Bicapa lipídica

Una fina membrana polar compuesta por dos capas de moléculas de lípidos.

Esta sección transversal de la bicapa de lípidos fluidos se compone en su totalidad de fosfatidilcolina .

Los fosfolípidos de las tres estructuras principales se forman en solución; el liposoma (una bicapa cerrada), la micela y la bicapa.

La bicapa de lípidos (o bicapa de fosfolípidos ) es una fina membrana polar formada por dos capas de moléculas de lípidos . Estas membranas son láminas planas que forman una barrera continua alrededor de todas las células . Las membranas celulares de casi todos los organismos y muchos virus están formadas por una bicapa lipídica, al igual que la membrana nuclear que rodea el núcleo celular y las membranas de los orgánulos unidos a la membrana en la célula. La bicapa lipídica es la barrera que mantiene los iones , las proteínasy otras moléculas donde se necesitan y evita que se difundan en áreas donde no deberían estar. Las bicapas lipídicas son ideales para esta función, aunque solo tienen unos pocos nanómetros de ancho, ^[1] porque son impermeables a la mayoría de las moléculas solubles en agua ( hidrófilas ). Las bicapas son particularmente impermeables a los iones, lo que permite que las células regulen las concentraciones de sal y el pH transportando iones a través de sus membranas utilizando proteínas llamadas bombas de iones .

Las bicapas biológicas suelen estar compuestas por fosfolípidos anfifílicos que tienen una cabeza de fosfato hidrófilo y una cola hidrófoba que consta de dos cadenas de ácidos grasos. Los fosfolípidos con ciertos grupos de cabezas pueden alterar la química de la superficie de una bicapa y pueden, por ejemplo, servir como señales y como "anclajes" para otras moléculas en las membranas de las células. ^[2] Al igual que las cabezas, las colas de los lípidos también pueden afectar las propiedades de la membrana, por ejemplo, al determinar la fase de la bicapa. La bicapa puede adoptar un estado de fase de gel sólido a temperaturas más bajas, pero pasar por una transición de fase a un estado fluido.a temperaturas más altas, y las propiedades químicas de las colas de los lípidos influyen a qué temperatura ocurre esto. El empaquetamiento de lípidos dentro de la bicapa también afecta sus propiedades mecánicas, incluida su resistencia al estiramiento y flexión. Muchas de estas propiedades se han estudiado con el uso de bicapas "modelo" artificiales producidas en un laboratorio. Las vesículas fabricadas por bicapas modelo también se han utilizado clínicamente para administrar fármacos.

Las membranas biológicas incluyen típicamente varios tipos de moléculas distintas de los fosfolípidos. Un ejemplo particularmente importante en células animales es el colesterol , que ayuda a fortalecer la bicapa y disminuir su permeabilidad. El colesterol también ayuda a regular la actividad de ciertas proteínas integrales de la membrana . Las proteínas integrales de la membrana funcionan cuando se incorporan a una bicapa lipídica y se sujetan firmemente a la bicapa lipídica con la ayuda de una capa lipídica anular.. Debido a que las bicapas definen los límites de la célula y sus compartimentos, estas proteínas de membrana están involucradas en muchos procesos de señalización intra e intercelular. Ciertos tipos de proteínas de membrana están involucradas en el proceso de fusionar dos bicapas. Esta fusión permite la unión de dos estructuras distintas como en la reacción del acrosoma durante la fertilización de un óvulo por un espermatozoide , o la entrada de un virus en una célula. Debido a que las bicapas de lípidos son frágiles e invisibles en un microscopio tradicional, su estudio es un desafío. Los experimentos en bicapas a menudo requieren técnicas avanzadas como microscopía electrónica y microscopía de fuerza atómica .

Estructura y organización

Cuando los fosfolípidos se exponen al agua, se autoensamblan en una hoja de dos capas con las colas hidrófobas apuntando hacia el centro de la hoja. Esta disposición da como resultado dos "valvas", cada una de las cuales es una única capa molecular. El centro de esta bicapa casi no contiene agua y excluye moléculas como azúcares o sales que se disuelven en agua. El proceso de ensamblaje es impulsado por interacciones entre moléculas hidrofóbicas (también llamado efecto hidrofóbico ). Un aumento en las interacciones entre moléculas hidrofóbicas (que provocan la agrupación de regiones hidrofóbicas) permite que las moléculas de agua se unan más libremente entre sí, aumentando la entropía del sistema ^{[ cita requerida ]}. Este complejo proceso incluye interacciones no covalentes como las fuerzas de van der Waals , enlaces electrostáticos y de hidrógeno .

Análisis de sección transversal

Perfil esquemático en sección transversal de una bicapa lipídica típica. Hay tres regiones distintas: los grupos de cabeza completamente hidratados, el núcleo de alcanos completamente deshidratado y una región intermedia corta con hidratación parcial. Aunque los grupos de cabezas son neutrales, tienen momentos dipolares significativos que influyen en la disposición molecular. ^[3]

La bicapa lipídica es muy delgada en comparación con sus dimensiones laterales. Si una célula de mamífero típica (diámetro ~ 10 micrómetros) se ampliara al tamaño de una sandía (~ 1 pie / 30 cm), la bicapa lipídica que forma la membrana plasmática sería tan gruesa como un trozo de papel de oficina. A pesar de tener solo unos pocos nanómetros de espesor, la bicapa está compuesta por varias regiones químicas distintas en su sección transversal. Estas regiones y sus interacciones con el agua circundante se han caracterizado durante las últimas décadas con reflectometría de rayos X , ^[4] dispersión de neutrones ^[5] y técnicas de resonancia magnética nuclear .

La primera región a cada lado de la bicapa es el grupo de cabeza hidrófilo. Esta porción de la membrana está completamente hidratada y típicamente tiene un grosor de alrededor de 0,8-0,9 nm. En las bicapas de fosfolípidos, el grupo fosfato se encuentra dentro de esta región hidratada, aproximadamente a 0,5 nm fuera del núcleo hidrófobo. ^[6] En algunos casos, la región hidratada puede extenderse mucho más, por ejemplo, en lípidos con una proteína grande o una cadena de azúcar larga injertada en la cabeza. Un ejemplo común de tal modificación en la naturaleza es la capa de lipopolisacárido en una membrana externa bacteriana, ^[7] que ayuda a retener una capa de agua alrededor de la bacteria para prevenir la deshidratación.

Imagen TEM de una bacteria. El aspecto peludo en el exterior se debe a una capa de azúcares de cadena larga adherida a la membrana celular. Este recubrimiento ayuda a atrapar el agua para evitar que la bacteria se deshidrate.

Junto a la región hidratada hay una región intermedia que está solo parcialmente hidratada. Esta capa límite tiene aproximadamente 0,3 nm de espesor. Dentro de esta corta distancia, la concentración de agua cae de 2M en el lado del grupo de cabeza a casi cero en el lado de la cola (núcleo). ^{[8] [9]} El núcleo hidrófobo de la bicapa suele tener un grosor de 3-4 nm, pero este valor varía con la longitud de la cadena y la química. ^{[4] [10]} El espesor del núcleo también varía significativamente con la temperatura, en particular cerca de una transición de fase. ^[11]

Asimetría

En muchas bicapas naturales, las composiciones de las valvas de la membrana interna y externa son diferentes. En los glóbulos rojos humanos , la valva interna (citoplasmática) se compone principalmente de fosfatidiletanolamina , fosfatidilserina y fosfatidilinositol y sus derivados fosforilados. Por el contrario, la valva exterior (extracelular) se basa en fosfatidilcolina , esfingomielina y una variedad de glicolípidos. ^{[12] [13] [14]} En algunos casos, esta asimetría se basa en el lugar donde se producen los lípidos en la célula y refleja su orientación inicial. ^[15]Las funciones biológicas de la asimetría de lípidos se comprenden de forma imperfecta, aunque está claro que se utiliza en varias situaciones diferentes. Por ejemplo, cuando una célula sufre apoptosis , la fosfatidilserina, normalmente localizada en la valva citoplasmática, se transfiere a la superficie externa: allí, es reconocida por un macrófago que luego limpia activamente la célula moribunda.

La asimetría de lípidos surge, al menos en parte, del hecho de que la mayoría de los fosfolípidos se sintetizan e inicialmente se insertan en la monocapa interna: los que constituyen la monocapa externa son luego transportados desde la monocapa interna por una clase de enzimas llamadas flippases . ^{[16] [17]} Otros lípidos, como la esfingomielina, parecen sintetizarse en la valva externa. Las flippases son miembros de una familia más grande de moléculas de transporte de lípidos que también incluye las floppasas, que transfieren los lípidos en la dirección opuesta, y las scramblasas, que aleatorizan la distribución de lípidos a través de las bicapas lipídicas (como en las células apoptóticas). En cualquier caso, una vez que se establece la asimetría de lípidos, normalmente no se disipa rápidamente porque el cambio espontáneo de lípidos entre las valvas es extremadamente lento.^[18]

Es posible imitar esta asimetría en el laboratorio en modelos de sistemas bicapa. Ciertos tipos de vesículas artificiales muy pequeñas se volverán automáticamente ligeramente asimétricas, aunque el mecanismo por el que se genera esta asimetría es muy diferente al de las células. ^[19] Utilizando dos monocapas diferentes en la deposición de Langmuir-Blodgett ^[20] o una combinación de Langmuir-Blodgett y la deposición por ruptura de vesículas ^[21] , también es posible sintetizar una bicapa planar asimétrica. Esta asimetría puede perderse con el tiempo, ya que los lípidos en las bicapas soportadas pueden ser propensos a cambiar de posición. ^[22]

Fases y transiciones de fase

Diagrama que muestra el efecto de los lípidos insaturados en una bicapa. Los lípidos con una cola insaturada (azul) interrumpen el empaquetamiento de aquellos con solo colas saturadas (negro). La bicapa resultante tiene más espacio libre y, como consecuencia, es más permeable al agua y otras moléculas pequeñas.

Más información: Comportamiento de la fase de la bicapa lipídica

A una temperatura dada, puede existir una bicapa lipídica en fase líquida o de gel (sólida). Todos los lípidos tienen una temperatura característica a la que hacen la transición (se funden) del gel a la fase líquida. En ambas fases, se evita que las moléculas de lípidos se muevan a través de la bicapa, pero en las bicapas de fase líquida, un lípido determinado intercambiará ubicaciones con su vecino millones de veces por segundo. Este intercambio de caminata aleatoria permite que los lípidos se difundan y, por lo tanto, deambulen por la superficie de la membrana. ^[23] A diferencia de las bicapas en fase líquida, los lípidos en una bicapa en fase gel tienen menos movilidad.

El comportamiento de fase de las bicapas lipídicas está determinado en gran medida por la fuerza de las atractivas interacciones de Van der Waals entre moléculas lipídicas adyacentes. Los lípidos de cola más larga tienen más área sobre la cual interactuar, aumentando la fuerza de esta interacción y, como consecuencia, disminuyendo la movilidad de los lípidos. Por lo tanto, a una temperatura dada, un lípido de cola corta será más fluido que un lípido de cola larga idéntico. ^[10] La temperatura de transición también puede verse afectada por el grado de insaturación de las colas lipídicas. Un doble enlace insaturado puede producir una torsión en el alcano.cadena, interrumpiendo el empaque de lípidos. Esta interrupción crea un espacio libre adicional dentro de la bicapa que permite una flexibilidad adicional en las cadenas adyacentes. ^[10] Un ejemplo de este efecto se puede observar en la vida cotidiana, ya que la mantequilla, que tiene un gran porcentaje de grasas saturadas, es sólida a temperatura ambiente, mientras que el aceite vegetal, que en su mayoría es insaturado, es líquido.

La mayoría de las membranas naturales son una mezcla compleja de diferentes moléculas de lípidos. Si algunos de los componentes son líquidos a una temperatura determinada mientras que otros están en la fase de gel, las dos fases pueden coexistir en regiones separadas espacialmente, como un iceberg flotando en el océano. Esta separación de fases juega un papel crítico en los fenómenos bioquímicos porque los componentes de la membrana, como las proteínas, pueden dividirse en una u otra fase ^[24] y, por lo tanto, concentrarse o activarse localmente. Un componente particularmente importante de muchos sistemas de fase mixta es el colesterol , que modula la permeabilidad bicapa, la resistencia mecánica y las interacciones bioquímicas.

Química de superficie

Mientras que las colas de lípidos modulan principalmente el comportamiento de la fase bicapa, es el grupo de cabeza el que determina la química de la superficie bicapa. La mayoría de las bicapas naturales están compuestas principalmente de fosfolípidos , pero los esfingolípidos y esteroles como el colesterol también son componentes importantes. ^[25] De los fosfolípidos, el grupo de cabeza más común es la fosfatidilcolina (PC), que representa aproximadamente la mitad de los fosfolípidos en la mayoría de las células de mamíferos. ^{[26] La} PC es un grupo de cabeza zwiteriónico , ya que tiene una carga negativa en el grupo fosfato y una carga positiva en la amina pero, debido a que estas cargas locales se equilibran, no tiene carga neta.

Otros grupos de cabeza también están presentes en diversos grados y pueden incluir fosfatidilserina (PS), fosfatidiletanolamina (PE) y fosfatidilglicerol (PG). Estos grupos de cabeza alternativos a menudo confieren una funcionalidad biológica específica que depende en gran medida del contexto. Por ejemplo, la presencia de PS en la cara de la membrana extracelular de los eritrocitos es un marcador de apoptosis celular , ^[27] mientras que la PS en las vesículas de la placa de crecimiento es necesaria para la nucleación de cristales de hidroxiapatita y la posterior mineralización ósea. ^{[28] [29]}A diferencia de la PC, algunos de los otros grupos de cabeza tienen una carga neta, que puede alterar las interacciones electrostáticas de moléculas pequeñas con la bicapa. ^[30]

Roles biológicos

Contención y separación

El papel principal de la bicapa lipídica en biología es separar los compartimentos acuosos de su entorno. Sin alguna forma de barrera que delinee el "yo" del "no-yo", es difícil incluso definir el concepto de organismo o de vida. Esta barrera toma la forma de una bicapa lipídica en todas las formas de vida conocidas, excepto en unas pocas especies de arqueas que utilizan una monocapa lipídica especialmente adaptada. ^[7] Incluso se ha propuesto que la primera forma de vida pudo haber sido una simple vesícula lipídica con prácticamente su única capacidad biosintética de producir más fosfolípidos . ^[31]La capacidad de reparto de la bicapa lipídica se basa en el hecho de que las moléculas hidrófilas no pueden cruzar fácilmente el núcleo de la bicapa hidrófoba , como se describe en Transporte a través de la bicapa a continuación. El núcleo, las mitocondrias y los cloroplastos tienen dos bicapas lipídicas, mientras que otras estructuras subcelulares están rodeadas por una sola bicapa lipídica (como la membrana plasmática, la retícula endoplásmica, el aparato de Golgi y los lisosomas). Ver orgánulo . ^[32]

Los procariotas tienen solo una bicapa lipídica: la membrana celular (también conocida como membrana plasmática). Muchos procariotas también tienen una pared celular , pero la pared celular está compuesta de proteínas o carbohidratos de cadena larga , no de lípidos. Por el contrario, los eucariotas tienen una variedad de orgánulos que incluyen el núcleo , las mitocondrias , los lisosomas y el retículo endoplásmico . Todos estos compartimentos subcelulares están rodeados por una o más bicapas lipídicas y, en conjunto, comprenden típicamente la mayor parte del área bicapa presente en la célula. En hepatocitos de hígadopor ejemplo, la membrana plasmática representa sólo el dos por ciento del área total de la bicapa de la célula, mientras que el retículo endoplásmico contiene más del cincuenta por ciento y las mitocondrias un treinta por ciento más. ^[33]

Ilustración de una proteína de señalización de GPCR. En respuesta a una molécula como una hormona que se une al dominio exterior (azul), el GPCR cambia de forma y cataliza una reacción química en el dominio interior (rojo). La característica gris es la bicapa circundante.

Señalización

Ver también: neurotransmisión y balsa lipídica

Probablemente, la forma más familiar de señalización celular es la transmisión sináptica , mediante la cual un impulso nervioso que ha llegado al final de una neurona se transmite a una neurona adyacente a través de la liberación de neurotransmisores . Esta transmisión es posible gracias a la acción de las vesículas sinápticas cargadas con los neurotransmisores que se van a liberar. Estas vesículas se fusionan con la membrana celular en la terminal presináptica y liberan su contenido al exterior de la célula. El contenido luego se difunde a través de la sinapsis hasta la terminal postsináptica.

Las bicapas lipídicas también participan en la transducción de señales a través de su función como hogar de proteínas integrales de membrana . Esta es una clase de biomolécula extremadamente amplia e importante. Se estima que hasta un tercio del proteoma humano son proteínas de membrana. ^[34] Algunas de estas proteínas están vinculadas al exterior de la membrana celular. Un ejemplo de esto es la proteína CD59 , que identifica a las células como "propias" y así inhibe su destrucción por parte del sistema inmunológico. El virus del VIH evade el sistema inmunológico en parte al injertar estas proteínas de la membrana del huésped en su propia superficie. ^[33]Alternativamente, algunas proteínas de membrana penetran completamente a través de la bicapa y sirven para transmitir eventos de señales individuales desde el exterior al interior de la célula. La clase más común de este tipo de proteína es el receptor acoplado a proteína G (GPCR). Los GPCR son responsables de gran parte de la capacidad de la célula para detectar su entorno y, debido a esta importante función, aproximadamente el 40% de todos los fármacos modernos se dirigen a los GPCR. ^[35]

Además de los procesos mediados por proteínas y soluciones, también es posible que las bicapas lipídicas participen directamente en la señalización. Un ejemplo clásico de esto es la fagocitosis activada por fosfatidilserina . Normalmente, la fosfatidilserina se distribuye asimétricamente en la membrana celular y está presente solo en el lado interior. Durante la muerte celular programada, una proteína llamada scramblase equilibra esta distribución, mostrando fosfatidilserina en la cara de la bicapa extracelular. La presencia de fosfatidilserina desencadena la fagocitosis para eliminar la célula muerta o moribunda.

