Las fosfolipasas A2 ( PLA2 ) EC 3.1.1.4 son enzimas que escinden el ácido graso en la posición dos de los fosfolípidos , hidrolizando el enlace entre la segunda “cola” de ácido graso y la molécula de glicerol . Esta fosfolipasa en particular reconoce específicamente el enlace acilo sn-2 de los fosfolípidos e hidroliza catalíticamente el enlace, liberando ácido araquidónico y ácido lisofosfatídico . Tras la modificación aguas abajo por ciclooxigenasas o lipoxigenasas ,El ácido araquidónico se modifica en compuestos activos llamados eicosanoides . Los eicosanoides incluyen prostaglandinas y leucotrienos , que se clasifican como mediadores antiinflamatorios e inflamatorios. [1]
fosfolipasa A2 | ||||||||
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Identificadores | ||||||||
CE no. | 3.1.1.4 | |||||||
No CAS. | 9001-84-7 | |||||||
Bases de datos | ||||||||
IntEnz | Vista IntEnz | |||||||
BRENDA | Entrada BRENDA | |||||||
FÁCIL | NiceZyme vista | |||||||
KEGG | Entrada KEGG | |||||||
MetaCyc | camino metabólico | |||||||
PRIAM | perfil | |||||||
Estructuras PDB | RCSB PDB PDBe PDBsum | |||||||
Ontología de genes | AmiGO / QuickGO | |||||||
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Fosfolipasa A2 | ||||||||
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Identificadores | ||||||||
Símbolo | Phosfolip_A2_1 | |||||||
Pfam | PF00068 | |||||||
InterPro | IPR001211 | |||||||
PROSITE | PDOC00109 | |||||||
SCOP2 | 1bbc / SCOPe / SUPFAM | |||||||
Superfamilia OPM | 82 | |||||||
Proteína OPM | 1g4i | |||||||
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Las enzimas PLA2 se encuentran comúnmente en tejidos de mamíferos, así como en el veneno de arácnidos, insectos y serpientes. [2] El veneno de serpientes e insectos está compuesto principalmente de melitina , que es un estimulante de PLA2. Debido a la mayor presencia y actividad de PLA2 resultante de una picadura de serpiente o insecto, el ácido araquidónico se libera de la membrana de fosfolípidos de manera desproporcionada. Como resultado, se produce inflamación y dolor en el sitio. [3] También hay fosfolipasas A2 procarióticas .
Tipos adicionales de fosfolipasas incluyen fosfolipasa A1 , fosfolipasa B , fosfolipasa C , y la fosfolipasa D . [4]
Familias
Las fosfolipasas A2 incluyen varias familias de proteínas no relacionadas con actividad enzimática común. Las dos familias más notables son las fosfolipasas A2 secretadas y citosólicas. Otras familias incluyen PLA2 independiente de Ca 2+ (iPLA2) y PLA2 asociadas a lipoproteínas (lp-PLA2), también conocido como factor activador de plaquetas acetilhidrolasa (PAF-AH).
Fosfolipasas A2 secretadas (sPLA2)
Las formas extracelulares de las fosfolipasas A2 se han aislado de diferentes venenos ( serpiente , abeja y avispa ), de prácticamente todos los tejidos de mamíferos estudiados (incluidos el páncreas y el riñón ), así como de bacterias . Requieren Ca 2+ para su actividad.
La sPLA2 pancreática sirve para la digestión inicial de compuestos fosfolípidos en la grasa de la dieta . Las fosfolipasas de veneno ayudan a inmovilizar a la presa al promover la lisis celular [ cita requerida ] .
