Los feniltropanos ( PT ) son una familia de compuestos químicos derivados originalmente de la modificación estructural de la cocaína . La característica principal que diferencia a los feniltropanos de la cocaína es que carecen de la funcionalidad éster en la posición 3 que termina en el benceno ; y así, el fenilo se une directamente al esqueleto de tropano sin más espaciador (de ahí el nombre " fenil " -tropano) que proporcionó la cocaína benzoiloxi . El propósito original del cual fue extirpar la cardiotoxicidad inherente al anestésico local.la capacidad "adormecedora" de la cocaína (dado que el éster de benzoato metilado es esencial para el bloqueo de los canales de sodio por la cocaína que causan anestesia tópica) mientras retiene la función estimulante . [a] Estos compuestos presentan muchas vías diferentes de investigación en aplicaciones terapéuticas, particularmente en el tratamiento de adicciones. Usos varían dependiendo de su construcción y relación estructura-actividad que van desde el tratamiento de la dependencia de la cocaína para entender el sistema de recompensa de dopamina en el cerebro humano para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y Parkinson enfermedades . (Desde 2008 ha habido continuas adiciones a la lista y enumeraciones de la plétora de tipos de sustancias químicas que entran en la categoría de este perfil de sustancias. [2] ) Ciertos feniltropanos incluso pueden usarse como ayuda para dejar de fumar ( véase RTI-29 ). Muchos de los compuestos fueron aclarados por primera vez en material publicado por el Research Triangle Institute y, por lo tanto, se nombran con números de serie "RTI" (en este caso, la forma larga es RTI-COC- n , para 'cocaína' "análogo", o específicamente RTI-4229- n de los números subsiguientes que se dan a continuación en este artículo) [b] De manera similar, varios otros se nombran para productos farmacéuticos Sterling-Winthrop (números de serie "WIN") y Wake Forest University (serie "WF" números). A continuación se incluyen muchos medicamentos de la clase de feniltropano que se han elaborado y estudiado.
Ésteres de 2-carboximetilo (fenil-metil- ecgoninas )
Al igual que la cocaína, los feniltropanos se consideran ligandos de bomba de recaptación de DAT "típicos" o "clásicos" (es decir, "similares a la cocaína") en el sentido de que estabilizan una conformación "abierta hacia afuera" en el transportador de dopamina; a pesar de la extrema similitud con los feniltropanos , la benztropina y otros no se consideran "similares a la cocaína" y, en cambio, se consideran inhibidores atípicos en la medida en que estabilizan lo que se considera un estado conformacional más orientado hacia adentro (cerrado hacia afuera). [5]
Considerando las diferencias entre los PT y la cocaína: la diferencia en la longitud del benzoiloxi y el enlace fenilo contrastado entre la cocaína y los feniltropanos hace que la distancia entre el centroide del benceno aromático y el nitrógeno puente del tropano en los últimos PT sea más corta . Esta distancia está en una escala de 5,6 Å para feniltropanos y 7,7 Å para cocaína o análogos con el benzoiloxi intacto. [c] La forma en que esto coloca los feniltropanos en el bolsillo de unión en MAT se postula como una posible explicación para explicar el perfil de estimulación conductual incrementada de los TP sobre la cocaína. [D]
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Estructura | Nombre corto, es decir, Trivial IUPAC (no sistemático) Nombre (número de Singh ) | R ( para- sustitución) de benceno | DA [ 3 H] WIN 35428 IC 50 nM ( K i nM) | 5HT [ 3 H] paroxetina IC 50 nM ( K i nM) | NE [ 3 H] nisoxetina IC 50 nM ( K i nM) | selectividad 5-HTT / DAT | selectividad NET / DAT |
---|---|---|---|---|---|---|---|
cocaína (benzoiloxitropano) | H | 102 ± 12 241 ± 18 ɑ | 1045 ± 89 112 ± 2 b | 3298 ± 293160 ± 15 ° C | 10,2 0,5 días | 32,3 0,7 e | |
( para- hidrógeno) feniltropano WIN 35,065-2 (β-CPT [e] ) Troparil 11a | H | 23 ± 5,0 49,8 ± 2,2 ɑ | 1962 ± 61 173 ± 13 b | 920 ± 73 37,2 ± 5,2 c | 85,3 3,5 d | 40,0 0,7 e | |
para -fluorophenyltropane WIN 35428 (β-CFT [f] ) 11b | F | 14 (15,7 ± 1,4) 22,9 ± 0,4 ɑ | 156 (810 ± 59) 100 ± 13 b | 85 (835 ± 45) 38,6 ± 9,9 c | 51,6 4,4 d | 53,2 1,7 e | |
para -nitrofeniltropano 11k | NO 2 | 10,1 ± 0,10 | ? | ? | ? | ? | |
para- aminofeniltropano RTI-29 [6] 11j | NH 2 | 9,8 24,8 ± 1,3 g | 5110 | 151 | 521,4 | 15,4 | |
para -chlorophenyltropane RTI-31 11c | Cl | 1,12 ± 0,06 3,68 ± 0,09 ɑ | 44,5 ± 1,3 5,00 ± 0,05 b | 37 ± 2,1 5,86 ± 0,67 c | 39,7 1,3 d | 33,0 1,7 e | |
para- metilfeniltropano RTI-32 Tolpano 11f | Me | 1,71 ± 0,30 7,02 ± 0,30 ɑ | 240 ± 27 19,38 ± 0,65 b | 60 ± 0,53 e 8,42 ± 1,53 c | 140 2,8 días | 35,1 1,2 e | |
para -bromophenyltropane RTI-51 Bromopane 11d | Br | 1,81 (1,69) ± 0,30 | 10,6 ± 0,24 | 37,4 ± 5,2 | 5.8 | 20,7 | |
para- yodofeniltropano RTI-55 (β-CIT) Iometopano 11e | I | 1,26 ± 0,04 1,96 ± 0,09 ɑ | 4,21 ± 0,3 1,74 ± 0,23 b | 36 ± 2,7 7,51 ± 0,82 c | 3,3 0,9 d | 28,6 3,8 e | |
para -hidroxifeniltropano 11h | OH | 12,1 ± 0,86 | - | - | - | - | |
para -metoxifeniltropano 11i | OCH 3 | 8,14 ± 1,3 | - | - | - | - | |
para- azidofeniltropano 11l | N 3 | 2,12 ± 0,13 | - | - | - | - | |
para- trifluorometilfeniltropano 11m | CF 3 | 13,1 ± 2,2 | - | - | - | - | |
para- acetilaminofeniltropano 11n | NHCOCH 3 | 64,2 ± 2,6 | - | - | - | - | |
para -propionilaminofeniltropano 11o | NHCOC 2 H 5 | 121 ± 2,7 | - | - | - | - | |
para -etoxicarbonilaminofeniltropano 11p | NHCO 2 C 3 H 5 | 316 ± 48 | - | - | - | - | |
para- trimetilestanilfeniltropano 11q | Sn (CH 3 ) 3 | 144 ± 37 | - | - | - | - | |
para -etilfeniltropano RTI-83 11g | Et | 55 ± 2,1 | 28,4 ± 3,8 (2,58 ± 3,5) | 4030 (3910) ± 381 (2360 ± 230) | 0,5 | 73,3 | |
para - n -propilfeniltropano RTI-282 i 11r | n -C 3 H 7 | 68,5 ± 7,1 | 70,4 ± 4,1 | 3920 ± 130 | 1.0 | 57,2 | |
para -isopropilfeniltropano 11s | CH (CH 3 ) 2 | 597 ± 52 | 191 ± 9,5 | 75000 ± 5820 | 0,3 | 126 | |
para- vinilfeniltropano RTI-359 11t | CH-CH 2 | 1,24 ± 0,2 | 9,5 ± 0,8 | 78 ± 4,1 | 7.7 | 62,9 | |
para -metiletenilfeniltropano RTI-283 j 11u | C (= CH 2 ) CH 3 | 14,4 ± 0,3 | 3,13 ± 0,16 | 1330 ± 333 | 0,2 | 92,4 | |
para - trans -propenilfeniltropano RTI-296 i 11v | trans -CH = CHCH 3 | 5,29 ± 0,53 | 11,4 ± 0,28 | 1590 ± 93 | 2.1 | 300 | |
para- alilfeniltropano 11x | CH 2 CH = CH 2 | 32,8 ± 3,1 | 28,4 ± 2,4 | 2480 ± 229 | 0,9 | 75,6 | |
para -etinilfeniltropano RTI-360 11 años | C≡CH | 1,2 ± 0,1 | 4,4 ± 0,4 | 83,2 ± 2,8 | 3,7 | 69,3 | |
para- propinilfeniltropano RTI-281 i 11z | C≡CCH 3 | 2,37 ± 0,2 | 15,7 ± 1,5 | 820 ± 46 | 6.6 | 346 | |
para - cis -propenilfeniltropano RTI-304 11w | cis -CH = CHCH 3 | 15 ± 1,2 | 7,1 ± 0,71 | 2.800 k ± 300 | 0,5 | 186,6 mil | |
para - ( Z ) -feniletenilfeniltropano | cis -CH = CHPh | 11,7 ± 1,12 | - | - | - | - | |
para -bencilfeniltropano | -CH 2 -Ph | 526 ± 65 | 7.240 ± 390 (658 ± 35) | 6670 ± 377 (606 ± 277) | 13,7 | 12,6 | |
para -feniletenilfeniltropano | CH 2 ║ -C-Ph | 474 ± 133 | 2710 ± 800 (246 ± 73) | 7.060 ± 1.760 (4.260 ± 1.060) | 5.7 | 14,8 | |
para- feniletilfeniltropano l | - (CH 2 ) 2 -F | 5,14 ± 0,63 | 234 ± 26 (21,3 ± 2,4) | 10,8 ± 0,3 (6,50 ± 0,20) | 45,5 | 2.1 | |
para - ( E ) -feniletenilfeniltropano l RTI-436 | trans –CH = CHPh | 3,09 ± 0,75 | 335 ± 150 (30,5 ± 13,6) | 1960 ± 383 (1180 ± 231) | 108,4 | 634,3 | |
para -fenilpropilfeniltropano l | - (CH 2 ) 3 -F | 351 ± 52 | 1.243 ± 381 (113 ± 35) | 14.200 ± 1.800 (8.500 ± 1.100) | 3,5 | 40,4 | |
para -fenilpropenilfeniltropano l | -CH = CH-CH 2 -Ph | 15,8 ± 1,31 | 781 ± 258 (71 ± 24) | 1250 ± 100 (759 ± 60) | 49,4 | 79,1 | |
para -fenilbutilfeniltropano l | - (CH 2 ) 4 -F | 228 ± 21 | 4.824 ± 170 (439 ± 16) | 2.310 ± 293 (1.390 ± 177) | 21,1 | 10.1 | |
para- feniletinilfeniltropano l RTI-298 [7] | –≡ – Ph | 3,7 ± 0,16 | 46,8 ± 5,8 (4,3 ± 0,53) | 347 ± 25 (209 ± 15) | 12,6 | 93,7 | |
para -fenilpropinilfeniltropano l [8] | –C≡C-CH 2 Ph | 1,82 ± 0,42 | 13,1 ± 1,7 (1,19 ± 0,42) | 27,4 ± 2,6 (16,5 ± 1,6) | 7.1 | 15 | |
para -fenilbutinilfeniltropano l RTI-430 | –C≡C (CH 2 ) 2 Ph | 6,28 ± 1,25 | 2180 ± 345 (198 ± 31) | 1470 ± 109 (885 ± 66) | 347,1 | 234 | |
para -fenilpentinilfeniltropano l | –C≡C- (CH 2 ) 3 -Ph | 300 ± 37 | 1340 ± 232 (122 ± 21) | 4.450 ± 637 (2.680 ± 384) | 4.46 | 14,8 | |
para- trimetilsililetinilfeniltropano [3] | - | - | - | - | - | - | |
para- hidroxipropinilfeniltropano [3] | - | - | - | - | - | - | |
para -hidroxihexinilfeniltropano l | –C≡C- (CH 2 ) 4 OH | 57 ± 4 | 828 ± 29 (75 ± 2,6) | 9.500 ± 812 (5.720 ± 489) | 14,5 | 166,6 | |
para - (tiofen-3-il) feniltropano Tamagnan [4] | p - tiofeno | 12 | 0,017 | 189 | 0,001416 | 15,7 | |
párrafo -biphenyltropane 11aa | Doctorado | 10,3 ± 2,6 f 29,4 ± 3,8 ɑ 15,6 ± 0,6 | 95,8 ± 36 (8,7 ± 3,3) | 1.480 ± 269 (892 ± 162) | 6.1 | 94,8 | |
3β-2- naftiltropano RTI-318 11bb | 3β-2- naftilo | 0,51 ± 0,03 3,32 ± 0,08 f 3,53 ± 0,09 ɑ | 0,80 ± 0,06 (0,07 ± 0,1) | 21,1 ± 1,0 (12,7 ± 0,60) | 1,5 | 41,3 | |
para -bimetoxifeniltropano 15 | OCH 2 OCH 3 h | - | - | - | - | - |
|
|
|
(2,3-Tiofenfenil) -tropanos monosustituidos en 4
Estructura compuesta | Código alfanumérico (nombre) | para- sustitución | N8 | SERT | DAT | NETO | Selectividad SERT versus DAT | Selectividad SERT versus NET |
---|---|---|---|---|---|---|---|---|
1 (cocaína) | (-)-Cocaína | CH 3 | 1050 | 89 | 3320 | 0,08 | 3.2 | |
2 (β-CIT), (Iometopano) | Yodo | CH 3 | 0,46 ± 0,06 | 0,96 ± 0,15 | 2,80 ± 0,40 | 2.1 | 6.1 | |
( R , S -Citalopram) | - | - | 1,60 | 16,540 | 6.190 | 10,338 | 3.869 | |
4a | 2-tiofeno | CH 3 | 0,15 ± 0,015 | 52 ± 12,8 | 158 ± 12 | 346 | 1.053 | |
4b (Tamagnan) | 3-tiofeno | CH 3 | 0,017 ± 0,004 | 12,1 ± 3 | 189 ± 82 | 710 | 11,118 | |
4c | 2- (5-Br) -tiofeno | CH 3 | 0,38 ± 0,008 | 6,43 ± 0,9 | 324 ± 19 | 17 | 853 | |
4d | 2- (5-Cl) -tiofeno | CH 3 | 0,64 ± 0,04 | 4,42 ± 1,64 | 311 ± 25 | 6,9 | 486 | |
4e | 2- (5-I) -tiofeno | CH 3 | 4,56 ± 0,84 | 22,1 ± 3,2 | 1,137 ± 123 | 4.9 | 249 | |
4f | 2- (5-NH 2 ) -tiofeno | CH 3 | 64,7 ± 3,7 | > 10,000 | > 30.000 | > 155 | > 464 | |
4g | 2- (4,5-NO 2 ) -tiofeno | CH 3 | 5,000 | > 30.000 | > 10,000 | > 6,0 | > 2.0 | |
4h | 3- (4-Br) -tiofeno | CH 3 | 4.02 ± 0.34 | 183 ± 69 | > 10,000 | 46 | > 2.488 | |
5a | 2-tiofeno | H | 0,11 ± 0,006 | 12,2 ± 0,9 | 75,3 ± 9,6 | 111 | 685 | |
5b | 3-tiofeno | H | 0,23 ± 0,02 | 6,4 ± 0,27 | 39 ± 0,8 | 28 | 170 |
