Un inhibidor de la fosfoinositido 3-quinasa ( inhibidor de PI3K ) es una clase de fármaco médico que funciona inhibiendo una o más de las enzimas fosfoinositido 3-quinasa , que son parte de la vía PI3K / AKT / mTOR , una vía de señalización importante para muchas células funciones como el control del crecimiento, el metabolismo y la iniciación de la traducción . Dentro de esta vía hay muchos componentes, cuya inhibición puede resultar en la supresión del tumor. [1] Estos medicamentos contra el cáncer son ejemplos de terapia dirigida . [2] [3]
Hay varias clases e isoformas diferentes de PI3K . [4] Las PI3K de clase 1 tienen una subunidad catalítica conocida como p110, con cuatro tipos (isoformas): p110 alfa , p110 beta , p110 gamma y p110 delta . [5] Los inhibidores en estudio inhiben una o más isoformas de las PI3K de clase I. [6] [7]
Se están investigando activamente para el tratamiento de varios cánceres, [8] [9] [10] tanto solos como en combinación. [11]
También se están considerando para la enfermedad respiratoria inflamatoria . [4] [6]
Efectos de inhibir diferentes isoformas
La inhibición de diferentes isoformas de p110 puede tener diferentes efectos. [12] Por ejemplo, los tumores negativos a PTEN pueden ser más sensibles a los inhibidores de p110β. [12]
Ejemplos notables
- Wortmanina : un inhibidor irreversible de PI3K.
- LY294002 : [6] un inhibidor reversible de PI3K.
- hibiscone C: un inhibidor irreversible de PI3K.
Aprobaciones
- Idelalisib (inhibidor de PI3K Delta) aprobado por la FDA en julio de 2014 para la leucemia linfocítica crónica (LLC) en recaída o refractaria en combinación con rituximab , linfoma linfocítico pequeño en recaída en pacientes que han recibido al menos dos terapias sistémicas previas y linfoma folicular de tercera línea en pacientes que tienen recibió al menos dos terapias sistémicas previas. [13]
- Copanlisib (inhibidor de PI3K, predominantemente contra PI3K-α y PI3K-δ) aprobado por la FDA en septiembre de 2017 para el tratamiento de pacientes adultos con linfoma folicular (LF) recidivante que han recibido al menos dos terapias sistémicas previas. [14]
- Duvelisib (un inhibidor dual oral de PI3K-delta y PI3K-gamma) duvelisib aprobado por la FDA el 24 de septiembre de 2018. Duvelisib está aprobado para el tratamiento de pacientes adultos con leucemia linfocítica crónica / linfoma linfocítico pequeño (CLL / SLL) en recaída o refractaria después al menos dos terapias previas y linfoma folicular (LF) en recaída o refractario después de al menos dos terapias sistémicas previas. [15]
- Alpelisib (BYL719), un inhibidor de PI3K alfa-específico, [16] aprobado por la FDA en mayo de 2019 para su uso en combinación con la terapia endocrina fulvestrant para el tratamiento del cáncer de mama HR positivo y HER2 / neu negativo. [17]
- Umbralisib fue aprobado para uso médico en los Estados Unidos en febrero de 2021. [18] [19] Umbralisib está indicado para adultos con linfoma de zona marginal (MZL) en recaída o refractario que han recibido al menos un régimen previo basado en anti-CD20; y adultos con linfoma folicular (FL) en recaída o refractario que hayan recibido al menos tres líneas previas de terapia sistémica. [18] [20]
Desarrollo clínico
Etapa tardía
En ensayos clínicos de fase III :
- Taselisib , tiene selectividad potencial por la isoforma PI3Kα.1,2. En ensayos de cáncer de mama y de pulmón.
- Perifosina , para cáncer colorrectal y mieloma múltiple . (descontinuado en 2013)
- Idelalisib [21] también para la leucemia linfocítica crónica . [22] Combinación de fármacos de fase 3 Los ensayos en LLC de primera línea y LNH de segunda línea terminaron en 2016 debido al aumento de la toxicidad y la mortalidad. [23]
- Idelalisib para el linfoma folicular . Un estudio de optimización de dosis [24]
- Buparlisib ( BKM120 ) [25] [26] para el cáncer de mama resistente a endocrino avanzado HR + / HER2 : resultados alentadores en diciembre de 2015. [27]
- Duvelisib , (IPI-145) un inhibidor novedoso de PI3K delta y gamma, [28] especialmente para neoplasias hematológicas y enfermedades inflamatorias. [29] Ha comenzado 4 ensayos de fase 3, pero en noviembre de 2016 Infinity lo autorizó exclusivamente a Verastem.
- Copanlisib ( BAY 80-6946 ), inhibe predominantemente las isoformas PI3Kα, δ. [30] para el linfoma no Hodgkin indolente . [31]
Ensayos clínicos en fase II o en fase inicial :
- PX-866 [32] [33] [34] En 2010 Inicio de 4 ensayos de fase II para tumores sólidos. [35] Resultados dispares desde 2012.
- Dactolisib [36] El primero en participar en ensayos clínicos, en 2006. [37] Un inhibidor dual de PI3K / mTOR . [38]
- CUDC-907 , también un inhibidor de HDAC . En ensayo clínico de fase 2 para cáncer de tiroides avanzado . [39]
- Voxtalisib (SAR245409, XL765), un inhibidor de 4 isoformas de PI3K (p110α, p110β, p110γ y p110δ) y un inhibidor más débil de mTOR. En ensayo para linfomas de células B, p. Ej. CLL y linfoma folicular . [40] [41]
Etapa temprana
Con los resultados de la fase I anunciados:
- CUDC-907 , también un inhibidor de HDAC . [42] En 2016 se informó que mostraba pruebas preliminares prometedoras de respuesta en pacientes con linfoma difuso de células B grandes . [43] [44] En un ensayo clínico de fase 2 para el cáncer de tiroides avanzado . [39]
- ME-401 , inhibidor de PI3K-delta. [45]
- IPI-549 , un inhibidor de PI3K-gamma, en fase 1 para varios cánceres. [46] Se anunciaron los resultados de la fase I en septiembre de 2016. [47]
- SF1126 [48] [49] [50] Se han presentado algunos datos clínicos iniciales. [51] [52] [53] Primer PI3KI 'fármaco huérfano' para la leucemia linfocítica crónica de células B (LLC). [54] SF1126 es el primer inhibidor de la cinasa PI-3 que ingresa en ensayos clínicos de cáncer pediátrico a través del consorcio NANT. [ cita requerida ]
En ensayos clínicos en etapa inicial [10]
- RP6530 , inhibidor dual delta / gamma de PI3K para linfomas. [55]
- INK1117 , un inhibidor de PI3K-alfa en fase I. [56]
- pictilisib [57] (GDC-0941) [58] [59] [60] CI50 de 3 nM.
- XL147 (también conocido como SAR245408) [61]
- Palomid 529 [62]
- GSK1059615 El ensayo de fase I de este fármaco finalizó debido a la falta de exposición suficiente después de una dosis única y repetida. [63]
- ZSTK474 , [64] un potente inhibidor contra p110a.
- PWT33597 , un inhibidor dual de PI3K-alfa / mTOR , para tumores sólidos avanzados. [65] IND a mediados de 2011. [66] Fase I de contratación. [67]
Otros
- IC87114 [6] un inhibidor selectivo de p110δ . Tiene una CI50 de 100 nM para la inhibición de p110-δ.
- TG100-115 , inhibe las cuatro isoformas pero tiene una potencia de 5 a 10 veces mejor contra p110-γ y p110-δ.
- CAL263 [68]
- RP6503 , inhibidor dual delta / gamma de PI3K para el tratamiento del asma y la EPOC (etapa preclínica tardía). [69] [70]
- PI-103 [71] Inhibidor dual de PI3K- mTOR . [72]
- GNE-477 es un inhibidor de PI3K-alfa y mTOR con valores de CI50 de 4 nM y 21 nM.
- AEZS-136 , también inhibe Erk1 / 2. [73]
Ver también
- Vía PI3K / AKT / mTOR para inhibidores de AKT y mTOR aguas abajo de PI3K
- P110δ # Farmacología , P110δ (PI3K-delta) como diana farmacológica
Referencias
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enlaces externos
- Novartis sobre inhibidores de PI3K BEZ235 y BKM120