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LTA 4 Tenga en cuenta los cuatro dobles enlaces, tres de ellos conjugados. Esta es una propiedad común de A4, B4, C4, D4 y E4.
LTB 4
LTC 4 es un cisteinil leucotrieno, al igual que D4 y E4.
LTD 4
LTE 4

Los leucotrienos son una familia de mediadores inflamatorios eicosanoides producidos en leucocitos por la oxidación del ácido araquidónico (AA) y el ácido graso esencial ácido eicosapentaenoico (EPA) por la enzima araquidonato 5-lipoxigenasa . [1] [2] [3]

Los leucotrienos utilizan la señalización de lípidos para transmitir información a la célula que los produce ( señalización autocrina ) o a las células vecinas ( señalización paracrina ) para regular las respuestas inmunitarias. La producción de leucotrienos suele ir acompañada de la producción de histamina y prostaglandinas , que también actúan como mediadores inflamatorios. [4]

Una de sus funciones (específicamente, el leucotrieno D 4 ) es desencadenar contracciones en los músculos lisos que recubren los bronquiolos; su sobreproducción es una de las principales causas de inflamación en el asma y la rinitis alérgica . [5] Los antagonistas de los leucotrienos se utilizan para tratar estos trastornos al inhibir la producción o la actividad de los leucotrienos. [6]

Historia y nombre [ editar ]

El nombre leucotrieno , introducido por el bioquímico sueco Bengt Samuelsson en 1979, proviene de las palabras leucocitos y trieno (que indican los tres dobles enlaces conjugados del compuesto ). Lo que más tarde se denominaría leucotrieno C, "sustancia estimulante del músculo liso de reacción lenta" ( SRS ) fue descrita originalmente entre 1938 y 1940 por Feldberg y Kellaway. [7] [8] [9] Los investigadores aislaron SRS del tejido pulmonar después de un período prolongado de exposición al veneno de serpiente y la histamina. [10]

Los leucotrienos están disponibles comercialmente para la comunidad de investigadores. [ cita requerida ]

Tipos [ editar ]

Cisteinil leucotrienos [ editar ]

LTC 4 , LTD 4 , LTE 4 y LTF 4 a menudo se denominan cisteinil leucotrienos debido a la presencia del aminoácido cisteína en su estructura. Los cisteinil leucotrienos constituyen la sustancia de reacción lenta de la anafilaxia (SRS-A). LTF 4 , como LTD 4 , es un metabolito de LTC 4 , pero, a diferencia de LTD 4 , que carece del residuo glutámico de glutatión , LTF 4 carece del residuo de glicina de glutatión. [11]

LTB 4 [ editar ]

Artículo principal: Leucotrieno B4

LTB 4 se sintetiza in vivo a partir de LTA 4 mediante la enzima LTA 4 hidrolasa . Su función principal es reclutar neutrófilos en áreas de daño tisular, aunque también ayuda a promover la producción de citocinas inflamatorias por parte de varias células inmunes. Los fármacos que bloquean las acciones de LTB 4 han demostrado cierta eficacia para ralentizar la progresión de enfermedades mediadas por neutrófilos. [12]

LTG 4 [ editar ]

También se ha postulado la existencia de LTG 4 , un metabolito de LTE 4 en el que el resto cisteinilo se ha oxidado a un alfa-cetoácido (es decir, la cisteína se ha reemplazado por un piruvato ). Se sabe muy poco acerca de este leucotrieno putativo. [ cita requerida ]

LTB 5 [ editar ]

Los leucotrienos que se originan a partir del ácido eicosapentanoico (EPA) de la clase omega-3 tienen efectos inflamatorios disminuidos. LTB 5 induce la agregación de neutrófilos de rata , quimiocinesis de neutrófilos polimorfonucleares humanos (PMN), liberación de enzimas lisosomales de PMN humanos y potenciación de la exudación plasmática inducida por bradicinina, aunque en comparación con LTB 4 , tiene al menos 30 veces menos potencia. [13]

Bioquímica [ editar ]

Síntesis [ editar ]

Síntesis de eicosanoides. (Leucotrienos a la derecha).