En ratones, las sPLA2 del grupo III participan en la maduración de los espermatozoides, [5] y se cree que el grupo X está involucrado en la capacitación de los espermatozoides . [6]
Se ha demostrado que la sPLA2 promueve la inflamación en mamíferos al catalizar el primer paso de la vía del ácido araquidónico al descomponer los fosfolípidos , lo que da como resultado la formación de ácidos grasos, incluido el ácido araquidónico . Este ácido araquidónico luego se metaboliza para formar varias moléculas inflamatorias y trombogénicas . Se cree que los niveles excesivos de sPLA2 contribuyen a varias enfermedades inflamatorias y se ha demostrado que promueven la inflamación vascular que se correlaciona con eventos coronarios en la enfermedad de las arterias coronarias y el síndrome coronario agudo , [7] y que posiblemente conducen al síndrome de dificultad respiratoria aguda [8] y la progresión. de amigdalitis . [9]
En los niños, los niveles excesivos de sPLA2 se han asociado con una inflamación que se cree que exacerba el asma [10] y la inflamación de la superficie ocular ( ojo seco ). [11]
Se observa un aumento de la actividad de sPLA2 en el líquido cefalorraquídeo de seres humanos con enfermedad de Alzheimer y esclerosis múltiple , y puede servir como marcador de aumentos en la permeabilidad de la barrera sangre-líquido cefalorraquídeo . [12]
Hay miembros atípicos de la familia de la fosfolipasa A2, como PLA2G12B, que no tienen actividad de fosfolipasa con sustrato de fosfolipasa típico. [13] La falta de actividad enzimática de PLA2G12B indica que puede tener una función única distintiva de otras sPLA2. Se ha demostrado que en ratones PLA2G12B nulos los niveles de VLDL se redujeron considerablemente, lo que sugiere que podría tener un efecto en la secreción de lipoproteínas [14] [15].
Fosfolipasas citosólicas A2 (cPLA2)
La PLA2 intracelular del grupo IV también es dependiente de Ca, pero tienen una estructura 3D diferente y son significativamente más grandes que la PLA2 secretada (más de 700 residuos). Incluyen un dominio C2 y un gran dominio catalítico.
Estas fosfolipasas están involucradas en procesos de señalización celular , como la respuesta inflamatoria . Liberan ácido araquidónico de los fosfolípidos de membrana. El ácido araquidónico es tanto una molécula de señalización como el precursor de la síntesis de otras moléculas de señalización denominadas eicosanoides . Estos incluyen leucotrienos y prostaglandinas . Algunos eicosanoides se sintetizan a partir del diacilglicerol , liberado de la bicapa lipídica por la fosfolipasa C (véase más adelante).
Las fosfolipasas A2 se pueden clasificar basándose en la homología de secuencia. [dieciséis]
PLA2 asociadas a lipoproteínas (lp-PLA2)
Los niveles elevados de lp-PLA2 están asociados con enfermedades cardíacas y pueden contribuir a la aterosclerosis . [17] Aunque, la función de LP-PLA2 en la aterosclerosis puede depender de su portador en el plasma, y varias líneas de evidencia sugieren que la Lp-PLA2 asociada a HDL puede contribuir sustancialmente a las actividades antiaterogénicas de HDL. [18]
Mecanismo
El mecanismo catalítico sugerido de la sPLA2 pancreática es iniciado por un complejo His-48 / Asp-99 / calcio dentro del sitio activo. El ion calcio polariza el oxígeno del carbonilo sn-2 al mismo tiempo que se coordina con una molécula de agua catalítica , w5. His-48 mejora la nucleofilia del agua catalítica a través de una segunda molécula de agua puente, w6. Se ha sugerido que se necesitan dos moléculas de agua para atravesar la distancia entre la histidina catalítica y el éster . Se cree que la basicidad de His-48 se mejora mediante el enlace de hidrógeno con Asp-99. Una sustitución de His-48 por asparagina mantiene la actividad de tipo salvaje, ya que el grupo funcional amida de la asparagina también puede funcionar para reducir el pKa, o constante de disociación ácida , de la molécula de agua puente. El estado de limitación de la velocidad se caracteriza como la degradación del intermedio tetraédrico compuesto por un oxianión coordinado con calcio . El papel del calcio también puede ser duplicado por otros cationes relativamente pequeños como el cobalto y el níquel. [19] Antes de volverse activo en la digestión, la tripsina activa la proforma de PLA2.
La PLA2 también se puede caracterizar por tener un canal que presenta una pared hidrófoba en la que los residuos de aminoácidos hidrófobos como Phe , Leu y Tyr sirven para unir el sustrato. Otro componente de PLA2 son los siete puentes disulfuro que influyen en la regulación y el plegamiento estable de proteínas. [19]
Efectos biológicos
La acción de PLA2 puede liberar histamina de los mastocitos peritoneales de rata. [21] También provoca la liberación de histamina en basófilos humanos. [22]
Regulación
Debido a la importancia de PLA2 en las respuestas inflamatorias , la regulación de la enzima es esencial. cPLA2 está regulado por la fosforilación y las concentraciones de calcio. cPLA2 es fosforilado por una MAPK en Serina -505. Cuando la fosforilación se combina con un influjo de iones de calcio, cPLA2 se estimula y puede trasladarse a la membrana para comenzar la catálisis . [23]
La fosforilación de cPLA2 puede ser el resultado de la unión del ligando a los receptores, que incluyen:
- Receptores 5-HT2 [24]
- mGLUR1 [24]
- receptor de bFGF [24]
- Receptor de IFN-α [24]
- Receptor de IFN-γ [24]
En el caso de una inflamación, la aplicación de glucocorticoides regula positivamente (mediada a nivel de gen) la producción de la proteína lipocortina que puede inhibir cPLA2 y reducir la respuesta inflamatoria.
Relevancia en los trastornos neurológicos
En las células cerebrales normales, la regulación de PLA2 representa un equilibrio entre la conversión del ácido araquidónico en mediadores proinflamatorios y su reincorporación en la membrana. En ausencia de una regulación estricta de la actividad de PLA2, se produce una cantidad desproporcionada de mediadores proinflamatorios. El estrés oxidativo y la neuroinflamación inducidos resultantes son análogos a las enfermedades neurológicas como la enfermedad de Alzheimer , la epilepsia , la esclerosis múltiple , la isquemia . Los lisofosfolípidos son otra clase de moléculas liberadas de la membrana que son predecesoras aguas arriba de los factores activadores de plaquetas (PAF). Los niveles anormales de PAF potente también están asociados con daño neurológico. Un inhibidor enzimático óptimo se dirigiría específicamente a la actividad de PLA2 en las membranas de las células neurales que ya se encuentran bajo estrés oxidativo y una potente inflamación . Por tanto, los inhibidores específicos de PLA2 cerebral podrían ser un enfoque farmacéutico para el tratamiento de varios trastornos asociados con el trauma neural. [25]
El aumento de la actividad de la fosfolipasa A2 es una reacción de fase aguda que aumenta durante la inflamación, que también se ve exponencialmente más alta en las hernias de disco lumbar en comparación con la artritis reumatoide . [ cita requerida ] Es una mezcla de inflamación y sustancia P que son responsables del dolor. [ cita requerida ]
El aumento de la fosfolipasa A2 también se ha asociado con trastornos neuropsiquiátricos como la esquizofrenia y trastornos generalizados del desarrollo (como el autismo ), aunque se desconocen los mecanismos implicados. [26]
Isoenzimas
Las isoenzimas de la fosfolipasa A2 humana incluyen:
- Grupo I: PLA2G1B
- Grupo II: PLA2G2A , PLA2G2C , PLA2G2D , PLA2G2E , PLA2G2F
- Grupo III: PLA2G3
- Grupo IV: PLA2G4A , PLA2G4B , PLA2G4C , PLA2G4D , PLA2G4E , PLA2G4F
- Grupo V: PLA2G5
- Grupo VI: PLA2G6
- Grupo VII: PLA2G7
- Grupo X: PLA2G10
- Grupo XII: PLA2G12A , PLA2G12B
Además, las siguientes proteínas humanas contienen el dominio fosfolipasa A2 :
- OC90
Ver también
- Paul Sigler
Referencias
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Ver página 2640
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enlaces externos
- Fosfolipasa + A2 en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .