Las fosfoinositido 3-quinasas ( PI3K ), también llamadas fosfatidilinositol 3-quinasas , son una familia de enzimas involucradas en funciones celulares como el crecimiento celular, proliferación, diferenciación, motilidad, supervivencia y tráfico intracelular, que a su vez están involucradas en el cáncer.
Las PI3K son una familia de enzimas transductoras de señales intracelulares relacionadas capaces de fosforilar el grupo hidroxilo de 3 posiciones del anillo de inositol del fosfatidilinositol (PtdIns). [2] La vía, con el oncogén PIK3CA y el gen supresor de tumores PTEN , está implicada en la sensibilidad de los tumores cancerosos a la insulina y al IGF1 , y en la restricción calórica . [3] [4]
El descubrimiento de PI3K por Lewis Cantley y sus colegas comenzó con la identificación de una fosfoinositido quinasa previamente desconocida asociada con la proteína T media del polioma . [5] Observaron una especificidad de sustrato y propiedades cromatográficas únicas de los productos de la lípido quinasa, lo que llevó al descubrimiento de que esta fosfoinositido quinasa tenía la capacidad sin precedentes de fosforilar fosfoinosítidos en la posición 3 'del anillo de inositol. [6] Posteriormente, Cantley y sus colegas demostraron que in vivo la enzima prefiere PtdIns (4,5) P2 como sustrato, produciendo el nuevo fosfoinositido PtdIns (3,4,5) P3 [7] previamente identificado en neutrófilos. [8]
La familia PI3K se divide en cuatro clases diferentes: Clase I , Clase II , Clase III y Clase IV. Las clasificaciones se basan en la estructura primaria, la regulación y la especificidad del sustrato lipídico in vitro . [9]
Las PI3K de clase I catalizan la conversión de fosfatidilinositol (4,5) -bisfosfato (PI (4,5) P 2 ) en fosfatidilinositol (3,4,5) -trisfosfato (PI (3,4,5) P 3 ) in vivo . Mientras están in vitro, también se ha demostrado que convierten el fosfatidilinositol (PI) en fosfatidilinositol 3-fosfato (PI3P) y el fosfatidilinositol 4-fosfato (PI4P) en fosfatidilinositol (3,4) -bisfosfato (PI (3,4) P 2 ) , estas reacciones están fuertemente desfavorecidas in vivo. [10] [11] [12] [13] La PI3K es activada por receptores acoplados a proteína G yreceptores de tirosina quinasa . [9]
Las PI3K de clase I son moléculas heterodiméricas compuestas por una subunidad reguladora y una catalítica ; se dividen además entre los subconjuntos IA y IB según la similitud de secuencia. Las PI3K de clase IA se componen de un heterodímero entre una subunidad catalítica p110 y una subunidad reguladora p85. [14] Hay cinco variantes de la subunidad reguladora p85, denominadas p85α , p55α , p50α , p85β y p55γ . También hay tres variantes de la subunidad catalítica p110 denominada subunidad catalítica p110α, β o δ. Las tres primeras subunidades reguladoras son todas variantes de empalme del mismo gen ( Pik3r1), los otros dos se expresan por otros genes (Pik3r2 y Pik3r3, p85β y p55γ, respectivamente). La subunidad reguladora más expresada es p85α; las tres subunidades catalíticas se expresan mediante genes separados ( Pik3ca , Pik3cb y Pik3cd para p110α , p110β y p110δ , respectivamente). Las dos primeras isoformas de p110 (α y β) se expresan en todas las células, pero p110δ se expresa principalmente en leucocitos y se ha sugerido que evolucionó en paralelo con el sistema inmune adaptativo. Las subunidades reguladora p101 y catalítica p110γ comprenden las PI3K de clase IB y están codificadas por un solo gen cada una (Pik3cg para p110γ y Pik3r5 para p101).