(3 ′, 4′-fenil) -tropanos disustituidos
Compuesto (+ nombre de S. Singh) | X (4′- para ) | Y (3′- meta ) | 2 posiciones | config | 8 | DA | 5-HT | nordeste |
---|---|---|---|---|---|---|---|---|
RTI-318 11bb | β-naftilo | CO 2 Me | β, β | NMe | 0,5 | 0,81 | 20 | |
Dicloropano (RTI-111 ɑ ) [10] 17c | Cl | Cl | CO 2 Me | β, β | NMe | 0,79 | 3.13 | 18.0 |
RTI-88 [volver a comprobar] 17e | NH 2 | I | CO 2 Me | β, β | NMe | 1,35 | 1329 c | 320 c |
RTI-97 17d | NH 2 | Br | CO 2 Me | β, β | NMe | 3,91 | 181 | 282 |
RTI-112 b 17b | Cl | Me | CO 2 Me | β, β | NMe | 0,82 | 10,5 | 36,2 |
RTI-96 17a | F | Me | CO 2 Me | β, β | NMe | 2,95 | 76 | 520 |
RTI-295 | Et | I | CO 2 Me | β, β | NMe | 21,3 | 2,96 | 1349 |
RTI-353 (EINT) | Et | I | CO 2 Me | β, β | NUEVA HAMPSHIRE | 331 | 0,69 | 148 |
RTI-279 | Me | I | CO 2 Me | β, β | NUEVA HAMPSHIRE | 5,98 | 1.06 | 74,3 |
RTI-280 | Me | I | CO 2 Me | β, β | NMe | 3.12 | 6,81 | 484 |
Meltzer [11] | catecol | CO 2 Me | β, β | NMe | > 100 | ? | ? | |
Meltzer [11] | OAc | OAc | CO 2 Me | β, β | NMe | ? | ? | ? |
- ɑ como · HCl (sal)
- b como · HCl · 2 H 2 O (sal)
- c Singh da el valor inverso con respecto a, es decir, 1.329 para NET y 320 para 5-HT
Compuesto | Nombre corto (S. Singh) | R 2 | R 1 | DA | 5HT | nordeste | Selectividad 5-HTT / DAT | Selectividad NET / DAT |
---|---|---|---|---|---|---|---|---|
meta -fluorophenyltropane 16a | F | H | 23 ± 7,8 | - | - | - | - | |
meta -chlorophenyltropane 16b | Cl | H | 10,6 ± 1,8 | - | - | - | - | |
meta -bromophenyltropane 16c | Br | H | 7,93 ± 0,08 ɑ | - | - | - | - | |
meta- yodofeniltropano 16d | I | H | 26,1 ± 1,7 | - | - | - | - | |
meta- tributilestanilfeniltropano 16e | SnBu 3 | H | 1100 ± 170 | - | - | - | - | |
meta -ethynylphenyltropane [3] | C≡CH | H | - | - | - | - | - | |
meta- metil- para- fluorofeniltropano RTI-96 17a | CH 3 | F | 2,95 ± 0,58 | - | - | - | - | |
meta- metil- para- clorofeniltropano RTI-112 c 17b | CH 3 | Cl | 0,81 ± 0,05 | 10,5 ± 0,05 | 36,2 ± 1,0 | 13,0 | 44,7 | |
meta - para- diclorofeniltropano RTI-111 b [10] Dicloropano 17c | Cl | Cl | 0,79 ± 0,08 b | 3,13 ± 0,36 b | 18,0 ± 0,8 17,96 ± 0,85 ' b' d | 4.0 b | 22,8 b | |
meta- bromo- para -aminofeniltropano RTI-97 17d | Br | NH 2 | 3,91 ± 0,59 | 181 | 282 | 46,2 | 72,1 | |
meta- yodo- para -aminofeniltropano RTI-88 17e | I | NH 2 | 1,35 ± 0,11 | 120 ± 4 | 1329 ± 124 | 88,9 | 984 | |
meta- yodo- para- azidofeniltropano 17f | I | N 3 | 4,93 ± 0,32 | - | - | - | - |
- ɑ IC 50 determina en cinomolgos mono caudado-putamen
- b como · HCl (sal)
- c como · HCl · 2 H 2 O (sal)
- d NE N
Estructura | Compuesto | R | X | norte | Inhibición de [ 3 H] WIN 35,428 @ DAT IC 50 (nM) | Inhibición de [ 3 H] paroxetina @ 5-HTT K i (nM) | Inhibición de [ 3 H] nisoxetina @ NET K i (nM) | NET / DAT (índice de absorción) | NET / 5-HTT (índice de absorción) |
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Cocaína | Des-tio / sulfinil / sulfonil H | H | Desmetil 0 | 89,1 | 95 | 1990 | 22 | 21 | |
para -metoxifeniltropano Singh: 11i | Des-tio / sulfinil / sulfonil OCH 3 | H | 0 | 6,5 ± 1,3 | 4,3 ± 0,5 | 1110 ± 64 | 171 | 258 | |
7a | CH 3 | H | 0 | 9 ± 3 | 0,7 ± 0,2 | 220 ± 10 | 24 | 314 | |
7b | C 2 H 5 | H | 0 | 232 ± 34 | 4,5 ± 0,5 | 1170 ± 300 | 5 | 260 | |
7c | CH (CH 3 ) 2 | H | 0 | 16 ± 2 | 23 ± 2 | 129 ± 2 | 8 | 7 | |
7d | CF 3 | H | 0 | 200 ± 70 | 8 ± 2 | 1900 ± 300 | 10 | 238 | |
7e | CH 3 | Br | 0 | 10,1 ± 1 | 0,6 ± 0,2 | 121 ± 12 | 12 | 202 | |
7f | CH 3 | Br | 1 | 76 ± 18 | 3,2 ± 0,4 | 690 ± 80 | 9 | 216 | |
7g | CH 3 | H | 1 | 91 ± 16 | 4,3 ± 0,6 | 515 ± 60 | 6 | 120 | |
7h | CH 3 | H | 2 | > 10,000 | 208 ± 45 | > 10,000 | 1 | 48 |
(2 ′, 4′-fenil) -tropanos disustituidos
Estructura compuesta | Nombre IUPAC trivial (no sistemático) | R 2 orto | R 1 párr | DA | 5HT | nordeste | Selectividad 5-HTT / DAT | Selectividad NET / DAT |
---|---|---|---|---|---|---|---|---|
orto , para- dinitrofeniltropano [13] | NO 2 | NO 2 | - | - | - | - | - |
(3 ′, 4 ′, 5′- para -metoxifenil ) -tropanos trisustituidos
Estructura | Nombre corto (todos los compuestos probados como sales de HCl) | R 2 3 ′ - ( meta ) | R 3 5 ′ - (di- meta ) | O R 1 4 ′ - ( para ) | DAT IC 50 [ 3 H] (compuesto n. °) 12 | 5-HTT K i [ 3 H] Paroxetina | NET K i [ 3 H] Nisoxetina | Selectividad NET / DAT Ratio K i / IC 50 | Selectividad NET / 5-HTT Ratio K i / K i |
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Cocaína | - | - | - | 89,1 | 95 | 1990 | 22 | 21 | |
6 RTI-112 | - | - | - | 0,82 ± 0,05 | 0,95 ± 0,04 | 21,8 ± 0,6 | 27 | 23 | |
7a 11i | H | H | CH 3 | 6,5 ± 1,3 | 4,3 ± 0,5 | 1110 ± 64 | 171 | 258 | |
7b | H | H | C 2 H 5 | 92 ± 8 | 1,7 ± 0,4 | 1690 ± 50 | 18 | 994 | |
7c | F | H | CH 3 | 16 ± 1 | 4,8 ± 0,5 | 270 ± 50 | 17 | 56 | |
7d | Br | H | CH 3 | 47 ± 15 | 3,1 ± 0,1 | 160 ± 20 | 3 | 52 | |
7f | Br | Br | CH 3 | 92 ± 22 | 2,9 ± 0,1 | 4100 ± 400 ɑ | 45 | 1413 | |
7e | I | H | CH 3 | 170 ± 60 | 3,5 ± 0,4 | 180 ± 20 | 1 | 51 | |
7g | I | I | CH 3 | 1300 ± 200 | 7,5 ± 0,8 | 180 ± 20 | 4 | 667 |
ɑ N = 2
(2 ′, 4 ′, 5′-fenil trisustituido) -tropanos
Estructura | Nombre corto | R 1 2 ′ - ( orto ) | R 2 4 ′ - ( para ) | R 3 5 ′ - ( meta ) | DAT | 5-HTT | NETO | Relación de selectividad NET / DAT | Relación de selectividad NET / 5-HTT |
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
para -etil- orto, metadiyodofeniltropano [3] | yodo | etilo | yodo | - | - | - | - | - |
2-carbmetoxi modificado (reemplazado / sustituido)
Modificaciones generales de 2-carbmetoxi
2β-sustituciones de p -metoxi-feniltropanos
Estructura | Nombre corto (todos los compuestos probados como sales de HCl) | CO 2 R (2β-sustituido) (el compuesto 9 es 2β = R ) | DAT IC 50 [ 3 H] (compuesto n. °) 12 | 5-HTT K i [ 3 H] Paroxetina | NET K i [ 3 H] Nisoxetina | Selectividad NET / DAT Ratio K i / IC 50 | Selectividad NET / 5-HTT Ratio K i / K i |
---|---|---|---|---|---|---|---|
7a 11i | CH 3 | 6,5 ± 1,3 | 4,3 ± 0,5 | 1110 ± 64 | 171 | 258 | |
8a | (CH 3 ) 2 CH | 14 ± 3 | 135 ± 35 | 2010 ± 200 | 144 | 15 | |
8b | ciclopropano | 6,0 ± 2 | 29 ± 3 | 1230 ± 140 | 205 | 42 | |
8c | ciclobutano | 13 ± 3 | 100 ± 8 | > 3000 | 231 | 30 | |
8d | O 2 N ... 1,4-xileno ... (CH 2 ) 2 | 42 ± 8 | 2,9 ± 0,2 | 330 ± 20 | 8 | 114 | |
8e | H 2 N ... 1,4-xileno ... (CH 2 ) 2 | 7,0 ± 2 | 8,3 ± 0,4 | 2200 ± 300 ɑ | 314 | 265 | |
8f | CH 3 CONH ... 1,4-xileno ... (CH 2 ) 2 | 6,0 ± 1 | 5,5 ± 0,5 | 1460 ± 30 | 243 | 265 | |
8g | H 2 N ... 2-bromo-1,4-dimetilbenceno ... (CH 2 ) 2 | 3,3 ± 1,4 | 4,1 ± 0,6 | 1850 ± 90 | 561 | 451 | |
8h | H 2 N ... 1,3-dibromo-2,5-dimetilbenceno ... (CH 2 ) 2 | 15 ± 6 | 2,0 ± 0,4 | 2710 ± 250 ɑ | 181 | 1360 | |
8i | H 2 N ... 2-yodo-1,4-dimetilbenceno ... (CH 2 ) 2 | 2,5 ± 0,7 | 3,5 ± 1 | 2040 ± 300 ɑ | 816 | 583 | |
8j | H 2 N ... 1,3-diyodo-2,5-dimetilbenceno ... (CH 2 ) 2 | 102 ± 15 | 1,0 ± 0,1 | 2600 ± 200 ɑ | 25 | 2600 | |
9 | 3- (4-metilfenil) -1,2-oxazol | 18 ± 6 | 860 ± 170 | > 3000 | 167 | 3 |
ɑ N = 2
( P -cloro / yodo / metil) feniltropanos de cadena lateral 2β-carboxi
Compuesto | Nombre corto (S. Singh) | R | X | IC 50 (nM) DAT [ 3 H] WIN 35428 | IC 50 (nM) 5-HTT [ 3 H] paroxetina | IC 50 (nM) NET [ 3 H] nisoxetina | Selectividad 5-HTT / DAT | Selectividad NET / DAT |
---|---|---|---|---|---|---|---|---|
23a | CH (CH 3 ) 2 | H | 85,1 ± 2,5 | 23121 ± 3976 | 32047 ± 1491 | 272 | 376 | |
23b | C 6 H 5 | H | 76,7 ± 3,6 | 106149 ± 7256 | 19262 ± 593 | 1384 | 251 | |
24a | CH (CH 3 ) 2 | Cl | 1,4 ± 0,13 6,04 ± 0,31 ɑ | 1400 ± 7 128 ± 15 b | 778 ± 21 250 ± 0,9 c | 1000 21,2 días | 556 41,4 e | |
24b | ciclopropilo | Cl | 0,96 ± 0,10 | 168 ± 1,8 | 235 ± 8,39 | 175 | 245 | |
24c | C 6 H 5 | Cl | 1,99 ± 0,05 5,25 ± 0,76 ɑ | 2340 ± 27 390 ± 34 b | 2960 ± 220 242 ± 30 c | 1176 74,3 días | 1,3 41,6 e | |
24d | C 6 H 4 -4-I | Cl | 32,6 ± 3,9 | 1227 ± 176 | 967,6 ± 26,3 | 37,6 | 29,7 | |
24e | C 6 H 4 -3-CH 3 | Cl | 9,37 ± 0,52 | 2153 ± 143 | 2744 ± 140 | 230 | 293 | |
24f | C 6 H 4 -4-CH 3 | Cl | 27,4 ± 1,5 | 1203 ± 42 | 1277 ± 118 | 43,9 | 46,6 | |
24g | C 6 H 4 -2-CH 3 | Cl | 3,91 ± 0,23 | 3772 ± 384 | 4783 ± 387 | 965 | 1223 | |
24h | C 6 H 4 -4-Cl | Cl | 55 ± 2,3 | 16914 ± 1056 | 4883 ± 288 | 307 | 88,8 | |
24i | C 6 H 4 -4-OCH 3 | Cl | 71 ± 5,6 | 19689 ± 1843 | 1522 ± 94 | 277 | 21,4 | |
24j | (CH 2 ) 2 C 6 H 4 -4-NO 2 | Cl | 2,71 ± 0,13 | - | - | - | - | |
24k | (CH) 2 C 6 H 4 -4-NH 2 | Cl | 2,16 ± 0,25 | - | - | - | - | |
24l | (CH 2 ) 2 C 6 H 3 -3-I-4-NH 2 | Cl | 2,51 ± 0,25 | - | - | - | - | |
24m | (CH 2 ) 2 C 6 H 3 -3-I-4-N 3 | Cl | 14,5 ± 0,94 | - | - | - | - | |
24n | (CH 2 ) 2 C 6 H 4 -4-N 3 | Cl | 6,17 ± 0,57 | - | - | - | - | |
24o | (CH 2 ) 2 C 6 H 4 -4-NCS | Cl | 5,3 ± 0,6 | - | - | - | - | |
24p | (CH 2 ) 2 C 6 H 4 -4-NHCOCH 2 Br | Cl | 1,73 ± 0,06 | - | - | - | - | |
25a | CH (CH 3 ) 2 | I | 0,43 ± 0,05 2,79 ± 0,13 ɑ | 66,8 ± 6,53 12,5 ± 1,0 b | 285 ± 7,6 41,2 ± 3,0 c | 155 4,5 días | 663 14,8 e | |
25b | ciclopropilo | I | 0,61 ± 0,08 | 15,5 ± 0,72 | 102 ± 11 | 25,4 | 167 | |
25c | C 6 H 5 | I | 1,51 ± 0,34 6,85 ± 0,93 ɑ | 184 ± 22 51,6 ± 6,2 b | 3791 ± 149 32,7 ± 4,4 c | 122 7,5 días | 2510 4,8 e | |
26a | CH (CH 3 ) 2 | CH 3 | 6,45 ± 0,85 15,3 ± 2,08 ɑ | 6090 ± 488 917 ± 54 b | 1926 ± 38 73,4 ± 11,6 c | 944 59,9 días | 299 4,8 e | |
26b | CH (C 2 H 5 ) 2 | CH 3 | 19,1 ± 1 | 4499 ± 557 | 3444 ± 44 | 235 | 180 | |
26c | ciclopropilo | CH 3 | 17,8 ± 0,76 | 485 ± 21 | 2628 ± 252 | 27,2 | 148 | |
26d | ciclobutilo | CH 3 | 3,74 ± 0,52 | 2019 ± 133 | 4738 ± 322 | 540 | 1267 | |
26e | ciclopentilo | CH 3 | 1,68 ± 0,14 | 1066 ± 109 | 644 ± 28 | 634 | 383 | |
26f | C 6 H 5 | CH 3 | 3,27 ± 0,06 9,13 ± 0,79 ɑ | 24500 ± 1526 1537 ± 101 b | 5830 ± 370 277 ± 23 c | 7492 168 d | 1783 30,3 e | |
26g | C 6 H 4 -3-CH 3 | CH 3 | 8,19 ± 0,90 | 5237 ± 453 | 2136 ± 208 | 639 | 261 | |
26h | C 6 H 4 -4-CH 3 | CH 3 | 81,2 ± 16 | 15954 ± 614 | 4096 ± 121 | 196 | 50,4 | |
26i | C 6 H 4 -2-CH 3 | CH 3 | 23,2 ± 0,97 | 11040 ± 504 | 25695 ± 1394 | 476 | 1107 | |
26j | C 6 H 4 -4-Cl | CH 3 | 117 ± 7,9 | 42761 ± 2399 | 9519 ± 864 | 365 | 81,3 | |
26k | C 6 H 4 -4-OCH 3 | CH 3 | 95,6 ± 8,8 | 82316 ± 7852 | 3151 ± 282 | 861 | 33,0 |
- ɑ Valor de Ki para el desplazamiento de laabsorciónde [ 3 H] DA.
- b Valor de Ki para el desplazamiento de lacaptaciónde [ 3 H] 5-HT.
- c Valor de Ki para el desplazamiento de lacaptaciónde [ 3 H] NE.
- d Relación de absorción de [ 3 H] 5-HT a [ 3 H] DA.
- e Relación de absorción de [ 3 H] NE a [ 3 H] DA.
Carboxiarilo
Compuesto | X | 2 posiciones | config | 8 | DA | 5-HT | nordeste |
---|---|---|---|---|---|---|---|
RTI-122 | I | -CO 2 Ph | β, β | NMe | 1,50 | 184 | 3,791 |
RTI-113 | Cl | -CO 2 Ph | β, β | NMe | 1,98 | 2,336 | 2,955 |
RTI-277 | NO 2 | -CO 2 Ph | β, β | NMe | 5,94 | 2,910 | 5.695 |
RTI-120 [volver a comprobar] | Me | -CO 2 Ph | β, β | NMe | 3,26 | 24,471 | 5.833 |
RTI-116 | Cl | -CO 2 ( p -C 6 H 4 I) | β, β | NMe | 33 | 1,227 | 968 |
RTI-203 | Cl | CO 2 ( m -C 6 H 4 Me) | β, β | NMe | 9.37 | 2153 | 2744 |
RTI-204 | Cl | -CO 2 ( o -C 6 H 4 Me) | β, β | NMe | 3,91 | 3.772 | 4.783 |
RTI-205 | Me | -CO 2 ( m -C 6 H 4 Me) | β, β | NMe | 8.19 | 5.237 | 2,137 |
RTI-206 | Cl | -CO 2 ( p -C 6 H 4 Me) | β, β | NMe | 27,4 | 1.203 | 1,278 |
2-fenil-3-feniltropanos
Estructura compuesta | Nombre corto (S. Singh) | Estereoquímica | X ( párr ) | DAT [ 3 H] WIN 35428 IC 50 (nM) | DAT [ 3 H] Mazindol K i (nM) | 5-HTT [ 3 H] Paroxetina IC 50 (nM) | [ 3 H] Consumo de DA K i (nM) | [ 3 H] 5-HT absorción K i (nM) | Selectividad [ 3 H] 5-HT / [ 3 H] DA |
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Cocaína | (2β, 3β) | (H) | 89 ± 4,8 | 281 | 1050 ± 89 | 423 | 155 | 0.4 | |
67a | 2β, 3β | H | 12,6 ± 1,8 | 14,9 | 21000 ± 3320 | 28,9 | 1100 | 38,1 | |
67b | 2β, 3α | H | - | 13,8 | - | 11,7 | 753 | 64,3 | |
67c | 2α, 3α | H | 690 ± 37 | - | 41300 ± 5300 | - | - | - | |
68 | 2β, 3α | F | - | 6,00 | - | 4.58 | 122 | 26,6 | |
69a | 2β, 3β | CH 3 | 1,96 ± 0,08 | 2,58 | 11000 ± 83 | 2,87 | 73,8 | 25,7 | |
69b | 2β, 3α | CH 3 | - | 2,87 | - | 4.16 | 287 | 69,0 | |
69c | 2α, 3α | CH 3 | 429 ± 59 | - | 15800 ± 3740 | - | - | - |
Carboxialquilo
Código | X | 2 posiciones | config | 8 | DA | 5-HT | nordeste |
---|---|---|---|---|---|---|---|
RTI-77 | Cl | CH 2 C 2 (3-yodo- p -anilino) | β, β | NMe | 2.51 | - | 2247 |
RTI-121 IPCIT | I | -CO 2 Pr i | β, β | NMe | 0,43 | 66,8 | 285 |
RTI-153 | I | -CO 2 Pr i | β, β | NUEVA HAMPSHIRE | 1.06 | 3,59 | 132 |
RTI-191 | I | -CO 2 Pr cyc | β, β | NMe | 0,61 | 15,5 | 102 |
RTI-114 | Cl | -CO 2 Pr i | β, β | NMe | 1,40 | 1.404 | 778 |
RTI-278 | NO 2 | -CO 2 Pr i | β, β | NMe | 8.14 | 2,147 | 4.095 |
RTI-190 | Cl | -CO 2 Pr cyc | β, β | NMe | 0,96 | 168 | 235 |
RTI-193 | Me | -CO 2 Pr cyc | β, β | NMe | 1,68 | 1.066 | 644 |
RTI-117 | Me | -CO 2 Pr i | β, β | NMe | 6,45 | 6.090 | 1.926 |
RTI-150 | Me | -CO 2 Bu cyc | β, β | NMe | 3,74 | 2.020 | 4.738 |
RTI-127 | Me | -CO 2 C (H) Et 2 | β, β | NMe | 19 | 4500 | 3444 |
RTI-338 | etilo | -CO 2 C 2 Ph | β, β | NMe | 1104 | 7,41 | 3366 |
El uso de un éster ciclopropílico parece permitir una mejor retención de MAT que la elección del éster isopropílico .
El uso de un cyc Bu dio como resultado una mayor selectividad de DAT que el homólogo de cyc Pr .
Éteres y éteres de 2-alquilo
Ésteres (2-alquilo)
Estructura | Nombre corto (S. Singh) | 2β = R | K i (nM) DAT [ 3 H] WIN 35428 | IC 50 (nM) [ 3 captación H] DA | Captación / unión de selectividad |
---|---|---|---|---|---|
59a | CH = CHCO 2 CH 3 | 22 ± 2 | 123 ± 65 | 5,6 | |
59b | CH 2 CH 2 CO 2 CH 3 | 23 ± 2 | 166 ± 68 | 7.2 | |
59c | (CH 2 ) 2 CH = CHCO 2 CH 3 | 20 ± 2 | 203 ± 77 | 10.1 | |
59d | (CH 22 ) 4 CO 2 CH 3 | 30 ± 2 | 130 ± 7 | 4.3 | |
59e | CH = CHCH 2 OH | 26 ± 3 | 159 ± 43 | 6.1 | |
59f | CH 2 CH 2 CH 2 OH | 11 ± 1 | 64 ± 32 | 5.8 | |
59g | CH 2 CH 2 COC 6 H 5 | 28 ± 2 | 47 ± 15 | 1,7 |
Éteres (2-alquilo)
Ver los homólogos de N -desmetil paroxetina
Estructura molecular | Nombre corto (S. Singh) | Estereoquímica | DAT [ 3 H] WIN 35428 IC 50 (nM) | 5-HTT [ 3 H] Paroxetina IC 50 (nM) | NET [ 3 H] Nisoxetina IC 50 (nM) | Selectividad 5-HTT / DAT | Selectividad NET / DAT |
---|---|---|---|---|---|---|---|
Paroxetina | 623 ± 25 | 0,28 ± 0,02 | 535 ± 15 | 0,0004 | 0,8 | ||
R -60a | 2β, 3β | 308 ± 20 | 294 ± 18 | 5300 ± 450 | 0,9 | 17.2 | |
R -60b | 2α, 3β | 172 ± 8,8 | 52,9 ± 3,6 | 26600 ± 1200 | 0,3 | 155 | |
R -60c | 2β, 3α | 3,01 ± 0,2 | 42,2 ± 16 | 123 ± 9,5 | 14,1 | 40,9 | |
S -60d | 2β, 3β | 1050 ± 45 | 88,1 ± 2,8 | 27600 ± 1100 | 0,08 | 26,3 | |
S -60e | 2α, 3β | 1500 ± 74 | 447 ± 47 | 2916 ± 1950 | 0,3 | 1,9 | |
S -60f | 2β, 3α | 298 ± 17 | 178 ± 13 | 12400 ± 720 | 0,6 | 41,6 |
Carboxamidas
Patente de Estados Unidos 5.736.123
Estructura | Código ( S. Singh # ) | X | 2 posiciones | config | 8 | DA [ 3 H] WIN 35428 (IC 50 nM) | NE [ 3 H] nisoxetina | 5-HT [ 3 H] paroxetina (IC 50 nM) | Selectividad 5-HTT / DAT | Selectividad NET / DAT |
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
RTI-106 27b | Cl | CON (H) Yo | β, β | NMe | 12,4 ± 1,17 | 1584 ± 62 | 1313 ± 46 | 106 | 128 | |
RTI-118 27a | Cl | CONH 2 | β, β | NMe | 11,5 ± 1,6 | 4270 ± 359 | 1621 ± 110 | 141 | 371 | |
RTI-222 29d | Me | morfolinilo | β, β | NMe | 11,7 ± 0,87 | 23601 ± 1156 | > 100.000 | > 8547 | 2017 | |
RTI-129 27e | Cl | CONME 2 | β, β | NMe | 1,38 ± 0,1 | 942 ± 48 | 1079 ± 102 | 792 | 683 | |
RTI-146 27d | Cl | CONHCH 2 OH | β, β | NMe | 2,05 ± 0,23 | 144 ± 3 | 97,8 ± 10 | 47,7 | 70,2 | |
RTI-147 27i | Cl | CON (CH 2 ) 4 | β, β | NMe | 1,38 ± 0,03 | 3.950 ± 72 | 12400 ± 1207 | 8985 | 2862 | |
RTI-156 | Cl | CON (CH 2 ) 5 | β, β | NMe | 6,61 | 5832 | 3468 | |||
RTI-170 | Cl | CON (H) CH 2 C≡CH | β, β | NMe | 16,5 | 1839 | 4827 | |||
RTI-172 | Cl | CON (H) NH 2 | β, β | NMe | 44,1 | 3914 | 3815 | |||
RTI-174 | Cl | CONHCOMe | β, β | NMe | 158 | > 43K | > 125 K | |||
RTI-182 | Cl | CONHCH 2 COPh | β, β | NMe | 7.79 | 1722 | 827 | |||
RTI-183 ✲ 27 g | Cl | CON (OMe) Yo | β, β | NMe | 0,85 ± 0,06 | 549 ± 18,5 | 724 ± 94 | 852 | 646 | |
RTI-186 29c | Me | CON (OMe) Yo | β, β | NMe | 2,55 ± 0,43 | 422 ± 26 | 3402 ± 353 | 1334 | 165 | |
RTI-198 27h | Cl | CON (CH 2 ) 3 | β, β | NMe | 6,57 ± 0,67 | 990 ± 4,8 | 814 ± 57 | 124 | 151 | |
RTI-196 27c | Cl | CONHOMe | β, β | NMe | 10,7 ± 1,25 | 9907 ± 632 | 43700 ± 1960 | 4084 | 926 | |
RTI-201 | Cl | CONHNHCOPh | β, β | NMe | 91,8 | > 20K | > 48K | |||
RTI-208 27j | Cl | CONO (CH 2 ) 3 | β, β | NMe | 1,47 ± 0,13 | 1083 ± 76 | 2470 ± 56 | 1680 | 737 | |
RTI-214 27l | Cl | CON (-CH 2 CH 2 -) 2 O | β, β | NMe | 2,90 ± 0,3 | 8545 ± 206 | 88769 ± 1855 | 30610 | 2946 | |
RTI-215 27f | Cl | CONEt 2 | β, β | NMe | 5,48 ± 0,19 | 5532 ± 299 | 9433 ± 770 | 1721 | 1009 | |
RTI-217 | Cl | CONH ( m -C 6 H 4 OH) | β, β | NMe | 4,78 | > 30 K | > 16K | |||
RTI-218 ✲ | Cl | CON (Yo) OMe | β, β | NMe | 1,19 | 520 | 1911 | |||
RTI-226 27 m | Cl | CONMEF | β, β | NMe | 45,5 ± 3 | 2202 ± 495 | 23610 ± 2128 | 519 | 48,4 | |
RTI-227 | I | CONO (CH 2 ) 3 | β, β | NMe | 0,75 | 446 | 230 | |||
RTI-229 [16] 28a | I | CON (CH 2 ) 4 | β, β | NMe | 0,37 ± 0,04 | 991 ± 21 | 1728 ± 39 | 4670 | 2678 | |
27k | 6,95 ± 1,21 | 1752 ± 202 | 3470 ± 226 | 499 | 252 | |||||
28b | 1,08 ± 0,15 | 103 ± 6.2 | 73,9 ± 8,1 | 68,4 | 95,4 | |||||
28c | 0,75 ± 0,02 | 357 ± 42 | 130 ± 15,8 | 173 | 476 | |||||
29a | 41,8 ± 2,45 | 4398 ± 271 | 6371 ± 374 | 152 | 105 | |||||
29b | 24,7 ± 1,93 | 6222 ± 729 | 33928 ± 2192 | 1374 | 252 |
✲RTI-183 y RTI-218 sugieren un posible error de copia, ya que la diferencia "CON (OMe) Me" y "CON (Me) OMe" entre el procesamiento de metilo y metoxi es la misma.
Compuesto | Nombre corto (S. Singh) | R | X | IC 50 (nM) DAT [ 3 H] WIN 35428 | IC 50 (nM) 5-HTT [ 3 H] paroxetina | IC 50 (nM) NET [ 3 H] Nisoxetina | Selectividad 5-HTT / DAT | Selectividad NET / DAT |
---|---|---|---|---|---|---|---|---|
29a | NH 2 | CH 3 | 41,8 ± 2,45 | 6371 ± 374 | 4398 ± 271 | 152 | 105 | |
29b | N (CH 2 CH 3 ) 2 | CH 3 | 24,7 ± 1,93 | 33928 ± 2192 | 6222 ± 729 | 1374 | 252 | |
29c RTI-186 | N (OCH 3 ) CH 3 | CH 3 | 2,55 ± 0,43 | 3402 ± 353 | 422 ± 26 | 1334 | 165 | |
29d RTI-222 | 4-morfolina | CH 3 | 11,7 ± 0,87 | > 100000 | 23601 ± 1156 | > 8547 | 2017 |
Dímeros de feniltropanos unidos a carboxamida
Dímeros de feniltropanos, conectados en su forma dual utilizando el localizador C2 alterado hacia una configuración estructural de carboxamida (en contraste y lejos de la carbmetoxi ecgonina inherente habitual ), según la patente de Frank Ivy Carroll que incluye tales compuestos químicos, posiblemente así patentado debido a siendo profármacos activamente retardados in vivo . [3]
Heterociclos
Estos heterociclos se denominan a veces el " equivalente bioisostérico " de los ésteres más simples de los que se derivan. Una desventaja potencial de dejar el ββ-éster sin reaccionar es que, además de ser hidrolizable, también puede epimerizar [17] a la configuración trans energéticamente más favorable. Esto también le puede pasar a la cocaína.
Varios de los oxadiazoles contienen el mismo número y tipo de heteroátomos, mientras que sus respectivas potencias de unión muestran una diferencia de 8 × -15 ×. Un hallazgo que no se explicaría por su afinidad originada por enlaces de hidrógeno.
Para explorar la posibilidad de interacciones electrostáticas, se empleó el uso de potenciales electrostáticos moleculares (MEP) con el compuesto modelo 34 (reemplazando el resto feniltropano por un grupo metilo). Centrándonos en la vecindad de los átomos en las posiciones A — C, el mínimo de potencial electrostático cerca de la posición del átomo A (Δ V min (A)), calculado con cálculos de mecánica cuántica semi-empírica ( AM1 ) (superponiendo los anillos heterocíclicos y de fenilo a determinar la menor en el camino de las discrepancias estéricas y conformacionales) encontró una correlación entre la afinidad @ DAT y Δ V min (A): donde los valores de este último para 32c = 0, 32g = -4, 32h = -50 y 32i = -63 kcal / mol.
En contraste con esta tendencia, se entiende que un Δ V min cada vez más negativo se correlaciona con un aumento de la fuerza en los enlaces de hidrógeno, que es la tendencia opuesta a lo anterior; esto indica que los sustituyentes 2β (al menos para la clase heterocíclica) están dominados por factores electrostáticos para unirse en lugar del modelo de enlace de hidrógeno presunto para este sustituyente del ligando de unión de tipo cocaína. [gramo]
3-isoxazol-5-ilo
Código (SS #) | X | R | DA | nordeste | 5HT |
---|---|---|---|---|---|
RTI-165 | Cl | 3-metilisoxazol-5-ilo | 0,59 | 181 | 572 |
RTI-171 | Me | 3-metilisoxazol-5-ilo | 0,93 | 254 | 3818 |
RTI-180 | I | 3-metilisoxazol-5-ilo | 0,73 | 67,9 | 36,4 |
RTI-177 β-CPPIT 32g | Cl | 3-fenilisoxazol-5-ilo | 1,28 ± 0,18 | 504 ± 29 | 2420 ± 136 |
RTI-176 | Me | 3-fenilisoxazol-5-ilo | 1,58 | 398 | 5110 |
RTI-181 | I | 3-fenilisoxazol-5-ilo | 2,57 | 868 | 100 |
RTI-184 | H | metilo | 43,3 | - | 6208 |
RTI-185 | H | Doctorado | 285 | - | > 12K |
RTI-334 | Cl | 3-etilisoxazol-5-ilo | 0,50 | 120 | 3086 |
RTI-335 | Cl | isopropilo | 1,19 | 954 | 2318 |
RTI-336 | Cl | 3- (4-metilfenil) isoxazol-5-ilo | 4.09 | 1714 | 5741 |
RTI-337 | Cl | 3-t-butil-isoxazol-5-ilo | 7.31 | 6321 | 37K |
RTI-345 | Cl | p -clorofenilo | 6,42 | 5290 | > 76K |
RTI-346 | Cl | p -anisilo | 1,57 | 762 | 5880 |
RTI-347 | Cl | p- fluorofenilo | 1,86 | 918 | 7257 |
RTI-354 | Me | 3-etilisoxazol-5-ilo | 1,62 | 299 | 6400 |
RTI-366 | Me | R = isopropilo | 4.5 | 2523 (1550) | 42,900 (3900) |
RTI-371 | Me | p -clorofenilo | 8,74 | > 100.000 (60.200) | > 100.000 (9090) |
RTI-386 | Me | p -anisilo | 3,93 | 756 (450) | 4027 (380) |
RTI-387 | Me | p- fluorofenilo | 6,45 | 917 (546) | > 100.000 (9400) |
1,2,4-oxadiazol 3-sustituido
Estructura | Código ( # de Singh ) | X | R | Desplazamiento DAT (IC 50 nM ) de [H 3 ] WIN 35428 | NET (CI 50 nM ) [H 3 ] nisoxetina | 5-HTT (IC 50 nM ) [H 3 ] paroxetina | Selectividad 5-HTT / DAT | Selectividad NET / DAT |
---|---|---|---|---|---|---|---|---|
αα RTI-87 | H | 3-metil-1,2,4-oxadiazol | 204 | 36K | 30K | |||
βα RTI-119 | H | 3-metil-1,2,4-oxadiazol | 167 | 7K | 41K | |||
αβ RTI-124 | H | 3-metil-1,2,4-oxadiazol | 1028 | 71K | 33K | |||
RTI-125 (32a) | Cl | 3-metil-1,2,4-oxadiazol | 4.05 ± 0.57 | 363 ± 36 | 2584 ± 800 | 637 | 89,6 | |
ββ RTI-126 [18] (31) | H | 3-metil-1,2,4-oxadiazol | 100 ± 6 | 7876 ± 551 | 3824 ± 420 | 38,3 | 788 | |
RTI-130 (32c) | Cl | 3-fenil-1,2,4-oxadiazol | 1,62 ± 0,02 | 245 ± 13 | 195 ± 5 | 120 | 151 | |
RTI-141 (32d) | Cl | 3- ( p -anisil) -1,2,4-oxadiazol | 1,81 ± 0,19 | 835 ± 8 | 337 ± 40 | 186 | 461 | |
RTI-143 (32e) | Cl | 3- ( p -clorofenil) -1,2,4-oxadiazol | 4.06 ± 0.22 | 40270 ± 180 (4069) | 404 ± 56 | 99,5 | 9919 | |
RTI-144 (32f) | Cl | 3- ( p -bromofenil) -1,2,4-oxadiazol | 3,44 ± 0,36 | 1825 ± 170 | 106 ± 10 | 30,8 | 532 | |
β RTI-151 (33) | Me | 3-fenil-1,2,4-oxadiazol | 2,33 ± 0,26 | 60 ± 2 | 1074 ± 130 | 459 | 25,7 | |
α RTI-152 | Me | 3-fenil-1,2,4-oxadiazol | 494 | - | 1995 | |||
RTI-154 (32b) | Cl | 3-isopropil-1,2,4-oxadiazol | 6,00 ± 0,55 | 135 ± 13 | 3460 ± 250 | 577 | 22,5 | |
RTI-155 | Cl | 3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol | 3,41 | 177 | 4362 |
Estructura | Código | X | 2 Grupo | Desplazamiento DAT (IC 50 nM ) de [H 3 ] WIN 35428 | Desplazamiento NET (IC 50 nM ) de [H 3 ] nisoxetina | Desplazamiento de 5-HTT (IC 50 nM ) de [H 3 ] paroxetina | Selectividad 5-HTT / DAT | Selectividad NET / DAT |
---|---|---|---|---|---|---|---|---|
RTI-157 | Me | tetrazol | 1557 | > 37K | > 43K | |||
RTI-163 | Cl | tetrazol | 911 | - | 5456 | |||
RTI-178 | Me | 5-fenil-oxazol-2-ilo | 35,4 | 677 | 1699 | |||
RTI-188 | Cl | 5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-ilo | 12,6 | 930 | 3304 | |||
RTI-189 ( 32i ) | Cl | 5-fenil-oxazol-2-ilo | 19,7 ± 1,98 | 496 ± 42 | 1120 ± 107 | 56,8 | 25,5 | |
RTI-194 | Me | 5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-ilo | 4.45 | 253 | 4885 | |||
RTI-195 | Me | 5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-ilo | 47,5 | 1310 | > 22.000 | |||
RTI-199 | Me | 5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-ilo | 35,9 | > 24.000 | > 51.000 | |||
RTI-200 | Cl | 5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-ilo | 15,3 | 4142 | > 18.000 | |||
RTI-202 | Cl | benzotiazol-2-ilo | 1,37 | 403 | 1119 | |||
RTI-219 | Cl | 5-feniltiazol-2-ilo | 5.71 | 8516 | 10,342 | |||
RTI-262 | Cl | 188,2 ± 5,01 | 595,25 ± 5738 | 5207 ± 488 | 316 | 28 | ||
RTI-370 | Me | 3- ( p -cresil) isoxazol-5-ilo | 8,74 | 6980 | > 100.000 | |||
RTI-371 | Cl | 3- ( p -clorofenil) isoxazol-5-ilo | 13 | > 100.000 | > 100.000 | |||
RTI-436 | Me | -CH = CHPh [20] | 3,09 | 1960 (1181) | 335 (31) | |||
RTI-470 | Cl | o -Cl-benzotiazol-2-ilo | 0,094 | 1590 (994) | 1080 (98) | |||
RTI-451 | Me | benzotiazol-2-ilo | 1,53 | 476 (287) | 7120 (647) | |||
32g | 1,28 ± 0,18 | 504 ± 29 | 2420 ± 136 | 1891 | 394 | |||
32h | 12,6 ± 10,3 | 929 ± 88 | 330 ± 196 | 262 | 73,7 |
NB Sin embargo, existen algunas formas alternativas de hacer el anillo de tetrazol; Cf los esquemas de síntesis de fármacos sartán . Bu 3 SnN 3 es una elección más suave de reactivo que la azida de hidrógeno ( cf Irbesartan ).