Los leucotrienos se sintetizan en la célula a partir del ácido araquidónico por la araquidonato 5-lipoxigenasa . El mecanismo catalítico implica la inserción de un resto de oxígeno en una posición específica en la cadena principal del ácido araquidónico. [ cita requerida ]

La vía de la lipoxigenasa está activa en leucocitos y otras células inmunocompetentes, incluidos mastocitos , eosinófilos , neutrófilos , monocitos y basófilos . Cuando estas células se activan, el ácido araquidónico se libera de los fosfolípidos de la membrana celular por la fosfolipasa A2 y la proteína activadora de la 5-lipoxigenasa (FLAP) lo dona a la 5-lipoxigenasa. [ cita requerida ]

La 5- Lipoxigenasa (5-LO) usa FLAP para convertir el ácido araquidónico en ácido 5-hidroperoxieicosatetraenoico (5-HPETE), que se reduce espontáneamente a ácido 5-hidroxieicosatetraenoico (5-HETE). La enzima 5-LO vuelve a actuar sobre el 5-HETE para convertirlo en leucotrieno A 4 (LTA 4 ), un epóxido inestable. El 5-HETE se puede metabolizar aún más a 5-oxo-ETE y 5-oxo-15-hidroxi-ETE, todos los cuales tienen acciones proinflamatorias similares pero no idénticas a las de LTB 4 y no están mediadas por los receptores LTB 4 sino más bien por el receptor OXE (ver ácido 5-hidroxiicosatetraenoico y ácido 5-oxo-eicosatetraenoico ). [14] [15]

En células equipadas con LTA hidrolasa , como neutrófilos y monocitos, LTA 4 se convierte en el leucotrieno LTB 4 de dihidroxiácido , que es un potente quimioatrayente para los neutrófilos que actúan en los receptores BLT 1 y BLT 2 en la membrana plasmática de estas células. [ cita requerida ]

En células que expresan LTC 4 sintasa , como mastocitos y eosinófilos, LTA 4 se conjuga con el tripéptido glutatión para formar el primero de los cisteinil-leucotrienos, LTC 4 . Fuera de la célula, LTC 4 puede convertirse mediante enzimas ubicuas para formar sucesivamente LTD 4 y LTE 4 , que retienen la actividad biológica . [ cita requerida ]

Los cisteinil-leucotrienos actúan en sus receptores de superficie celular CysLT1 y CysLT2 en las células diana para contraer el músculo liso vascular y bronquial, aumentar la permeabilidad de los vasos sanguíneos pequeños, mejorar la secreción de moco en las vías respiratorias y el intestino y reclutar leucocitos a los sitios de la inflamación. [ cita requerida ]

Tanto el LTB 4 como los cisteinil-leucotrienos (LTC 4 , LTD 4 , LTE 4 ) se degradan parcialmente en los tejidos locales y finalmente se convierten en metabolitos inactivos en el hígado. [ cita requerida ]

Función [ editar ]

Los leucotrienos actúan principalmente en una subfamilia de receptores acoplados a proteínas G . También pueden actuar sobre los receptores activados por proliferadores de peroxisomas . Los leucotrienos están involucrados en reacciones asmáticas y alérgicas y actúan para sostener reacciones inflamatorias. Varios antagonistas de los receptores de leucotrienos , como montelukast y zafirlukast, se utilizan para tratar el asma . Investigaciones recientes apuntan a un papel de la 5-lipoxigenasa en enfermedades cardiovasculares y neuropsiquiátricas. [dieciséis]

Los leucotrienos son agentes muy importantes en la respuesta inflamatoria . Algunos, como el LTB 4, tienen un efecto quimiotáctico sobre los neutrófilos que migran y, como tales, ayudan a llevar las células necesarias al tejido. Los leucotrienos también tienen un efecto poderoso en la broncoconstricción y aumentan la permeabilidad vascular . [17]

Leucotrienos en el asma [ editar ]

Los leucotrienos contribuyen a la fisiopatología del asma , especialmente en pacientes con enfermedad respiratoria exacerbada por aspirina ( EREA ), y causan o potencian los siguientes síntomas : [18]

  • obstrucción del flujo de aire
  • aumento de la secreción de moco
  • acumulación de mucosas
  • broncoconstricción
  • infiltración de células inflamatorias en la pared de las vías respiratorias

Papel de los cisteinil leucotrienos [ editar ]

Los receptores de cisteinil leucotrienos CYSLTR1 y CYSLTR2 están presentes en mastocitos, eosinófilos y células endoteliales. Durante la interacción de los cisteinil leucotrienos, pueden estimular actividades proinflamatorias como la adherencia de las células endoteliales y la producción de quimiocinas por los mastocitos. Además de mediar la inflamación, inducen asma y otros trastornos inflamatorios, lo que reduce el flujo de aire a los alvéolos . Se ha informado que los niveles de cisteinil leucotrienos, junto con 8-isoprostano , aumentan en el EBC de pacientes con asma , correlacionándose con la gravedad de la enfermedad. [19]Los cisteinil leucotrienos también pueden desempeñar un papel en las reacciones adversas al fármaco en general y en las reacciones adversas inducidas por el medio de contraste en particular. [20]

En exceso, los cisteinil leucotrienos pueden inducir un shock anafiláctico . [21]

Leucotrienos en la demencia [ editar ]

Se ha descubierto que los leucotrienos desempeñan un papel importante en las últimas etapas de la enfermedad de Alzheimer y las demencias relacionadas en estudios con animales. En ratones transgénicos tau , que desarrollan patología tau, se descubrió que " zileuton , un fármaco que inhibe la formación de leucotrienos al bloquear la enzima 5-lipoxigenasa" revierte la pérdida de memoria . [22]

Ver también [ editar ]

  • Una síntesis química del éster metílico del leucotrieno A
  • Eoxinas (14,15-leucotrienos)

Referencias [ editar ]

  1. ^ Loick, H .; Theissen, J. (1994). "Die Eicosanoide als Mediatoren beim SDRA" [Eicosanoides como mediadores en SDRA]. Anästhesiologie, Intensivmedizin, Notfallmedizin, Schmerztherapie (en alemán). 29 (1): 3–9. doi : 10.1055 / s-2007-996677 . PMID  8142566 .
  2. ^ Salmón, John A; Higgs, Gerald A (1987). "Prostaglandinas y leucotrienos como mediadores inflamatorios" . Boletín médico británico . 43 (2): 285–96. doi : 10.1093 / oxfordjournals.bmb.a072183 . PMID 2825898 . 
  3. ^ O'Byrne, Paul M .; Israel, Elliot; Drazen, Jeffrey M. (1997). "Antileucotrienos en el tratamiento del asma". Annals of Internal Medicine . 127 (6): 472–80. doi : 10.7326 / 0003-4819-127-6-199709150-00009 . PMID 9313005 . 
  4. ^ White, Martha (1999). "Mediadores de la inflamación y el proceso inflamatorio" . La Revista de Alergia e Inmunología Clínica . 103 . Consultado el 8 de junio de 2019 .
  5. ^ Nelson, David L .; Cox, Michael M. (2008). "Leucotrienos" . Principios de bioquímica de Lehninger (5ª ed.). Macmillan. pag. 359 . ISBN 978-0-7167-7108-1.
  6. ^ Scott JP, Peters-Golden M (septiembre de 2018). "Agentes antileucotrienos para el tratamiento de enfermedades pulmonares". Soy. J. Respir. Crit. Care Med . 188 (5): 538–544. doi : 10.1164 / rccm.201301-0023PP . PMID 23822826 . 
  7. ^ Feldberg, W .; Kellaway, CH (1938). "Liberación de histamina y formación de sustancias similares a la lisocitina por veneno de cobra" . La revista de fisiología . 94 (2): 187–226. doi : 10.1113 / jphysiol.1938.sp003674 . PMC 1393616 . PMID 16995038 .  
  8. ^ Feldberg, W .; Holden, HF; Kellaway, CH (1938). "La formación de lisocitina y de una sustancia estimulante de los músculos por el veneno de serpientes" . La revista de fisiología . 94 (2): 232–48. doi : 10.1113 / jphysiol.1938.sp003676 . PMC 1393612 . PMID 16995040 .  
  9. ^ Kellaway, CH; Trethewie, ER (1940). "La liberación de una sustancia estimulante del músculo liso de reacción lenta en la anafilaxia" . Revista trimestral de fisiología experimental y ciencias médicas afines . 30 (2): 121–45. doi : 10.1113 / expphysiol.1940.sp000825 .
  10. ^ Kellaway, CH; Trethewie, ER (1940). "La liberación de una sustancia estimulante del músculo liso de reacción lenta en la anafilaxia" . Revista trimestral de fisiología experimental y ciencias médicas afines . 30 (2): 121-145. doi : 10.1113 / expphysiol.1940.sp000825 . ISSN 1469-445X . 
  11. ^ Internet comprobado el 24 de abril de 2012 [ se necesita cita completa ]
  12. ^ Ladrones, SW; Stockley, RA (1998). "Leucotrieno B4". La Revista Internacional de Bioquímica y Biología Celular . 30 (2): 173–8. doi : 10.1016 / S1357-2725 (97) 00123-4 . PMID 9608670 . 
  13. ^ Terano, Takashi; Salmon, John A .; Moncada, Salvador (1984). "Biosíntesis y actividad biológica del leucotrieno B5". Prostaglandinas . 27 (2): 217–32. doi : 10.1016 / 0090-6980 (84) 90075-3 . PMID 6326200 . 
  14. ^ O'Flaherty, Joseph T .; Taylor, Jennifer S .; Thomas, Michael J. (1998). "Receptores de la clase 5-oxo de eicosanoides en neutrófilos" . La Revista de Química Biológica . 273 (49): 32535–41. doi : 10.1074 / jbc.273.49.32535 . PMID 9829988 . 
  15. ^ Powell, William S .; Rokach, Joshua (2013). "El quimioatrayente de eosinófilos 5-oxo-ETE y el receptor OXE" . Progreso en la investigación de lípidos . 52 (4): 651–65. doi : 10.1016 / j.plipres.2013.09.001 . PMC 5710732 . PMID 24056189 .  
  16. ↑ Manev, Radmila; Manev, Hari (2004). "5-lipoxigenasa como un vínculo putativo entre trastornos cardiovasculares y psiquiátricos". Revisiones críticas en neurobiología . 16 (1–2): 181–6. doi : 10.1615 / CritRevNeurobiol.v16.i12.190 . PMID 15581413 . 
  17. ^ Dahlén, Sven-Erik; Björk, Jakob; Hedqvist, Per; Arfors, Karl-E .; Hammarström, Sven; Lindgren, Jan-Åke; Samuelsson, Bengt (1981). "Los leucotrienos promueven la fuga de plasma y la adhesión de leucocitos en vénulas poscapilares: efectos in vivo con relevancia para la respuesta inflamatoria aguda" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias . 78 (6): 3887–91. Código Bibliográfico : 1981PNAS ... 78.3887D . doi : 10.1073 / pnas.78.6.3887 . JSTOR 10943 . PMC 319678 . PMID 6267608 .   
  18. ^ Berger, A. (1999). "Comentario científico: ¿Qué son los leucotrienos y cómo actúan en el asma?" . BMJ . 319 (7202): 90. doi : 10.1136 / bmj.319.7202.90 . PMC 1116241 . PMID 10398630 .  
  19. ^ Samitas, Konstantinos; Chorianopoulos, Dimitrios; Vittorakis, Stelios; Zervas, Eleftherios; Economidou, Erasmia; Papatheodorou, George; Loukides, Stelios; Gaga, Mina (2009). "Cisteinil-leucotrienos exhalados y 8-isoprostano en pacientes con asma y su relación con la gravedad clínica". Medicina respiratoria . 103 (5): 750–6. doi : 10.1016 / j.rmed.2008.11.009 . PMID 19110408 . 
  20. ^ Böhm, Ingrid; Speck, Ulrich; Schild, Hans (2005). "Un posible papel de los cisteinil-leucotrienos en las reacciones adversas inducidas por los medios de contraste no iónicos". Revista europea de radiología . 55 (3): 431–6. doi : 10.1016 / j.ejrad.2005.01.007 . PMID 16129253 . 
  21. ^ Brocklehurst, WE (1960). "La liberación de histamina y la formación de una sustancia de reacción lenta (SRS-A) durante el shock anafiláctico" . La revista de fisiología . 151 (3): 416–35. doi : 10.1113 / jphysiol.1960.sp006449 . PMC 1363273 . PMID 13804592 .  
  22. ^ "Los investigadores del templo revierten los deterioros cognitivos en ratones con demencia" . ¡Eurekalart! . 8 de junio de 2018.

Lectura adicional [ editar ]

  • Bailey, J. Martyn (1985) Prostaglandinas, leucotrienos y lipoxinas: bioquímica, mecanismo de acción y aplicaciones clínicas Plenum Press, Nueva York, ISBN 0-306-41980-7 
  • Lipkowitz, Myron A. y Navarra, Tova (2001) The Encyclopedia of Allergies (2ª ed.) Facts on File, Nueva York, p. 167, ISBN 0-8160-4404-X 
  • Samuelsson, Bengt (ed.) (2001) Avances en la investigación de prostaglandinas y leucotrienos: ciencia básica y nuevas aplicaciones clínicas: 11a Conferencia internacional sobre avances en la investigación de prostaglandinas y leucotrienos: ciencia básica y nuevas aplicaciones clínicas, Florencia, Italia, 4 al 8 de junio , 2000 Kluwer Academic Publishers, Dordrecht, ISBN 1-4020-0146-0 

Enlaces externos [ editar ]

  • Leucotrienos en los encabezados de materias médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .