29] La HAP es poco común entre las hidroxilasas de aminoácidos aromáticos por su participación en el catabolismo; la tirosina y el triptófano hidroxilasas , por otro lado, se expresan principalmente en el sistema nervioso central y catalizan los pasos que limitan la velocidad en la biosíntesis de neurotransmisores / hormonas. [13]
Relevancia de la enfermedad
La deficiencia en la actividad de PAH debido a mutaciones en PAH causa hiperfenilalaninemia (HPA), y cuando los niveles de fenilalanina en sangre aumentan por encima de 20 veces la concentración normal, se produce la enfermedad metabólica fenilcetonuria (PKU). [28] La PKU es genotípica y fenotípicamente heterogénea: se han identificado más de 300 variantes patogénicas distintas, la mayoría de las cuales corresponden a mutaciones sin sentido que se asignan al dominio catalítico. [13] [20] Cuando una cohorte de mutantes de PAH identificados se expresó en sistemas recombinantes, las enzimas mostraron un comportamiento cinético alterado y / o una estabilidad reducida, de acuerdo con el mapeo estructural de estas mutaciones en los dominios catalíticos y de tetramerización de la enzima. [13] Se ha administrado BH4 4 como tratamiento farmacológico y se ha demostrado que reduce los niveles sanguíneos de fenilalanina en un segmento de pacientes con PKU cuyos genotipos conducen a alguna actividad de PAH residual pero no tienen defectos en la síntesis o regeneración de BH4 4 . Los estudios de seguimiento sugieren que en el caso de ciertos mutantes de PAH, el exceso de BH4 4 actúa como un acompañante farmacológico para estabilizar las enzimas mutantes con ensamblaje de tetrámero interrumpido y mayor sensibilidad a la escisión y agregación proteolíticas. [30] Las mutaciones que se han identificado en el locus PAH están documentadas en el Locus Knowledgbase de fenilalanina hidroxilasa (PAHdb, https://web.archive.org/web/20130718162051/http://www.pahdb.mcgill.ca/ ) .
Dado que la fenilcetonuria puede causar daños irreversibles, es imperativo que las deficiencias en la fenilalanina hidroxilasa se determinen al principio del desarrollo. Originalmente, esto se hizo usando un ensayo de inhibición bacteriana conocido como Prueba de Guthrie . Ahora, la PKU es parte del cribado neonatal en muchos países y los niveles elevados de fenilalanina se identifican poco después del nacimiento mediante la medición con espectrometría de masas en tándem . Colocar al individuo en una dieta baja en fenilalanina y alta en tirosina puede ayudar a prevenir cualquier daño a largo plazo en su desarrollo.
Enzimas relacionadas
La fenilalanina hidroxilasa está estrechamente relacionada con otras dos enzimas:
- triptófano hidroxilasa (número CE 1.14.16.4), que controla los niveles de serotonina en el cerebro y el tracto gastrointestinal
- tirosina hidroxilasa (número CE 1.14.16.2), que controla los niveles de dopamina , epinefrina y norepinefrina en el cerebro y la médula suprarrenal.
Las tres enzimas son homólogas, es decir, se cree que evolucionaron a partir de la misma hidroxilasa antigua.
Referencias
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enlaces externos
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- Molécula del mes: fenilalanina hidroxilasa
- Descripción general de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : P00439 (fenilalanina hidroxilasa humana) en el PDBe-KB .