Acilo (C2-propanoilo)
# ( # ) | X | Y | 2 posiciones | config | 8 | DA | 5-HT | nordeste |
---|---|---|---|---|---|---|---|---|
WF-23 ( 39n ) | β-naftilo | C (O) Et | β, β | NMe | 0,115 | 0.394 | Sin datos | |
PIT WF-31 | -Pr i | H | COEt | β, β | NMe | 615 | 54,5 | Sin datos |
WF-11 ✲ PTT ( 39e ) | Me | H | -COEt | β, β | NMe | 8.2 | 131 | Sin datos |
WF-25 ( 39a ) | H | H | -COEt | β, β | NMe | 48,3 | 1005 | Sin datos |
WF-33 | 6-MeoBN | C (O) Et | α, β | NMe | 0,13 | 2,24 | Sin datos | |
✲ Se ha demostrado que el compuesto WF-11, bajo exposición constante, provoca una respuesta biológica opuesta a la cocaína, es decir, la expresión génica de la tirosina hidroxilasa, la regulación por disminución (en lugar de la regulación por aumento como se ha observado en el caso de la administración crónica de cocaína). |
Estructura | Asignación alfanumérica de S. Singh (nombre) | R 1 | R 2 | DAT [ 125 I] RTI-55 IC 50 ( nM ) | 5-HTT [ 3 H] paroxetina K i ( nM ) | Selectividad 5-HTT / DAT |
---|---|---|---|---|---|---|
cocaína | 173 ± 19 | - | - | |||
Troparil 11a (WIN 35065-2) | 98,8 ± 12,2 | - | - | |||
WF-25 39a | C 2 H 5 | C 6 H 5 | 48,3 ± 2,8 | 1005 ± 112 | 20,8 | |
39b | CH 3 | C 6 H 5 | 114 ± 22 | 1364 ± 616 | 12,0 | |
39c | C 2 H 5 | C 6 H 4 -4-F | 15,3 ± 2,8 | 630 ± 67 | 41,2 | |
39d | CH 3 | C 6 H 4 -4-F | 70,8 ± 13 | 857 ± 187 | 12,1 | |
WF-11 39e | C 2 H 5 | C 6 H 4 -4-CH 3 | 8,2 ± 1,6 | 131 ± 1 | 16,0 | |
(+) - 39e | C 2 H 5 | C 6 H 4 -4-CH 3 | 4,21 ± 0,05 | 74 ± 12 | 17,6 | |
(-) - 39e | C 2 H 5 | C 6 H 4 -4-CH 3 | 1337 ± 122 | > 10000 | - | |
39f | CH 3 | C 6 H 4 -4-CH 3 | 9,8 ± 0,5 | 122 ± 22 | 12,4 | |
39g | CH 3 | C 6 H 4 -4-C 2 H 5 | 152 ± 24 | 78,2 ± 22 | 0,5 | |
39h | C 2 H 5 | C 6 H 4 -4-CH (CH 3 ) 2 | 436 ± 41 | 35,8 ± 4,4 | 0,08 | |
39i | C 2 H 5 | C 6 H 4 -4-C (CH 3 ) 3 | 2120 ± 630 | 1771 ± 474 | 0,8 | |
39j | C 2 H 5 | C 6 H 4 -4-C 6 H 5 | 2,29 ± 1,08 | 4,31 ± 0,01 | 1,9 | |
39k | C 2 H 5 | C 6 H 4 -2-CH 3 | 1287 ± 322 | 710000 | > 7,8 | |
39l | C 2 H 5 | 1-naftilo | 5,43 ± 1,27 | 20,9 ± 2,9 | 3.8 | |
39m | CH 3 | 1-naftilo | 10,1 ± 2,2 | 25,6 ± 5,1 | 2.5 | |
WF-23 39n | C 2 H 5 | 2-naftilo | 0,115 ± 0,021 | 0,394 ± 0,074 | 3,5 | |
39o | CH 3 | 2-naftilo | 0,28 ± 0,11 | 1,06 ± 0,36 | 3.8 | |
39p | C 2 H 5 | C 6 H 4 -4-CH (C 2 H 5 ) 2 | 270 ± 38 | 540 ± 51 | 2.0 | |
39q | C 2 H 5 | C 6 H 4 -4-C 6 H 11 | 320 ± 55 | 97 ± 12 | 0,30 | |
39r | C 2 H 5 | C 6 H 4 -4-CH = CH 2 | 0,90 ± 0,34 | 3,2 ± 1,3 | 3,5 | |
39 s | C 2 H 5 | C 6 H 4 -4-C (= CH 2 ) CH 3 | 7,2 ± 2,1 | 0,82 ± 0,38 | 0,1 |
2β-acil-3β-naftilo sustituido
Estructura | Asignación corta (código numérico, Davies UB ) S. Singh | R | DAT [ 125 H] RTI-55 ɑ IC 50 nM | SERT [ 3 H] paroxetina b K i nM | NET [ 3 H] nisoxetina c K i nM | relación de potencia SERT / DAT | relación de potencia SERT / NET |
---|---|---|---|---|---|---|---|
WF-11 (6) | 4′-Yo | 8,2 ± 1,6 | 131 ± 10 | 65 ± 9,2 | 0,06 | 0,5 | |
WF-31 (7) | 4′- i Pr | 436 ± 41 | 36 ± 4 | > 10,000 | 12 | > 250 | |
WF-23 (8) | 2-naftaleno | 0,12 ± 0,02 | 0,39 ± 0,07 | 2,9 ± 0,5 | 0,3 | 7 | |
2β-acil-3β-1-naftaleno (9a) | 4′-H | 5,3 ± 1,3 | 21 ± 2,9 | 49 ± 10 | 0,3 | 18 | |
(9b) | 4′-Yo | 25,1 ± 0,5 | 8,99 ± 1,70 | 163 ± 36 | 3 | 18 | |
(9c) | 4′-Et | 75,1 ± 11,9 | 175 ± 25 | 4769 ± 688 | 0,7 | 27 | |
(9d) | 4′- i Pr | 225 ± 36 | 136 ± 64 | > 10,000 | 2 | > 73,5 | |
(10 a) | 6′-Et | 0,15 ± 0,04 | 0,38 ± 0,19 | 27,7 ± 9,6 | 0.4 | 74 | |
(10b) | 6′- i Pr | 0,39 ± 0,04 | 1,97 ± 0,33 | sin datos | 0,2 | - | |
(10c e ) | 6′- OMe | 0,13 ± 0,04 | 2,24 ± 0,34 | sin datos | 0,05 | - | |
(10d) | 5′-Et, 6′-OMe | 30,8 ± 6,6 | 7,55 ± 1,57 | 3362 ± 148 | 4.1 | 445 | |
(10e) | 5′-C (Me) = CH 2 , 6′-OMe | 45,0 ± 3,7 | 88,0 ± 13,3 | 2334 ± 378 | 0,5 | 26,5 | |
(10f) | 6′-I | 0,35 ± 0,07 | 0,37 ± 0,02 | sin datos | 1.0 | - | |
(10 g) | 7′-I | 0,45 ± 0,05 | 0,47 ± 0,02 | sin datos | 0,5 días | - | |
(10h) | 5′-NO 2 , 6′-OMe | 148 ± 50 | 15 ± 1,6 | sin datos | 10 | - | |
(10i) | 5′-I, 6′-OMe | 1,31 ± 0,33 | 2,27 ± 0,31 | 781 ± 181 | 0,6 | 344 | |
(10j) | 5′-COMe, 6′-OMe | 12,6 ± 3,8 | 15,8 ± 1,65 | 498 ± 24 | 0,8 | 32 | |
(11a) | 2β-COCH 3 , 1-naftilo | 10 ± 2,2 | 26 ± 5,1 | 165 ± 40 | 0.4 | 6.3 | |
(11b) | 2α-COCH 3 , 1-naftilo | 97 ± 21 | 217 ± 55 | sin datos | 0,45 | - | |
(11c) | 2α-COCH 2 CH 3 , 2-naftilo | 2,51 ± 0,82 | 16,4 ± 2,0 | 68,0 ± 10,8 | 0,15 | 4.1 | |
(11d) | 2β-COCH 3 , 2-naftilo | 1,27 ± 0,15 | 1,06 ± 0,36 | 4,9 ± 1,2 | 1.2 | 4.6 | |
(11e) | 2β-COCH (CH 3 ) 2 , 2-naftilo | 0,25 ± 0,08 | 2,08 ± 0,80 | 37,6 ± 10,5 | 0,12 | 18,1 | |
(11f) 79a | 2β-COCH 2 CH 3 , 2-naftilo, N 8-desmetilo | 0,03 ± 0,01 | 0,23 ± 0,07 | 2,05 ± 0,9 | 0,13 | 8,9 |
|
|
Reducción de éster
Nota: el p- fluorofenilo es más débil que los demás. RTI-145 no es peroxi , es un carbonato de metilo .
Código | X | 2 posiciones | config | 8 | DA | 5-HT | nordeste |
---|---|---|---|---|---|---|---|
RTI-100 | F | -CH 2 OH | β, β | NMe | 47 | 4741 | sin datos |
RTI-101 | I | -CH 2 OH | β, β | NMe | 2.2 | 26 | sin datos |
RTI-99 | Br | -CH 2 OH | β, β | NMe | 1,49 | 51 | sin datos |
RTI-93 | Cl | -CH 2 OH | β, β | NMe | 1,53 | 204 | 43,8 |
RTI-105 | Cl | -CH 2 OAc | β, β | NMe | 1,60 | 143 | 127 |
RTI-123 | Cl | -CH 2 OBz | β, β | NMe | 1,78 | 3,53 | 393 |
RTI-145 | Cl | -CH 2 OCO 2 Me | β, β | NMe | 9.60 | 2,93 | 1,48 |
2-alcano / alqueno
Estructura | # De Singh | R | X | Desplazamiento DAT mazindol | Captación de DA | Captación de 5-HT | Captación de selectividad DA / unión DAT |
---|---|---|---|---|---|---|---|
11a GANAR 35062-2 | 89,4 | 53,7 | 186 | 0,6 | |||
11c | 0,83 ± 00,7 | 28,5 ± 0,9 | - | 34,3 | |||
11f | 5.76 | 6,92 | 23,2 | 1.2 | |||
41a | (CH 2 ) 2 CH 3 | H | 12,2 | 6,89 | 86,8 | 0,6 | |
41b | (CH 2 ) 3 C 6 H 5 | H | 16 ± 2 a | 43 ± 13 b | - | 2,7 | |
42 | (CH 2 ) 2 CH 3 | F | 5.28 | 1,99 | 21,7 | 0.4 | |
43a | CH = CH 2 | Cl | 0,59 ± 0,15 | 2,47 ± 0,5 | - | 4.2 | |
43b | E-CH = CHCl | Cl | 0,42 ± 0,04 | 1,13 ± 0,27 | - | 2,7 | |
43c | Z-CH = CHCl | Cl | 0,22 ± 0,02 | 0,88 ± 0,05 | - | 4.0 | |
43d | E-CH = CHC 6 H 5 | Cl | 0,31 ± 0,04 | 0,66 ± 0,01 | - | 2.1 | |
43e | Z-CH = CHC 6 H 5 | Cl | 0,14 ± 0,07 | 0,31 ± 0,09 | - | 2.2 | |
43f | CH 2 CH 3 | Cl | 2,17 ± 0,20 | 2,35 ± 0,52 | - | 1.1 | |
43 g | (CH 2 ) 2 CH 3 | Cl | 0,94 ± 0,08 | 1,08 ± 0,05 | - | 1.1 | |
43h | (CH 2 ) 3 CH 3 | Cl | 1,21 ± 0,18 | 0,84 ± 0,05 | - | 0,7 | |
43i | (CH 2 ) 5 CH 3 | Cl | 156 ± 15 | 271 ± 3 | - | 1,7 | |
43j | (CH 2 ) 2 C 6 H 5 | Cl | 1,43 ± 0,03 | 1,54 ± 0,08 | - | 1.0 | |
44a | (CH 2 ) 2 CH 3 | CH 3 | 1,57 | 1,10 | 10,3 | 0,7 | |
44b | (CH 2 ) 3 CH 3 | CH 3 | 1,82 | 1,31 | 15,1 | 0,7 | |
45 | (CH 2 ) 2 CH 3 | H | 74,9 | 30,2 | 389 | 0.4 | |
46 | (CH 2 ) 2 CH 3 | F | 21,1 | 12,1 | 99,6 | 0,6 | |
47a | (CH 2 ) 2 CH 3 | CH 3 | 8,91 | 11,8 | 50,1 | 1.3 | |
47b | (CH 2 ) 3 CH 3 | CH 3 | 11,4 | 10.1 | 51,0 | 0,9 |
una K i valor para el desplazamiento de WIN 35428.
b IC 50 valor.
Ligandos C2 covalentes irreversibles ( cf. iónicos)
Ligando de unión irreversible ( fenilisotiocianato ) ( Murthy, V .; Martin, TJ; Kim, S .; Davies, HML; Childers, SR (2008). "Caracterización in vivo de un análogo de tropano de fenilisotiocianato novedoso en transportadores de monoamina en cerebro de rata" . journal of Pharmacology and Experimental Terapéutica . 326 (2):. 587-595 doi : 10.1124 / jpet.108.138842 . PMID 18492949 .) [23] RTI-76 : [24] 4'-isotiocianatofenil (1R, 2S, 3S, 5S) -3- (4-clorofenil) -8-metil-8-azabiciclo [3.2.1] octano-2-carboxilato . También conocido como: éster p-isotiocianatofenilmetílico del ácido 3β- (p-clorofenil) tropan-2β-carboxílico .
Acilo C2, fenilisotiocianato N8
HD-205 (Murthy et al., 2007) [25]
Nótese el contraste con las ubicaciones de los sitios de unión covalente de fenilisotiocianato en comparación con el de p-Isococ , un análogo de cocaína sin feniltropano .
Feniltropanos basados en benztropina (hetero-sustituidos en posición C2)
Estructura | Compuesto | R | X | Y | [ 3 H] GANA 35,428 @ DAT K i (nM) | [ 3 H] Citalopram @ SERT K i (nM) | [ 3 H] Nisoxetina @ NET K i (nM) | [ 3 H] Pirenzepina @ M 1 K i (nM) |
---|---|---|---|---|---|---|---|---|
9a | CH 3 | H | H | 34 ± 2 | 121 ± 19 | 684 ± 100 | 10,600 ± 1,100 | |
9b | F | H | H | 49 ± 12 | - | - | - | |
9c | Cl | H | H | 52 ± 2,1 | 147 ± 8 | 1,190 ± 72 | 11.000 ± 1.290 | |
9d | CH 3 | Cl | H | 80 ± 9 | 443 ± 60 | 4.400 ± 238 | 31.600 ± 4.300 | |
9e | F | Cl | H | 112 ± 11 | - | - | - | |
9f | Cl | Cl | H | 76 ± 7 | 462 ± 36 | 2.056 ± 236 | 39.900 ± 5.050 | |
9g | CH 3 | F | F | 62 ± 7 | 233 ± 24 | 1.830 ± 177 | 15.500 ± 1.400 | |
9 horas | F | F | F | 63 ± 13 | - | - | - | |
9i | Cl | F | F | 99 ± 18 | 245 ± 16 | 2.890 ± 222 | 16,300 ± 1,300 | |
10 a | CH 3 | H | H | 455 ± 36 | 530 ± 72 | 2.609 ± 195 | 12,600 ± 1,790 | |
10c | Cl | H | H | 478 ± 72 | 408 ± 16 | 3.998 ± 256 | 11.500 ± 1.720 | |
10d | CH 3 | Cl | H | 937 ± 84 | 1,001 ± 109 | 22.500 ± 2.821 | 18.200 ± 2.600 | |
10f | Cl | Cl | H | 553 ± 106 | 1.293 ± 40 | 5.600 ± 183 | 9 600 ± 600 | |
10g | CH 3 | F | F | 690 ± 76 | 786 ± 67 | 16 000 ± 637 | 9 700 ± 900 | |
10i | Cl | F | F | 250 ± 40 | 724 ± 100 | 52,300 ± 13,600 | 9,930 ± 1,090 | |
12a | H | H | H | 139 ± 15 | 61 ± 9 | 207 ± 30 | 7,970 ± 631 | |
12b | H | Cl | H | 261 ± 19 | 45 ± 3 | - | 24,600 ± 2,930 | |
12c | H | F | F | 60 ± 7 | - | - | - |
Serie F&B (cadenas laterales de biotina, etc.)
Una patente afirma que una serie de compuestos con cadenas laterales relacionadas con biotina son pesticidas . [18]
Imágenes de los feniltropanos de cadena lateral de biotina C2, haga clic para |
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|
Estructura | Código | para -X | Posición C2-Tropano | config | DA | nordeste | 5-HT |
---|---|---|---|---|---|---|---|
- | H | F1 | β, β | - | - | - | |
RTI-224 | Me | F1 c | β, β | 4,49 | - | 155,6 | |
RTI-233 | Me | F2 | β, β | 4.38 | 516 | 73,6 | |
RTI-235 | Me | F3 d | β, β | 1,75 | 402 | 72,4 | |
- | - | F3 | β, β | - | - | - | |
RTI-236 | Me | B1 d | β, β | 1,63 | 86,8 | 138 | |
RTI-237 | Me | B2 d | β, β | 7.27 | 258 | 363 | |
RTI-244 | Me | B3 d | β, β | 15,6 | 1809 | 33,7 | |
RTI-245 | Cl | F4 c | β, β | 77,3 | - | - | |
RTI-246 | Me | F4 c | β, β | 50,3 | 3000 | - | |
- | - | F5 | β, β | - | - | - | |
RTI-248 | Cl | F6 c | β, β | 9,73 | 4674 | 6,96 | |
RTI-249 | Cl | F1 c | β, β | 8.32 | 5023 | 81,6 | |
RTI-266 | Me | F2 | β, β | 4,80 | 836 | 842 | |
RTI-267 | Me | F7 mal | β, β | 2.52 | 324 | 455 | |
RTI-268 | Me | F7 derecha | β, β | 3,89 | 1014 | 382 | |
RTI-269 | Me | F8 | β, β | 5.55 | 788 | 986 |
Miscelánea ( es decir, miscelánea / miscelánea) sustituyentes C2
Estructura | Código | X | 2 posiciones | config | 8 | DA | 5-HT | nordeste |
---|---|---|---|---|---|---|---|---|
RTI-102 | I | CO 2 H | β, β | NMe | 474 | 1928 | 43.400 | |
RTI-103 | Br | CO 2 H | β, β | NMe | 278 | 3070 | 17.400 | |
RTI-104 | F | CO 2 H | β, β | NMe | 2744 | > 100.000 | > 100.000 | |
RTI-108 | Cl | -CH 2 Cl | β, β | NMe | 2,64 | 98 | 129,8 | |
RTI-241 | Me | -CH 2 CO 2 Me | β, β | NMe | 1.02 | 619 | 124 | |
RTI-139 | Cl | -CH 3 | β, β | NMe | 1,67 | 85 | 57 | |
RTI-161 | Cl | -C≡N | β, β | NMe | 13,1 | 1887 | 2516 | |
RTI-230 | Cl | H 3 C – C = CH 2 | β, β | NMe | 1,28 | 57 | 141 | |
RTI-240 | Cl | -CHMe 2 | β, β | NMe | 1,38 | 38,4 | 84,5 | |
RTI-145 | Cl | -CH 2 OCO 2 Me | β, β | NMe | 9.60 | 2,932 | 1,478 | |
RTI-158 | Me | -C≡N | β, β | NMe | 57 | 5095 | 1624 | |
RTI-131 | Me | -CH 2 NH 2 | β, β | NMe | 10,5 | 855 | 120 | |
RTI-164 | Me | -CH 2 NHMe | β, β | NMe | 13,6 | 2246 | 280 | |
RTI-132 | Me | -CH 2 NMe 2 | β, β | NMe | 3,48 | 206 | 137 | |
RTI-239 | Me | -CHMe 2 | β, β | NMe | 0,61 | 114 | 35,6 | |
RTI-338 | Et | -CO 2 CH 2 Ph | β, β | NMe | 1104 | 7,41 | 3366 | |
RTI-348 | H | -Ph | β, β | NMe | 28,2 | > 34.000 | 2670 |
C2-truncado / descarboxilo (no ecgonina sin tropanos de reemplazo de 2 posiciones)
Aril-tropenos
WO2004113297
Compuesto de prueba | IC 50 de absorción de DA (μM) | CI 50 de captación de NA (μM) | 5-HT-absorción de IC 50 (M) |
---|---|---|---|
(+) - 3- (4-Clorofenil) -8-H-aza-biciclo [3.2.1] oct-2-eno | 0,26 | 0,028 | 0,010 |
(+) - 3-naftalen-2-il-8-azabiciclo [3.2.1] oct-2-eno | 0,058 | 0.013 | 0,00034 |
(-) - 8-Metil-3- (naftalen-2-il) -8-azabicilo [3.2.1] oct-2-eno | 0,034 | 0,018 | 0,00023 |
Compuesto de prueba | Consumo de DA IC 50 (μM) | Captación de NE IC 50 (μM) | 5-HT captación de IC 50 (M) |
---|---|---|---|
(±) -3- (3,4-diclorofenil) -8-metil-8-azabiciclo [3.2.1] oct-2-eno | 0,079 | 0,026 | 0,0047 |
Patente de Estados Unidos 2.001.047.028
Compuesto de prueba | Consumo de DA IC 50 (μM) | Captación de NE IC 50 (μM) | 5-HT captación de IC 50 (M) |
---|---|---|---|
(±) -3- (4-cianofenil) -8-metil-8-azabiciclo [3.2.1] oct-2-eno | 18 | 4.9 | 0.047 |
(±) -3- (4-nitrofenil) -8-metil-8-azabiciclo [3.2.1] oct-2-eno | 1,5 | 0,5 | 0,016 |
(±) -3- (4-trifluorometoxifenil) -8-metil-8-azabiciclo [3.2.1] oct-2-eno | 22.00 | 8.00 | 0,0036 |
Configuraciones enantioselectivas no estándar (no 2β-, 3β-)
β, α Estereoquímica
Estructura | Compuesto (RTI #) (S. Singh's #) | X | 2 Grupo | config | 8 | DAT IC 50 ( nM ) [ 3 H] WIN 35428 | 5-HTT IC 50 ( nM ) [ 3 H] paroxetina | NET IC 50 ( nM ) [ 3 H] nisoxetina | selectividad 5-HTT / DAT | selectividad NET / DAT |
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
RTI-140 20a | H | CO 2 Me | β, α | NMe | 101 ± 16 | 5.701 ± 721 | 2.076 ± 285 | 56,4 | 20,6 | |
RTI-352 ɑ 20d | I | CO 2 Me | β, α | NMe | 2,86 ± 0,16 | 64,9 ± 1,97 | 52,4 ± 4,9 | 22,8 | 18,4 | |
RTI-549 | Br | CO 2 Me | β, α | NMe | - | - | - | - | - | |
RTI-319 b | 3α-2-naftilo | CO 2 Me | β, α | NMe | 1,1 ± 0,09 | 11,4 ± 1,3 | 70,2 ± 6,28 | - | - | |
RTI-286 c 20b | F | CO 2 Me | β, α | NMe | 21 ± 0,57 | 5062 ± 485 | 1231 ± 91 | 241 | 58,6 | |
RTI-274 d | F | CH 2 O (3 ′, 4′-MD-fenilo) | β, α | NUEVA HAMPSHIRE | 3,96 | 5,62 | 14,4 | - | - | |
RTI-287 | Et | CO 2 Me | β, α | NMe | 327 | 1687 | 17,819 | - | - | |
20c | Cl | CO 2 Me | β, α | NMe | 2,4 ± 0,2 | 998 ± 120 | 60,1 ± 2,4 | 416 | 25,0 | |
20e | Me | CO 2 Me | β, α | NMe | 10,2 ± 0,08 | 4250 ± 422 | 275 ± 24 | 417 | 27,0 | |
Bn | CO 2 Me | β, α | NMe | - | - | - | - | - |
α, β Estereoquímica
CA 2112084
Compuesto | DA (μM) | MED (mg / kg) | Dosis (mg / kg) | Actividad | Actividad |
---|---|---|---|---|---|
(2R, 3S) -2- (4-clorofenoximetil) -8-metil-3- (3-clorofenil) -8-azabiciclo [3.2.1] octano | 0,39 | <1 | 50 | 0 | 0 |
(2R, 3S) -2- (carboximetil) -8-metil-3- (2-naftil) -8-azabiciclo [3.2.1] octano | 0,1 | 1 | 25 | 0 | 0 |
(2R, 3S) -2- (carboximetil) -8-metil-3- (3,4-diclorofenil) -8-azabiciclo [3.2.1] octano | 0,016 | 0,25 | 50 | + | +++ |
dicloro; para - y meta - en tándem (feniltropanos configurados α, β)
Patente de Estados Unidos 2.001.047.028
Compuesto | X | 2 Grupo | config | 8 | DA | 5-HT | nordeste |
---|---|---|---|---|---|---|---|
Brasofensina | Cl 2 | metil aldoxima | α, β | NMe | - | - | - |
Tesofensina | Cl 2 | etoximetilo | α, β | NMe | sesenta y cinco | 11 | 1,7 |
NS-2359 (GSK-372,475) | Cl 2 | Metoximetilo | α, β | NUEVA HAMPSHIRE | - | - | - |
Sales de ácido fumárico (de feniltropanos configurados en α, β)
A1 WO 2004072075 A1
Compuesto de prueba | Consumo de DA IC 50 (μM) | Captación de NE IC 50 (μM) | 5-HT captación de IC 50 (M) |
---|---|---|---|
Sal del ácido fumárico (2R, 3S) -2- (2,3-diclorofenoximetil) -8-metil-3- (3-clorofenil) -8-azabiciclo [3.2.1] octano | 0.062 | 0,035 | 0,00072 |
Sal del ácido fumárico (2R, 3S) -2- (naftalenoximetano) -8-metil-3- (3-clorofenil) -8-azabiciclo [3.2.1] octano | 0.062 | 0,15 | 0,0063 |
Sal del ácido fumárico (2R, 3S) -2- (2,3-diclorofenoximetil) -8-H-3- (3-clorofenil) -8-azabiciclo [3.2.1] octano | 0,10 | 0,048 | 0,0062 |
Sal del ácido fumárico (2R, 3S) -2- (naftiloximetano) -8-H-3- (3-clorofenil) -8-azabiciclo [3.2.1] octano | 0.088 | 0.051 | 0.013 |
Alteraciones equivalentes de Arene
η 6 -3β- (fenil metal de transición complejado) tropanos
A diferencia de PTs de metal complejado creados con la intención de hacer radioligandos útiles , 21a y 21b se produjeron ya que su η 6 - coordinado resto alterado radicalmente el carácter electrónico y la reactividad del anillo de benceno, así como un cambio de este tipo añadiendo volumen molecular asimétrica a la de lo contrario , la unidad de anillo areno plana de la molécula. [1] ( cf. el modelo Dewar-Chatt-Duncanson ). Además, la dimensión plana del areno apilado de metales de transición se deslocaliza ( véase Bloom y Wheeler. [29] ).
21a era dos veces tan potente como la cocaína y la troparil en desplazamiento de β-CFT, así como se presentan alta y baja afinidad K i valores de la misma manera que los dos compuestos. Mientras que su inhibición de la absorción de DA lo mostró como comparablemente equipotente a la cocaína y al troparil. Por el contrario, 21b tuvo una disminución de cien veces en la unión al sitio de alta afinidad en comparación con la cocaína y una potencia 10 veces menor para inhibir la absorción de DA. Atestiguando estos como verdaderos ejemplos que relacionan aplicaciones útiles y eficaces para la química bioorganometálica .
Se supone que la discrepancia en la unión de los dos quelatos de benceno metálico se debe a diferencias electrostáticas más que a sus respectivas diferencias de tamaño. Los ángulos del cono sólido, medidos por el parámetro estérico ( es decir, θ ) es θ = 131 ° para Cr (CO) 3 mientras que Cp * Ru era θ = 187 ° o solo un 30% más grande. El tri carbonilo resto siendo considerado equivalente a la dienilo ciclopenta (Cp) ligando. [1]
Estructura | Compuesto # (S. Singh) Nombre sistemático | K yo ( nM ) ɑ | IC 50 ( nM ) | unión / absorción de selectividad |
---|---|---|---|---|
21a c | 17 ± 15 b 224 ± 83 | 418 | 24,6 | |
21b d | 2280 ± 183 | 3890 | 1,7 | |
Cocaína | 32 ± 5 388 ± 221 | 405 | 12,6 | |
Troparil (11a) | 33 ± 17 314 ± 222 | 373 | 11,3 |
- ɑ Los datos vinculantes se ajustan a un modelo de dos sitios mejor que a un modelo de un sitio
- b El K i valor para el modelo de un sitio fue de 124 ± 10 nM
- c IUPAC: [ η 6 - (2β-carbometoxi-3β-fenil) tropano] tricarbonilcromo
- d IUPAC: [ η 5 - (pentametilciclopentadienil)] - [ η 6 - (2β-carbometoxi-3β-fenil) tropano] rutenio- (II) triflato
3- (2-tiofeno) y 3- (2-furano)
Código | Compuesto | DA (μM) | NE (μM) | 5-HT (μM) |
---|---|---|---|---|
1 | Sal del ácido (2R, 3S) -2- (2,3-diclorofenoximetil) -8-metil-3- (2-tienil) -8-aza-biciclo [3.2.1] octanofumarico | 0,30 | 0,0019 | 0,00052 |
2 | Sal del ácido fumárico (2R, 3S) -2- (1-naftiloximetil) -8-metil-3- (2-tienil) -8-aza-biciclo- [3.2.1] octano | 0,36 | 0,0036 | 0,00042 |
3 | Sal del ácido fumárico (2R, 3S) -2- (2,3-diclorofenoximetil) -8-metil-3- (2-furanil) -8-aza-biciclo- [3.2.1] octano | 0,31 | 0,00090 | 0,00036 |
4 | Sal de ácido fumárico (2R, 3S) -2- (1-naftiloximetil) -8-metil-3- (2-furanil) -8-aza-biciclo- [3.2.1] octano | 0,92 | 0,0030 | 0,00053 |
5 | Sal del ácido fumárico (2R, 3S) -2- (2,3-diclorofenoximetil) -8-H-3- (2-tienil) -8-aza-biciclo [3.2.1] octano | 0,074 | 0,0018 | 0,00074 |
6 | Sal del ácido fumárico (2R, 3S) -2- (1-naftiloximetil) -8-H-3- (2-tienil) -8-aza-biciclo [3.2.1] octano | 0,19 | 0,0016 | 0,00054 |
Tiofeniltropanos
Diario
Posición de 6/7 tropano sustituida
2β-carbometoxi 6/7 sustituido
Estructura | Compuesto # (S. Singh) | Sustitución | Desplazamiento DAT (IC 50 nM ) de [H 3 ] WIN 35428 | 5-HTT (IC 50 nM ) [H 3 ] Citalopram | Selectividad 5-HTT / DAT |
---|---|---|---|---|---|
Cocaína | H | 65 ± 12 | - | - | |
103a | 3β, 2β, 7-OMe 3 ′, 4′-Cl 2 | 86 ± 4,7 | 884 ± 100 | 10,3 | |
103b | 3β, 2β, 7-OH 3 ′, 4′-Cl 2 | 1,42 ± 0,03 | 28,6 ± 7,8 | 20,1 | |
103c | 3α, 2β, 7-OH 3 ′, 4′-Cl 2 | 1,19 ± 0,16 | 1390 ± 56 | 1168 | |
104a | 3β, 2β, 6-OH 4′-Me | 215 ɑ | - | - | |
104b | 3β, 2α, 6-OH 4′-Me | 15310 ɑ | - | - | |
104c | 3α, 2β, 6-OH 4′-Me | 930 ɑ | - | - | |
104d | 3α, 2α, 6-OH 4′-Me | 7860 ɑ | - | - |
- ɑ IC 50 valor para el desplazamiento de [H 3 ] mazindol. IC 50 para cocaína 288 nM para desplazamiento de [H 3 ] mazindol
3-butilo 6/7 sustituido
Estructura | Compuesto # (S. Singh) | Sustituyente | Desplazamiento K i nM de la unión de [H 3 ] mazindol | Captación de K i nM [H 3 ] DA | Captación / unión de selectividad |
---|---|---|---|---|---|
Cocaína | H | 270 ± 0,03 | 400 ± 20 | 1,5 | |
121a | 7β-CN | 2020 ± 10 | 710 ± 40 | 0,3 | |
121b | 6β-CN | 3040 ± 480 | 6030 ± 880 | 2.0 | |
121c | 7β-SO 2 Ph | 4010 ± 310 | 8280 ± 1340 | 2.1 | |
121d | 6β-SO 2 Ph | 4450 ± 430 | 8270 ± 690 | 1.8 | |
121e | 7α-OH | 830 ± 40 | 780 ± 60 | 0,9 | |
121f | H | 100 ± 10 | 61 ± 10 | 0,6 | |
121g | 7β-CN | 24000 ± 3420 | 32100 ± 8540 | 1.3 | |
121h | 6β-CN | 11300 ± 1540 | 26600 ± 3330 | 2.3 | |
121i | 7β-SO 2 Ph | 7690 ± 2770 | 7050 ± 450 | 0,9 | |
121j | 6β-SO 2 Ph | 4190 ± 700 | 8590 ± 1360 | 2.0 | |
121k | 7α-SO 2 Ph | 3420 ± 1100 | - | - | |
121l | 7β-SO 2 Ph, 7α-F | 840 ± 260 | 2520 ± 290 | 3,0 | |
121m | 7α-F | 200 ± 10 | 680 ± 10 | 3.4 | |
121n | 7β-F | 500 ± 10 | 550 ± 140 | 1.1 |
feniltropanos modificados de síntesis intermedia de 6 y 7 posiciones
Estructura | Compuesto # (S. Singh) | Sustituyente W | Sustituyente X | Sustituyente Y | Sustituyente Z |
---|---|---|---|---|---|
(±) -122a | CN | H | H | H | |
(±) -122b | H | H | CH | H | |
(±) -122c | H | CH | H | H | |
(±) -122d | H | H | H | CH | |
(±) -122e | SO 2 Ph | H | H | H | |
(±) -122f | H | H | SO 2 Ph | H | |
(±) -122g | H | SO 2 Ph | H | H | |
(±) -122h | SO 2 Ph | F | H | H | |
(±) -122i | F | SO 2 Ph | H | H | |
(±) -122j | H | H | SO 2 Ph | F |
Se modificó la posición del 8-tropano (cabeza de puente)
Nortropanos ( N- desmetilados)
NS2359 (GSK-372,475)
Está bien establecido que el potencial electrostático alrededor de la posición para tiende a mejorar la unión de MAT . Se cree que este también es el caso de la metaposición , aunque está menos estudiada. La N-desmetilación potencia dramáticamente la afinidad de NET y SERT, pero los efectos de esto sobre la unión de DAT son insignificantes. [33] Por supuesto, este no es siempre el caso. Para una interesante excepción a esta tendencia, consulte el documento de Taxil . Existe una amplia evidencia que sugiere que la N-desmetilación de alcaloides ocurre naturalmente in vivo a través de una enzima biológica. El hecho de que la hidrólisis del éster conduzca a metabolitos inactivos significa que éste sigue siendo el modo principal de desactivación de los análogos que tienen un sustituyente 2-éster fácilmente metabolizable. La tabla adjunta proporciona una buena ilustración del efecto de esta transformación química sobre las afinidades de unión de MAT. Nota: En el caso de la nocaína y la petidina, los compuestos de N-desmetilo son más tóxicos y tienen un umbral convulsivo reducido. [34]
Código (SS #) | X para (a menos que la posición se indique en línea) | DA | 5HT | nordeste |
---|---|---|---|---|
RTI-142 75b | F | 4,39 | 68,6 | 18,8 |
RTI-98 75d Nor ɑ -RTI-55 | I | 0,69 | 0,36 | 11,0 |
RTI-110 75c | Cl | 0,62 | 4.13 | 5.45 |
RTI-173 75f | Et | 49,9 | 8.13 | 122 |
RTI-279 Ni ɑ -RTI-280 | párrafo -Me meta -I | 5,98 ± 0,48 | 1,06 ± 0,10 | 74,3 ± 3,8 |
RTI-305 Nor ɑ -RTI-360 / 11y | Etinilo | 1,24 ± 0,11 | 1,59 ± 0,2 | 21,8 ± 1,0 |
RTI-307 ni ɑ -RTI-281 / 11z | Propinilo | 6,11 ± 0,67 | 3,16 ± 0,33 | 115,6 ± 5,1 |
RTI-309 Nor ɑ - 11t | Vinilo | 1,73 ± 0,05 | 2,25 ± 0,17 | 14,9 ± 1,18 |
RTI-330 Nor ɑ - 11 s | Isopropilo | 310,2 ± 21 | 15,1 ± 0,97 | - |
RTI-353 | para -Et meta -I | 330,54 ± 17,12 | 0,69 ± 0,07 | 148,4 ± 9,15 |
ɑ Lavariante N -desmetilada de ( es decir , el nombre en clave del compuesto después del guión)
N -Me código compuesto # → N -demethylated derivado código compuesto # | para -X | [ 3 H] paroxetina | [ 3 H] GANA 35,428 | [ 3 H] Nisoxetina |
---|---|---|---|---|
11 g → 75f | Etilo | 28,4 → 8,13 | 55 → 49,9 | 4.029 → 122 |
11t → 75i | Vinilo | 9,5 → 2,25 | 1,24 → 1,73 | 78 → 14,9 |
11y → 75n | Etinilo | 4,4 → 1,59 | 1,2 → 1,24 | 83,2 → 21,8 |
11r → 75 g | 1-propilo | 70,4 → 26 | 68,5 → 212 | 3.920 → 532 |
11v → 75k | trans - propenilo | 11,4 → 1,3 | 5,29 → 28,6 | 1.590 → 54 |
11w → 75l | cis -propenilo | 7,09 → 1,15 | 15 → 31,6 | 2.800 → 147 |
11x → 75 m | Alilo | 28,4 → 6,2 | 32,8 → 56,5 | 2.480 → 89,7 |
11z → 75o | 1- propinilo | 15,7 → 3,16 | 2,37 → 6,11 | 820 → 116 |
11s → 75h | i- Propilo | 191 → 15,1 | 597 → 310 | 75.000 →? |
11u → 75j | 2- propenilo | 3,13 → 0,6 | 14,4 → 23 | 1.330? → 144 |
Isómero | 4 ′ | 3 ′ | nordeste | DA | 5HT |
---|---|---|---|---|---|
β, β | Me | H | 60 → 7,2 | 1,7 → 0,84 | 240 → 135 |
β, β | F | H | 835 → 18,8 | 15,7 → 4,4 | 760 → 68,6 |
β, β | Cl | H | 37 → 5,45 | 1,12 → 0,62 | 45 → 4,13 |
β, α | Me | H | 270 → 9 | 10,2 → 33,6 | 4250 → 500 |
β, α | F | H | 1200 → 9,8 | 21 → 32,6 | 5060 → 92,4 |
β, α | Cl | H | 60 → 5,41 | 2,4 → 3,1 | 998 → 53,3 |
β, α | F | Me | 148 → 4,23 | 13,7 → 9,38 | 1161 → 69,8 |
β, α | Me | F | 44,7 → 0,86 | 7,38 → 9 | 1150 → 97,4 |
“El interés en los fármacos selectivos de NET continúa como lo demuestra el desarrollo de atomoxetina , manifaxina y reboxetina como nuevos compuestos selectivos de NET para tratar el TDAH y otros trastornos del SNC como la depresión” (FIC, et al. 2005). [35]
Estructura | Nombre corto (S. Singh) | Para -X | DAT [ 3 H] WIN 35428 IC 50 (nM) | 5-HTT [ 3 H] Paroxetina IC 50 (nM) | NET [ 3 H] Nisoxetina IC 50 (nM) | Selectividad 5-HTT / DAT | Selectividad NET / DAT |
---|---|---|---|---|---|---|---|
Norcocaína | H | 206 ± 29 | 127 ± 13 | 139 ± 9 | 0,6 | 0,7 | |
75a | H | 30,8 ± 2,3 | 156 ± 8 | 84,5 ± 7,5 | 5.1 | 2,7 | |
75b | F | 4,39 ± 0,20 | 68,6 ± 2,0 | 18,8 ± 0,7 | 15,6 | 4.3 | |
75c | Cl | 0,62 ± 0,09 | 4,13 ± 0,62 | 5,45 ± 0,21 | 6,7 | 8.8 | |
75d | I | 0,69 ± 0,2 | 0,36 ± 0,05 | 7,54 ± 3,19 | 0,5 | 10,9 | |
75e | para -I y 2β-CO 2 CH (CH 3 ) 2 | 1,06 ± 0,12 | 3,59 ± 0,27 | 132 ± 5 | 3.4 | 124 | |
75f | C 2 H 5 | 49,9 ± 7,3 | 8,13 ± 0,30 | 122 ± 12 | 0,2 | 2.4 | |
75g | n -C 3 H 7 | 212 ± 17 | 26 ± 1,3 | 532 ± 8,1 | 0,1 | 2.5 | |
75h | CH (CH 3 ) 2 | 310 ± 21 | 15,1 ± 0,97 | - | 0,05 | - | |
75i | CH = CH 2 | 1,73 ± 0,05 | 2,25 ± 0,17 | 14,9 ± 1,18 | 1.3 | 8,6 | |
75j | C-CH 3 ║ CH 2 | 23 ± 0,9 | 0,6 ± 0,06 | 144 ± 12 | 0,03 | 6.3 | |
75k | trans -CH = CHCH 3 | 28,6 ± 3,1 | 1,3 ± 0,1 | 54 ± 16 | 0,04 | 1,9 | |
75l | cis -CH = CHCH 3 | 31,6 ± 2,2 | 1,15 ± 0,1 | 147 ± 4,3 | 0,04 | 4.6 | |
75m | CH 2 CH = CH 2 | 56,5 ± 56 | 6,2 ± 0,3 | 89,7 ± 9,6 | 0,1 | 1,6 | |
75n | CH≡CH | 1,24 ± 0,11 | 1,59 ± 0,2 | 21,8 ± 1,0 | 1.3 | 17,6 | |
75o | CH≡CCH 3 | 6,11 ± 0,67 | 3,16 ± 0,33 | 116 ± 5,1 | 0,5 | 19,0 | |
75p ɑ | 3,4-Cl 2 | 0,66 ± 0,24 | 1,4 b | - | 2.1 | - |
ɑ Estos valores se determinaron en caudado-putamen de mono Cynomolgus b El radioligando utilizado para 5-HTT fue [ 3 H] citalopram
Estructura compuesta | Nombre corto (S. Singh) | DAT [ 125 I] RTI-55 IC 50 (nM) | 5-HTT [ 3 H] paroxetina K i (nM) | NET [ 3 H] Nisoxetina K i (nM) | Selectividad 5-HTT / DAT | Selectividad NET / DAT |
---|---|---|---|---|---|---|
79a | 0,07 ± 0,01 | 0,22 ± 0,16 | 2,0 ± 0,09 | 3.1 | 28,6 | |
79b | 4,7 ± 0,58 | 19 ± 1,4 | 5,5 ± 2,0 | 4.0 | 1.2 | |
79c | 380 ± 110 | 5,3 ± 1,0 | 3400 ± 270 | 0,01 | 8,9 | |
79d | 190 ± 17 | 150 ± 50 | 5100 ± 220 | 0,8 | 26,8 | |
79e | 490 ± 120 | 85 ± 16 | 4300 ± 1100 | 0,1 | 8.8 | |
79f | 1,5 ± 1,1 | 0,32 ± 0,06 | 10,9 ± 1,5 | 0,2 | 7.3 | |
79g | 16 ± 4,9 | 0,11 ± 0,02 | 94 ± 18 | 0,07 | 5.9 |
Homólogos de paroxetina
Véanse los homólogos de N -metilparoxetina cf. di-aril feniltropanos para otro híbrido aproximado de ISRS: el homólogo basado en fluoxetina de la clase del feniltropano.
Estructura compuesta | Nombre corto (S. Singh) | Estereoquímica | DAT [ 3 H] WIN 35428 IC 50 (nM) | 5-HTT [ 3 H] Paroxetina IC 50 (nM) | NET [ 3 H] Nisoxetina IC 50 (nM) | Selectividad 5-HTT / DAT | Selectividad NET / DAT |
---|---|---|---|---|---|---|---|
Paroxetina | - | 623 ± 25 | 0,28 ± 0,02 | 535 ± 15 | 0,0004 | 0,8 | |
R -81a | 2β, 3β | 835 ± 90 | 480 ± 21 | 37400 ± 1400 | 0,6 | 44,8 | |
R -81b | 2α, 3β | 142 ± 13 | 90 ± 3,4 | 2500 ± 250 | 0,6 | 17,6 | |
R -81c | 2β, 3α | 3,86 ± 0,2 | 5,62 ± 0,2 | 14,4 ± 1,3 | 1.4 | 3,7 | |
S -81d | 2β, 3β | 1210 ± 33 | 424 ± 15 | 17300 ± 1800 | 0,3 | 14.3 | |
S -81e | 2α, 3β | 27,6 ± 2,4 | 55,8 ± 5,73 | 1690 ± 150 | 2.0 | 61,2 | |
S -81f | 2β, 3α | 407 ± 33 | 19 ± 1,8 | 1990 ± 176 | 0,05 | 4.9 |
N- reemplazado (S, O, C)
Se ha descubierto que el nitrógeno de ocho posiciones no es un ancla funcional exclusivamente necesaria para la unión en el MAT de feniltropanos y compuestos relacionados. Los azufres, los oxígenos e incluso la eliminación de cualquier heteroátomo, dejando solo el esqueleto de carbono de la estructura en la posición de puente, aún muestran una afinidad distinta por el sitio de destino de cocaína del transportador de monoamina y continúan formando un enlace iónico con un grado medible de razonable eficacia.
