Feniltropano
Los feniltropanos (PT) se desarrollaron originalmente para reducir la adicción y la dependencia de la cocaína . [2] [3] En general, estos compuestos actúan como inhibidores de los transportadores de recaptación de monoaminas del plasmalema . Aunque RTI ocupa una posición sólida en este campo, [ cita requerida ] no son los únicos investigadores que han preparado estos análogos. Esta investigación se ha extendido más allá de las últimas dos décadas y ha acelerado su ritmo en los últimos tiempos, creando numerosos feniltropanos a medida que la investigación sobre los análogos de la cocaína genera interés para tratar la adicción.
Los compuestos de feniltropano fueron descubiertos inicialmente por R. Clarke et al. durante la investigación para tratar de disociar las propiedades estimulantes de la cocaína de su riesgo de abuso y dependencia. [4] [5] Los primeros feniltropanos simples que se fabricaron (WIN 35065-2 y WIN 34,428) demostraron ser activos en ensayos de comportamiento solo para los isómeros ββ. La actividad de los isómeros αβ correspondientes fue decepcionante.
Posteriormente se demostró que WIN 35065-2 y WIN 34,428 son en su mayoría inhibidores selectivos de la recaptación de dopamina con algunas acciones residuales en el transportador de norepinefrina (NET) y el transportador de serotonina (SERT). El neurotransmisor dopamina es un candidato clave para explicar las acciones de refuerzo de las drogas. [6] [7] No está claro hasta qué punto NET está involucrado en las acciones de refuerzo de la cocaína (un SNDRI ). [8] Los estudios en animales muestran evidencia de que la inhibición del SERT podría reducir el consumo de cocaína. [9]
Los estudios en animales con monos y ratas han tratado de evaluar la propensión a la autoadministración de análogos de feniltropano junto con la cocaína. Con frecuencia, los análogos se administran antes del comienzo de una sesión para ver si pueden suprimir la respuesta de la palanca de la cocaína. La mayoría de los análogos se comportan de formas que podrían considerarse típicas de un DRI. En particular, tienden a estimular la actividad locomotora y provocan reducciones no selectivas en la ingesta de cocaína en relación con los alimentos. [10] A la dosis que puede reducir la ingesta de cocaína, la mayoría de los análogos requieren una alta ocupación de DAT. [11]Esto significaría que los agonistas tendrían que ser conductualmente activos en la dosis que puede provocar reducciones en el ansia de cocaína. La mayoría de los análogos sustituirán fácilmente a la cocaína, aunque la mayoría no provocan tantas respuestas de palanca por sesión debido a factores farmacocinéticos. [12] Dado que estos agonistas funcionan como reforzadores, existe una preocupación obvia en torno a su responsabilidad de abuso.
Sin embargo, un agonista de inicio lento y de larga duración parece un enfoque razonable. Los feniltropanos se usan ampliamente en estudios de adicción a las drogas en animales, ya que comparten las propiedades estimulantes y los efectos de refuerzo de la cocaína, pero con mayor potencia y menos unión no específica, lo que evita la cardiotoxicidad asociada con la cocaína. [13]
RTI-336 es un ejemplo interesante de un feniltropano que se está explorando en el contexto de un tratamiento para la adicción a la cocaína. [14] RTI-336 es un DRI y, por lo tanto, se dirige específicamente al DAT, que es responsable de las propiedades adictivas de la cocaína. Aunque puede haber un papel para la inhibición de NET y las acciones acetilcolinérgicas, claramente es DA el neurotransmisor crítico. La dopamina es un precursor biológico de la noradrenalina. La DA está hecha de tirosina , que es un aminoácido no esencial ya que puede estar hecha de fenilalanina .