Compuesto | X | 2 Grupo | config | 8 | DA | 5-HT | nordeste |
Tropoxano | Cl, Cl | CO 2 Me | (racémico) β, β | O | 3.3 | 6.5 | Sin datos |
O-4210 [36] | p -F | 3-metil-5-isoxazol | β, β | S | 7.0 | > 1000 | Sin datos |
Reemplazos de cabeza de puente 8-oxa
Estructura | Compuesto # (S. Singh) | Para - ( meta -) | Desplazamiento DAT (IC 50 nM ) de [H 3 ] WIN 35428 | 5-HTT (IC 50 nM ) [H 3 ] Citalopram | Selectividad 5-HTT / DAT |
---|---|---|---|---|---|
R / S -90a | H | > 1000 | > 1000 | - | |
R / S -90b | F | 546 | 2580 | 4,7 | |
R / S -90c | Cl | 10 | 107 | 10,7 | |
R / S -90d | Br | 22 | 30 | 1.4 | |
R / S -90e | I | 7 | 12 | 1,7 | |
R / S -90f | 3,4-Cl 2 | 3.35 | 6.52 | 1,9 | |
R -90g | 3,4-Cl 2 | 3,27 | 4.67 | 1.4 | |
S -90h | 3,4-Cl 2 | 47 | 58 | 1.2 | |
R / S -91a | H | 1990 | 11440 | 5.7 | |
R / S -91b | F | > 1000 | > 10000 | - | |
R / S -91c | Cl | 28,5 | 816 | 28,6 | |
R / S -91d | Br | 9 | 276 | 30,7 | |
R / S -91e | I | 42 | 72 | 1,7 | |
R / S -91f | 3,4-Cl 2 | 3,08 | 64,5 | 20,9 | |
R -91g | 3,4-Cl 2 | 2,34 | 31 | 13,2 | |
S -91h | 3,4-Cl 2 | 56 | 2860 | 51,1 |
Reemplazos de cabeza de puente de 8 carba
Estructura | Compuesto # (S. Singh) | Desplazamiento DAT (IC 50 nM ) de [H 3 ] WIN 35428 | 5-HTT (IC 50 nM ) [H 3 ] Citalopram | Selectividad 5-HTT / DAT |
---|---|---|---|---|
R / S -98a | 7,1 ± 1,7 | 5160 ± 580 | 726 | |
R / S -98b | 9,6 ± 1,8 | 33,4 ± 0,6 | 3,5 | |
R / S -98c | 14,3 ± 1,1 | 180 ± 65 | 12,6 |
N- alquilo
Compuesto | X | 2 Grupo | config | 8 | DAT | SERT | NETO |
---|---|---|---|---|---|---|---|
FP-β-CPPIT | Cl | 3′-fenilisoxazol-5′-ilo | β, β | NCH 2 CH 2 CH 2 F | - | - | - |
FE-β-CPPIT | Cl | (3′-fenilisoxazol-5′-ilo) | β, β | NCH 2 CH 2 F | - | - | - |
Altropano (IACFT) | F | CO 2 Me | β, β | NCH 2 CH = CHF | - | - | - |
FECNT [37] | I | CO 2 Me | β, β | NCH 2 CH 2 F | - | - | - |
RTI-310 Patente de EE . UU. 5,736,123 | I | CO 2 Me | β, β | N-Pr n | 1,17 | - | - |
RTI-311 | I | CO 2 Me | β, β | NCH 2 CH = CH 2 | 1,79 | - | - |
RTI-312 Patente de Estados Unidos 5.736.123 | I | CO 2 Me | β, β | NBu n | 0,76 | - | - |
RTI-313 Patente de Estados Unidos 5.736.123 | I | CO 2 Me | β, β | NCH 2 CH 2 CH 2 F | 1,67 | - | - |
Ioflupano (FP-CIT) | 123 yo | CO 2 Me | β, β | NCH 2 CH 2 CH 2 F | - | - | - |
PE2I [37] | Me | CO 2 Me | β, β | NCH 2 CH = CHI | - | - | - |
RTI-251 | Cl | CO 2 Me | β, β | NCH 2 CO 2 Et | 1,93 | 10.1 | 114 |
RTI-252 | Cl | CO 2 Me | β, β | NCH 2 CH 2 CO 2 Et | 2,56 | 35,2 | 125 |
RTI-242 | Cl | β, β (puenteado) -C (O) CH (CO 2 Me) CH 2 N | 7,67 | 227 | 510 |
Bi y tri-cíclico compuestos aza y sus usos Patente de Estados Unidos 6.150.376 WO 0007994
Estructura | Nombre corto (S. Singh) | Cadena lateral de nitrógeno (N8) | DAT [ 3 H] GBR 12935 K i (nM) | 5-HTT [ 3 H] paroxetina K i (nM) | NET [ 3 H] Nisoxetina K i (nM) | Selectividad 5-HTT / DAT | Selectividad NET / DAT |
---|---|---|---|---|---|---|---|
Cocaína | H | 350 ± 80 | > 10000 | > 30000 | > 28,6 | - | |
GBR 12909 | - | 0,06 ± 0,02 | 52,8 ± 4,4 | > 20000 | 880 | - | |
GANAR 35428 11b | H | 14,7 ± 2,9 | 181 ± 21 | 635 ± 110 | 12,3 | 43.2 | |
RTI-55 11e | H | 1,40 ± 0,20 | 0,46 ± 0,06 | 2,80 ± 0,40 | 0,3 | 2 | |
82a | CH 2 CH = CH 2 | 22,6 ± 2,9 ɑ | - | - | - | - | |
82b | CH 2 CH 2 CH 3 | 43,0 ± 17,7 ɑ | - | - | - | - | |
82c | CH 2 C 6 H 5 | 58,9 ± 1,65 b | 1073 c | - | 18,2 | - | |
82d | (CH 2 ) 3 C 6 H 5 | 1,4 ± 0,2 b | 133 ± 7 c | - | 95,0 | - | |
82e | (CH 2 ) 5 C 6 H 5 | 3,4 ± 0,83 b | 49,9 ± 10,2 c | - | 14,7 | - | |
83a | CH 2 CH 2 CH 2 F | 1,20 ± 0,29 | 48,7 ± 8,4 | 10000 | 40,6 | 8333 | |
83b | CH 2 CH 2 F | 4,40 ± 0,35 | 21,7 ± 8,3 | > 10000 | 4.9 | - | |
84a | CH 2 CH 2 CH 2 F | 3,50 ± 0,39 | 0,110 ± 0,02 | 63,0 ± 4,0 | 0,03 | 18 | |
84b | CH 2 CH 2 F | 4,00 ± 0,73 | 0,140 ± 0,02 | 93,0 ± 17,0 | 0,03 | 23,2 | |
84c | CH 2 CHF 2 | 15,1 ± 3,7 | 9,6 ± 1,5 | > 5000 | 0,6 | - | |
84d | CH 2 CH 2 CH 2 Cl | 3,10 ± 0,57 | 0,32 ± 0,06 | 96,0 ± 29,0 | 0,1 | 31.0 | |
84e | CH 2 CH 2 CH 2 Br | 2,56 ± 0,57 | 0,35 ± 0,08 | 164 ± 47 | 0,1 | 64,1 | |
84f | CH 2 CH 2 CH 2 I | 38,9 ± 6,3 | 8,84 ± 0,53 | 5000 | 0,2 | 128 | |
84g | CH 2 ... metilciclopropano | 4,30 ± 0,87 | 1,30 ± 0,25 | 198 ± 9,6 | 0,3 | 46,0 | |
84h | CH 2 CH 2 CH 2 OH | 5,39 ± 0,21 | 2,50 ± 0,20 | 217 ± 19 | 0,5 | 40,2 | |
84i | CH 2 CH 2 (OCH 3 ) 2 | 6,80 ± 1,10 | 1,69 ± 0,09 | 110 ± 7,7 | 0,2 | 16,2 | |
84j | CH 2 CO 2 CH 3 | 11,9 ± 1,4 | 0,81 ± 0,10 | 29,1 ± 1,0 | 0,07 | 2.4 | |
84k | CH 2 CON (CH 3 ) 2 | 12,2 ± 3,8 | 6,40 ± 1,70 | 522 ± 145 | 0,5 | 42,8 | |
84l | CH 2 CH 2 CH 2 OMs | 36,3 ± 2,1 | 17,3 ± 1,2 | 5000 | 0,5 | 138 | |
84m | COCHE (CH 3 ) 2 | 2100 ± 140 | 102 ± 23 | > 10000 | 0,05 | - | |
84n | (CH 2 ) 2 Pht | 4,23 ± 0,48 | 0,84 ± 0,02 | 441 ± 66,0 | 0,2 | 104 | |
84o | (CH 2 ) 3 Pht | 9,10 ± 1,10 | 0,59 ± 0,07 | 74,0 ± 11,6 | 0,06 | 8.1 | |
84p | (CH 2 ) 4 Pht | 2,38 ± 0,22 | 0,21 ± 0,02 | 190 ± 18,0 | 0,09 | 79,8 | |
84q | (CH 2 ) 5 Pht | 2,40 ± 0,17 | 0,34 ± 0,03 | 60,0 ± 3,10 | 0,1 | 25,0 | |
84r | (CH 2 ) 8 Pht | 2,98 ± 0,30 | 0,20 ± 0,02 | 75,0 ± 3,6 | 0,07 | 25,2 | |
84 s d | CH 2 CH = CH-CH 3 | 15 ± 1 | 75 ± 5 | 400 ± 80 | 5,0 | 26,7 | |
84t d | CH 2 C (Br) = CH 2 | 30 ± 5 | 200 ± 40 | > 1000 | 6,7 | - | |
84u d | CH 2 CH = CH 2 I (E) | 30 ± 5 | 960 ± 60 | 295 ± 33 | 32,0 | 9,8 | |
84v d | CH 2 C≡CH | 14 ± 1 | 100 ± 30 | > 1000 | 7.1 | - | |
84w d | CH 2 C 6 H 5 | 42 ± 12 | 100 ± 17 | 600 ± 100 | 2.4 | 14.3 | |
84 veces d | CH 2 C 6 H 4 -2-CH 3 | 93 ± 19 | 225 ± 40 | > 1000 | 2.4 | - | |
85a d | para -H | 113 ± 41 | 100 ± 20 | > 1000 | 0,9 | - | |
85b d | para -Cl, meta -Cl | 29 ± 4 | 50 ± 6 | 500 ± 120 | 1,7 | 17.2 | |
85c d | para -Me | 17 ± 7 | 500 ± 30 | > 1000 | 29,4 | - | |
85d d | para -CH (CH 3 ) 2 | 500 ± 120 | 450 ± 80 | > 1000 | 0,9 | - | |
85e d | para - n -C 3 H 7 | 500 ± 100 | 300 ± 12 | 750 ± 160 | 0,6 | 1,5 |
- ɑ IC 50 para el desplazamiento de [ 3 H] cocaína. IC 50 para cocaína = 67,8 ± 8,7 (nM)
- b Valores de IC 50 para el desplazamiento de [ 3 H] WIN 35428
- c IC 50 valores para desplazamiento de [ 3 citalopram H]
- d El estándar K i valor para el desplazamiento de [ 3 H] GBR 12935, [ 3 H] paroxetina, y [ 3 H] nisoxetina fueron 27 ± 2, 3 ± 0,2, y 80 ± 28 nM, respectivamente, para estos experimentos
Estructura | Compuesto | R 1 | R 2 | Inhibición de [ 3 H] WIN 35,428 @ DAT IC 50 (nM) | Inhibición de [ 3 H] paroxetina @ 5-HTT K i (nM) | Inhibición de [ 3 H] nisoxetina @ NET K i (nM) | NET / DAT (índice de absorción) | NET / 5-HTT (índice de absorción) |
---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Ver tabla 7a-7h | ||||||||
7a | CH 3 | CH 3 | 9 ± 3 | 0,7 ± 0,2 | 220 ± 10 | 24 | 314 | |
7b | C 2 H 5 | CH 3 | 232 ± 34 | 4,5 ± 0,5 | 1170 ± 300 | 5 | 260 | |
8a | CH 3 | H | 28 ± 6 | 0,19 ± 0,01 | 21 ± 6 | 0,8 | 110 | |
8b | C 2 H 5 | H | 177 ± 62 | 1,26 ± 0,05 | 118 ± 13 | 0,7 | 94 | |
9a | CH 3 | FCH 2 CH 2 CH 2 | 112 ± 2 | 3 ± 1 | 960 ± 100 | 9 | 320 | |
9b | C 2 H 5 | FCH 2 CH 2 CH 2 | 1200 ± 200 | 27 ± 2 | > 2000 | 2 | 74 | |
10 a | CH 3 | CH 2 = CH 2 CH 2 | 71 ± 25 | 5,5 ± 0,8 | 2000 ± 500 | 28 | 364 | |
10b | C 2 H 5 | CH 2 = CH 2 CH 2 | 1.100 ± 100 | 47 ± 3 | > 2000 | 2 | 43 | |
11a | CH 3 | CH 3 CH 2 CH 2 | 74 ± 20 | 5,7 ± 0,6 | 1200 ± 140 | dieciséis | 211 | |
11b | C 2 H 5 | CH 3 CH 2 CH 2 | 900 ± 300 | 49 ± 6 | > 2000 | 2 | 41 |
Bridged N -constrained phenyltropanes (fusionado / tethered)
Ver: derivados de cocaína puenteados y N 8 tricíclicos (2β-cruzado) N 8-a-3β reemplazados análogos de cocaína unidos por arilo (puente frontal expansivo)
p -metil arilo delante y detrás N- feniltropanos con puente
Patente de Estados Unidos 6.150.376
Compuesto # ( # de S. Singh ) | 2β = R | [ 3 H] Unión mazindol | [ 3 H] Captación de DA | Captación de [ 3 H] 5-HT | [ 3 H] Captación de NE | selectividad [ 3 H] 5-HT / [ 3 H] DA |
---|---|---|---|---|---|---|
cocaína | CO 2 CH 3 | 375 ± 68 | 423 ± 147 | 155 ± 40 | 83,3 ± 1,5 | 0.4 |
(-) - 40 (-) - 128 | 54,3 ± 10,2 | 60,3 ± 0,4 | 1,76 ± 0,23 | 5,24 ± 0,07 | 0,03 | |
(+) - 40 (+) - 128 | 79 ± 19 | 114 ± 28 | 1,48 ± 0,07 | 4,62 ± 0,31 | 0,01 | |
(±) -40 (±) -128 | 61,7 ± 8,5 | 60,3 ± 0,4 | 2,32 ± 0,23 | 2,69 ± 0,12 | 0,04 | |
29β | 620 | 1420 | 8030 | - | - | |
30β | 186 | 492 | 97,7 | - | - | |
31β | 47,0 | 211 | 28,5 | - | - | |
29α | 4140 | 20100 | 3920 | - | - | |
30α | 3960 | 8850 | 696 | 1150 | - | |
45 129 | 6,86 ± 0,43 | 24,0 ± 1,3 | 1,77 ± 0,04 | 1,06 ± 0,03 | 0,07 | |
42a 131a | n -Bu | 4,00 ± 0,07 | 2,23 ± 0,12 | 14,0 ± 0,6 | 2,99 ± 0,17 | 6.3 |
41a 130a | n -Bu | 17,2 ± 1,13 | 10,2 ± 1,4 | 78,9 ± 0,9 | 15,0 ± 0,4 | 7.8 |
42b 131b | Et | 3,61 ± 0,43 | 11,3 ± 1,1 | 25,7 ± 4,3 | 4,43 ± 0,01 | 2.3 |
50a 133a | n -Bu | 149 ± 6 | 149 ± 2 | 810 ± 80 | 51,7 ± 12 | 5.4 |
49a 132a | n -Bu | 13,7 ± 0,8 | 14,2 ± 0,1 | 618 ± 87 | 3,84 ± 0,35 | 43,5 |
(-) - 4 | 10500 | 16500 | 1890 | 70900 | - | |
(+) - 4 | 18500 | 27600 | 4630 | 38300 | - | |
(-) - 5 | 9740 | 9050 | 11900 | 4650 | - | |
(+) - 5 | 6770 | 10500 | 25100 | 4530 | - | |
RTI -4229 / Coc- 242 | N8 / 2β-C (O) CH (CO2Me) CH2N para- cloro | - | 7,67 ± 0,31 ɑ | 226,54 ± 27,37 b | 510,1 ± 51,4 c | - |
- ɑ Valor para el desplazamiento de [ 3 H] WIN 35,428 vinculante @ DAT
- b Valor para el desplazamiento de launiónde [ 3 H] paroxetina a SERT
- c Valor para el desplazamiento de [ 3 H] nisoxetina de NET
Derivados de tropano fusionado como inhibidores de la recaptación de neurotransmisores. Singh señala que todos los derivados puente probados mostraron una afinidad DAT de 2,5 a 104 veces mayor que la cocaína. Los que eran 2,8-190 veces más potentes en DAT también tenían una potencia aumentada en los otros dos sitios MAT (NET y SERT); NET con actividad aumentada de 1,6 a 78 veces. (+) - 128 exhibió adicionalmente una potencia 100 veces mayor en SERT, mientras que 132a y 133a tuvieron 4 a 5.2 veces una actividad 5-HTT ( es decir, SERT) más débil . El puente frontal ( por ejemplo, 128 y 129) tuvo una mejor relación de recaptación de 5-HT / DA a favor de SERT, mientras que el puente trasero ( por ejemplo, 130-133) prefirió la ubicación con interacción DAT. [1] Patente de EE . UU. 5,998,405
Feniltropanos con puentes frontales de 3,4-Cl 2 arilo
Código | Compuesto | DA (μM) | NE (μM) | 5-HT (μM) |
---|---|---|---|---|
1 | (1 S, 2S, 4S, 7R) -2- (3,4-Diclorofenil) -8-azatriciclo [5.4.0.0 4,8 ] - undecan-11 -ona O-metil-oxima | 0,012 | 0,0020 | 0,0033 |
2 | (1 S, 2S, 4S, 7R) -2- (3,4-diclorofenil) -8-azatriciclo [5.4.0.0 4,8 ] - undecan-11-ona | 0,18 | 0,035 | 0,0075 |
3 | (1 S, 3S, 4S, 8R) -3- (3,4-dicloro-fenil) -7-azatriciclo [5.3.0.04,8] - decan-5-ona O-metil-oxima | 0.0160 | 0,0009 | 0,0032 |
4 | (1 S, 2S, 4S, 7R) -2- (3,4-dicloro-fenil) -8-azatriciclo [5.4.0.04,8] - undecan-11-ol | 0.0750 | 0,0041 | 0,0028 |
5 | (1 S, 3S, 4S, 8R) -3- (3,4-dicloro-fenil) -7-azatriciclo [5.3.0.04,8] - decan-5-ona | 0,12 | 0,0052 | 0,0026 |
6 | (1 S, 3S, 4S, 8R) -3- (3,4-diclorofenil) -7-azatriciclo [5.3.0.04,8] -decan-5-ol | 0,25 | 0,0074 | 0,0018 |
7 | Acetato de (1S, 3S, 4S, 8R) -3- (3,4-diclorofenil) -7-azatriciclo [5.3.0.04,8] dec- 5-ilo | 0,21 | 0,0061 | 0,0075 |
8 | (1S, 3S, 4S, 8R) -3- (3,4-diclorofenil) -5-metoxi-7- azatriciclo [5.3.0.04,8] decano | 0.022 | 0,0014 | 0,0001 |
- El cloroformiato de 1-cloroetilo se utiliza para eliminar el N- metilo de los trans- ariltropanos.
- 2 ° amina se hace reaccionar con Br (CH 2 ) nCO 2 Et.
- Base utilizada para abstraer el protón α- al grupo CO 2 Et y completar el paso de cierre del anillo tricíclico ( ciclación de Dieckmann ).
Para hacer un tipo diferente de análogo (vea la patente de Kozikowski arriba)
- Eliminar N-Me
- Agregue ɣ-bromo-cloropropano
- Permita la ciclación con base de K 2 CO 3 y KI cat.
C2 + C3 (cadena lateral) fusionado (carboxilato y benceno unidos)
(1R, 2S, 10R, 12S) -15-metil-15-azatetraciclo (10.2.1.0 2 , 10 .0 4 , 9 ) pentadeca-4 (9), 5,7-trien-3-ona [3]
C3 a 1 ′ + 2 ′ ( orto ) tropano locant doble areno puenteado
Compuesto original de una serie de análogos de modificación del enlace benzoilo de cocaína espirocíclicos creados por el método de acoplamiento de Suzuki de ácidos arilborónicos sustituidos en orto y un enol-triflato derivado de cocaína; que técnicamente tiene las tres longitudes de metileno de los análogos de la cocaína, así como la longitud única que define la serie del feniltropano. Tenga en cuenta que el grupo carbometoxilo (debido a las limitaciones en los procesos sintéticos utilizados en la creación de este compuesto) está configurado alfa; que no es la conformación habitual, más prevalente, favorecida para el bolsillo de unión al receptor de cocaína PT de la mayoría de estos subtipos de sustancias químicas. Las representaciones de arriba y de abajo muestran compuestos sintetizados comprobados, además de variaciones sobre la isomería endo-exo de sus estructuras. [38]
Alteraciones del anillo cicloalcano del sistema de anillos de tropano
Azanonane (anillo exterior extendido)
Derivados de 3-fenil-9-azabiciclo [3.3.1] nonano
Para dilucidar mejor los requisitos de unión en MAT, la unidad de metileno en el tropano se amplió en uno para crear los análogos de azanonano. [i] Que son el comienzo de clases de modificaciones que comienzan a verse afectadas por las preocupaciones e influencias del estereocontrol macrocíclico .
A pesar de la flexibilidad relajada del sistema de anillos, no se sintetizaron variantes restringidas de nitrógeno (como las que se crearon para hacer la clase puenteada de feniltropanos) que podrían ajustarse mejor a la colocación rígida necesaria para adaptarse a los requisitos espaciales necesarios en el bolsillo de unión. Aunque se sintetizaron tipos de puente frontal para los homólogos de piperidina: la tendencia de valores iguales para cualquiera de los isómeros de ese tipo siguió la tendencia opuesta de una plasticidad más pequeña y disminuida de la molécula para lidiar con una justificación para restringir aún más el farmacóforo dentro de ese alcance. En cambio, tales hallazgos dan crédito al potencial de la eficacia de fusionar el nitrógeno en un tropano agrandado, como ocurre con los compuestos que se dan a continuación.
Estructura | Compuesto # (S. Singh) | K yo ( nM ) |
---|---|---|
Cocaína | 32 ± 5390 ± 220 | |
GANAR 35065-2 | 33 ± 17 310 ± 220 | |
146a | 4600 ± 510 | |
146b | 5730 ± 570 | |
146c | 3450 ± 310 | |
146d | 3470 ± 350 | |
147 | 13900 ± 2010 |
Azabornane (anillo exterior contraído)
Derivados del 3-fenil-7-azabiciclo [2.2.1] heptano
Los análogos de feniltropanos con anillo contraído no permitieron una penetración suficiente del fenilo en el sitio de unión diana en MAT para una afinidad en el intervalo eficaz. La distancia desde el nitrógeno al centroide del fenilo para 155a fue de 4,2 y 155c fue de 5,0 Å , respectivamente. (Mientras que el troparil era 5,6 y el compuesto 20a 5,5 angstroms). Sin embargo, los homólogos de piperidina (discutidos a continuación) tenían potencias comparables. [j]
Azabornanes con sustituciones más largas en la posición 3β (benzoiloxis alquilfenilos, carbamoilos, etc.) o con el nitrógeno en la posición en la que estaría en los homólogos de piperidina ( es decir, arreglos de ubicaciones diferentes para que los nitrógenos sean distales o proximales dentro de los términos requeridos para facilitar el marco del compuesto en una proporción correlativa, funcional para el resto dado), no se sintetizaron, a pesar de las conclusiones de que la longitud de nitrógeno a fenilo era el problema lo suficientemente variado como para ser el factor de interferencia para la unión adecuada de la topología comprimida de el azabornane. Carroll, sin embargo, ha incluido benzoiloxi azabornanes en patentes. [3]
Estructura | Compuesto # (S. Singh) | K yo ( nM ) |
---|---|---|
Cocaína | 32 ± 5390 ± 220 | |
GANAR 35065-2 | 33 ± 17 310 ± 220 | |
155a | 60.400 ± 4.800 | |
155b | 96.500 ± 42 | |
155c | 5.620 ± 390 | |
155d | 18,900 ± 1,700 |
Homólogos de piperidina (puente interno de dos carbonos extirpado)
Los homólogos de piperidina tenían extensiones de afinidad y potencia comparables a sus respectivos análogos de feniltropano. Sin tanta discrepancia entre los diferentes isómeros de la clase piperidina con respecto a la afinidad y los valores de unión como en los feniltropanos.
Estructura | Compuesto # (S. Singh) | X = para - / 4′- Sustitución | R = posición 2-tropano | DAT (IC 50 nM ) [H 3 ] WIN 35428 desplazamiento de enlace | Captación de DA (IC 50 nM ) [H 3 ] DA | Captación / unión de selectividad |
---|---|---|---|---|---|---|
Cocaína | H | CO 2 Me | 102 ± 9 | 239 ± 1 | 2.3 | |
(±) -166a | Cl | β-CO 2 CH 3 | 53,7 ± 1,9 | 37,8 ± 7,9 | 0,7 | |
(-) - 166a | Cl | β-CO 2 CH 3 | 24,8 ± 1,6 | 85,2 ± 2,6 | 3.4 | |
(+) - 166a | Cl | β-CO 2 CH 3 | 1360 ± 125 | 5090 ± 172 | 3,7 | |
(-) - 167a | Cl | β-CO 2 OH | 75,3 ± 6,2 | 49,0 ± 3,0 | 0,6 | |
(+) - 167a | Cl | β-CO 2 OH | 442 ± 32 | - | - | |
(-) - 168a | Cl | β-CO 2 OAc | 44,7 ± 10,5 | 62,9 ± 2,7 | 1.4 | |
(+) - 168a | Cl | β-CO 2 OAc | 928 ± 43 | 2023 ± 82 | 2.2 | |
(-) - 169a [40] | Cl | β- n -Pr | 3,0 ± 0,5 | 8,3 ± 0,6 | 2.8 | |
(-) - 170a | H | β-CO 2 CH 3 | 769 ± 19 | - | - | |
(±) -166b | Cl | α-CO 2 CH 3 | 197 ± 8 | - | - | |
(+) - 166b | Cl | α-CO 2 CH 3 | 57,3 ± 8,1 | 34,6 ± 3,2 | 0,6 | |
(-) - 166b | Cl | α-CO 2 CH 3 | 653 ± 38 | 195 ± 8 | 0,3 | |
(+) - 167b | Cl | α-CO 2 OH | 240 ± 18 | 683 ± 47 | 2.8 | |
(+) - 168b | Cl | α-CO 2 OAc | 461 ± 11 | - | - | |
(+) - 169b | Cl | α- n -Pr | 17,2 ± 0,5 | 23,2 ± 2,2 | 1.3 |
N- desmetilo heterocíclico [41]
Estructura | Compuesto # | [H 3 ] Captación de DA (nM) IC 50 | [H 3 ] Captación de DA (nM) K i | [H 3 ] Captación de NE (nM) IC 50 | [H 3 ] Captación de NE (nM) K i | [H 3 ] Captación de 5-HTT (nM) IC 50 | [H 3 ] Captación de 5-HTT (nM) K i | Relación de adsorción de DA / 5-HT ( K i ) | La captación de relación de NE / 5-HT ( K i ) |
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Cocaína | 459 ± 159 | 423 ± 147 | 127 ± 4,1 | 108 ± 3,5 | 168 ± 0,4 | 155 ± 0,4 | 2,7 | 0,69 | |
Fluoxetina | > 4500 | > 2500 | 193 ± 4,1 | 176 ± 3,5 | 8,1 ± 0,7 | 7,3 ± 0,7 | 624 | 24 | |
20 | 75 ± 9,1 | 69 ± 8,1 | 101 ± 3,3 | 88 ± 2,9 | 440 ± 30 | 391 ± 27 | 0,18 | 0,23 | |
6 | 23 ± 1,0 | 21 ± 0,9 | - | 34 ± 0,8 | 8,2 ± 0,3 | 7,6 ± 0,2 | 2.8 | 4.5 | |
7 | > 1000 | 947 ± 135 | - | 241 ± 1,7 | 8,2 ± 0,3 | 7,6 ± 0,2 | 22,6 | 5.7 | |
8 | 94 ± 9,6 | 87 ± 8,9 | - | 27 ± 1,6 | 209 ± 17 | 192 ± 16 | 0,45 | 0,14 | |
9 | 293 ± 6,4 | 271 ± 5,9 | - | 38 ± 4.0 | 13 ± 0,7 | 12 ± 0,7 | 23 | 3.2 | |
19 | 97 ± 8,6 | 90 ± 8,0 | 34 ± 2,5 | 30 ± 2,3 | 3,9 ± 0,5 | 3,5 ± 0,5 | 26 | 8,6 | |
10 | 326 ± 1,2 | 304 ± 1,1 | 337 ± 37 | 281 ± 30 | 113 ± 4,3 | 101 ± 3,8 | 3,0 | 2.8 | |
14 | 144 ± 20 | 131 ± 18 | 204 ± 5,6 | 175 ± 4,8 | 155 ± 3,9 | 138 ± 3,5 | 0,95 | 1.3 | |
15 | > 1800 | > 1700 | > 1300 | > 1100 | 275 ± 39 | 255 ± 37 | > 6 | > 4 | |
dieciséis | > 1000 | 964 ± 100 | > 1200 | > 1000 | 334 ± 48 | 309 ± 44 | 3.1 | 3,5 | |
17 | 213 ± 30 | 187 ± 26 | 399 ± 12 | 364 ± 9,2 | 189 ± 37 | 175 ± 34 | 1.1 | 2.1 | |
18 | 184 ± 30 | 173 ± 26 | 239 ± 42 | 203 ± 36 | 67 ± 4,5 | 62 ± 4,1 | 2.8 | 3.3 |
'dimetilamina' de nitrógeno distal (homólogos de ciclohexilo de tipo piperidina de feniltropanos) [3]
cf. Fencamfamine
Radiomarcado
Código | SERT K i (nM) | NET K i (nM) | DAT K i (nM) | Radiomarcaje | Estudio in vivo | Refs. |
---|---|---|---|---|---|---|
1 | 0,2 | 102,2 | 29,9 | 11 C | Primates no humanos | [44] |
2 | 0,2 | 31,7 | 32,6 | 11 C | Primates no humanos | [45] |
3 | 0,05 | 24 | 3,47 | 123 yo | Rata | [46] |
4 | 0,08 | 28 | 13 | 18 F | Primates no humanos | [47] |
5 | 0,11 | 450 | 22 | 11 C | Rata , mono | [48] |
Complejos de metales de transición
Estos compuestos incluyen metales de transición en su conformación heteroatómica, a diferencia de los quelatos previstos sin marcaje radiactivo en los que su elemento se elige por afectación intrínseca a la unión y función, estos están marcados por una "cola" (o similar) con un espaciador suficiente para permanecer separados de propiedades de unión conocidas y, en cambio, están destinadas a agregar radiactividad suficiente para ser rastreadas fácilmente a través de métodos de observación que utilizan radiactividad. En cuanto a las anomalías de unión dentro del espectro de los tipos subescritos que se acaban de mencionar: otros factores que no se consideran de otra manera para explicar su potencia relativamente más baja, se postula que el "compuesto 89c " sobresale hacia adelante en el lugar del arilo en su resto hacia el ligando MAT. sitio aceptor de una manera perjudicial para su eficacia. Eso se considera debido a la masa estérica del constituyente sustituido con quelato de "cola" de ocho posiciones, excediendo los medios por los que se pretendía aislar de los factores de unión en una cola y, en última instancia, no obstante, interfiriendo con su capacidad de unión. Sin embargo, para abordar esta discrepancia, se demostró que la disminución de la unión de nitrógeno en la posición ocho en una sola unidad de metileno ( 89d ) lleva la potencia del compuesto análogo a la potencia esperada, sustancialmente más alta: El análogo N- metílico de 89c que tiene un IC 50 de 1,09 ± 0,02 @ DAT y 2,47 ± 0,14 nM @ SERT; haciendo que 89c sea más de treinta y tres veces más débil en esos sitios de absorción de MAT. [k]
Estructura | Compuesto # (S. Singh) | X = para - / 4′- Sustitución | Configuración | Desplazamiento DAT (IC 50 nM ) de [H 3 ] WIN 35428 | 5-HTT (IC 50 nM ) [H 3 ] Citalopram | Selectividad 5-HTT / DAT |
---|---|---|---|---|---|---|
GANAR 35428 | F | - | 11,0 ± 1,0 | 160 ± 20 | 14,5 | |
+ Feniltropanos 2β-quelados | ||||||
73 TRODAT-1 ɑ | Cl | - | R = 13,9, S = 8,42 b | - | - | |
74 TROTEC-1 | F | - | sitio de alta afinidad = 0,15 ± 0,04 c sitio de baja afinidad = 20,3 ± 16,1 c | - | - | |
89a | F | 2β | 5,99 ± 0,81 | 124 ± 17 | 20,7 | |
89b | F | 2α | 2960 ± 157 | 5020 ± 1880 | 1,7 | |
89c | 3,4-Cl 2 | 2β | 37,2 ± 3,4 | 264 ± 16 | 7.1 | |
89d | Cl | - | 0,31 ± 0,03 días | - | - |
- ɑ IUPAC: [2 - [[2 - [[[3- (4-clorofenil) -7-metil-8-azabiciclo [3,2,1] oct-2-il] metil] - (2-mercaptoetil) amino ] etil] amino] etanotiolato- (3 -) - N2, N2 ′, S2, S2 ′] oxo- [1''R '' - ('' exo '', '' exo '')] - [99mTc] tecnecio
- b Los valores de los isómeros R - y S - son K i (nM) para el desplazamiento de [ 125 I] IPT con tecnecio-99m reemplazado por renio
- c IC 50 valores (nM) para el desplazamiento de [ 3 H] WIN 35,428 con tricarbonyltechnetium ligando sustituido con renio. (IC 50 para WIN 35428 fueron 2,62 ± 1,06 @ alta afinidad de unión y de unión 139 ± 72 @ de baja afinidad sitios)
- d K i valor para el desplazamiento de [ 125 I] IPT radioligando.
Seleccionar anotaciones de arriba
Los feniltropanos se pueden agrupar por "sustitución N" "estereoquímica" "2-sustitución" y por la naturaleza del sustituyente X del grupo 3-fenilo.
A menudo, esto tiene efectos dramáticos sobre la selectividad, potencia y duración, también toxicidad, ya que los feniltropanos son altamente versátil. Para obtener más ejemplos de feniltropanos interesantes, véanse algunas de las patentes más recientes, por ejemplo, la patente estadounidense 6.329.520 , la patente estadounidense 7.011.813 , la patente estadounidense 6.531.483 y la patente estadounidense 7.291.737 .
La potencia in vitro no debe confundirse con la dosis real, ya que los factores farmacocinéticos pueden tener una influencia dramática en la proporción de una dosis administrada que llega realmente a los sitios de unión diana en el cerebro y, por lo tanto, un fármaco que es muy potente para unirse al cerebro. No obstante, el objetivo puede tener solo una potencia moderada in vivo . Por ejemplo, RTI-336 requiere una dosis más alta que la cocaína. Por consiguiente, la dosis activa de RTI-386 es excesivamente pobre a pesar de la afinidad de unión a DAT ex vivo relativamente alta .
Sustancias hermanas
Muchas estructuras de fármacos moleculares tienen una farmacología extremadamente similar a los feniltropanos, pero por ciertos tecnicismos no se ajustan al apodo de feniltropano. Estas son clases de análogos de cocaína dopaminérgicos que se encuentran en la clase de la piperidina (una categoría que incluye el metilfenidato ) o la clase de la benztropina (como la difluoropina : que se acerca mucho a los criterios de ser un feniltropano). Mientras que otros DRI potentes están muy lejos de pertenecer a la familia estructural del feniltropano , como Benociclidina o Vanoxerina .
Ver: Lista de análogos de la cocaína
La mayoría de las variantes con un localizador de tropano: enlace de conexión 3-β (o α) que difiere de, por ejemplo, más largo que, una sola unidad de metileno (es decir, "fenilo"), incluidos los alquilfenilos (consulte el análogo de estireno, la primera imagen que se muestra en el ejemplo a continuación) es más correctamente un "análogo de la cocaína" propiamente dicho, y no un feniltropano. Especialmente si este enlace imparte una funcionalidad de bloqueador de los canales de sodio a la molécula:
Más ejemplos de análogos de cocaína |
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Ver también
- Lista de análogos de la cocaína
- Lista de anestésicos locales
- Lista de análogos de metilfenidato
Referencias
Citas
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Im-pacto índices (ubicación exacta dentro de las fuentes citadas) y pie-notaciones
- ^ [1] ← Página # 929 (5ta página del artículo) § II
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-
por ejemplo, RTI-55 es de hecho RTI-4229-55 pero se indica a continuación simplemente como RTI-55 en aras de la simplicidad en forma abreviada (siguiendo como se hace en la literatura misma) ya que el tema en contexto está totalmente dentro del alcance de la categoría codificada por feniltropano en la presente. A veces (más raramente) se le da como RTI-COC- ××× para "derivado de coc aína".
-
Vale la pena mencionar en notación como para explicar que otros compuestos totalmente no relacionadas se pueden encontrar con el mismo " RTI- ××× " asignación de corta numerada. Por lo tanto, es de esperar que en diferentes contextos un compuesto o producto químico del mismo nombre muy posiblemente pueda hacer referencia a una sustancia completamente diferente de otra serie química no análoga a los de este tema. - ^ [1] ← Página # 970 (página 46 del artículo) §B, décima línea
- ^ [1] ← Página # 971 (47ª página del artículo) 1ª ¶, 10ª línea
- ^ Beta ( es decir, 2,3 R ectus) - C arbmethoxy- P henyl- T ropane
- ^ Beta ( es decir, 2,3 R ectus) - C arbmethoxy- F luorophenyl- T ropane
- ^ [1] ← Página # 940 (página 16 del artículo) debajo de la Tabla 8., arriba del § 4
- ^ [1] ← Página # 941 (17ª página del artículo) Figura 10
- ^ [1] ← Página # 967 (43ª página del artículo) 2ª columna
- ^ [1] ← Página # 967 (43ª página del artículo) 2ª columna
- ^ [1] ← Página # 955 (31ª página del artículo) 1ª columna (izquierda), 2ª columna ¶
enlaces externos
- Solicitud de patente provisional de EE. UU. Que enumera ejemplos de compuestos que son tropanos para uso prospectivo en investigación
- Artículo sobre investigación de análogos de la cocaína