Métodos de caracterización

Más información: Caracterización de la bicapa lipídica

Imagen de microscopio electrónico de transmisión (TEM) de una vesícula lipídica . Las dos bandas oscuras alrededor del borde son los dos folíolos de la bicapa. Históricamente, imágenes similares confirmaron que la membrana celular es una bicapa.

La bicapa lipídica es una estructura muy difícil de estudiar porque es muy delgada y frágil. A pesar de estas limitaciones, en los últimos setenta años se han desarrollado decenas de técnicas que permiten investigar su estructura y función.

Medidas electricas

Las mediciones eléctricas son una forma sencilla de caracterizar una función importante de una bicapa: su capacidad para segregar y prevenir el flujo de iones en solución. Aplicando un voltaje a través de la bicapa y midiendo la corriente resultante, se determina la resistencia de la bicapa. Esta resistencia es típicamente bastante alta (10 ⁸ Ohm-cm ² o más) ^[36] ya que el núcleo hidrofóbico es impermeable a las especies cargadas. La presencia de incluso unos pocos agujeros a escala nanométrica da como resultado un aumento espectacular de la corriente. ^[37] La sensibilidad de este sistema es tal que incluso la actividad de canales iónicos individuales puede resolverse. ^[38]

Microscopio fluorescente

Glóbulos rojos humanos vistos a través de un microscopio de fluorescencia. La membrana celular se ha teñido con un tinte fluorescente. La barra de escala es de 20 μm.

Las mediciones eléctricas no proporcionan una imagen real como las imágenes con un microscopio. Las bicapas lipídicas no se pueden ver en un microscopio tradicional porque son demasiado delgadas. Para ver las bicapas, los investigadores suelen utilizar microscopía de fluorescencia . Una muestra se excita con una longitud de onda de luz y se observa en una longitud de onda diferente, de modo que solo se verán moléculas fluorescentes con un perfil de excitación y emisión coincidente. Las bicapas lipídicas naturales no son fluorescentes, por lo que se utiliza un tinte que se adhiere a las moléculas deseadas en la bicapa. La resolución generalmente se limita a unos pocos cientos de nanómetros, mucho más pequeña que una célula típica pero mucho más grande que el grosor de una bicapa lipídica.

Microscopio de electrones

La microscopía electrónica ofrece una imagen de mayor resolución. En un microscopio electrónico , un haz de electrones enfocados interactúa con la muestra en lugar de un haz de luz como en la microscopía tradicional. Junto con las técnicas de congelación rápida, la microscopía electrónica también se ha utilizado para estudiar los mecanismos de transporte inter e intracelular, por ejemplo, para demostrar que las vesículas exocitóticas son el medio de liberación química en las sinapsis . ^[39]

Resonancia magnética nuclear espectroscópica

^La espectroscopía 31P- NMR (resonancia magnética nuclear) se usa ampliamente para estudios de bicapas de fosfolípidos y membranas biológicas en condiciones nativas. El análisis ^[40] de los espectros de ³¹ P-NMR de los lípidos podría proporcionar una amplia gama de información sobre el empaquetamiento de la bicapa lipídica, las transiciones de fase (fase de gel, fase fisiológica de cristal líquido, fases de ondulación, fases no bicapa), orientación / dinámica del grupo de la cabeza lipídica. y propiedades elásticas de la bicapa lipídica pura y como resultado de la unión de proteínas y otras biomoléculas.

Fuerza atómica microscópica

Imágenes de AFM adaptadas a 3D que muestran la formación de poros transmembrana (orificios) en la bicapa lipídica soportada ^[41]

Ilustración de una exploración AFM típica de una bicapa lipídica soportada. Los hoyos son defectos en la bicapa, exponiendo la superficie lisa del sustrato debajo.

Un nuevo método para estudiar las bicapas lipídicas es la microscopía de fuerza atómica (AFM). En lugar de usar un rayo de luz o partículas, una punta afilada muy pequeña escanea la superficie haciendo contacto físico con la bicapa y moviéndose a través de ella, como la aguja de un tocadiscos. El AFM es una técnica prometedora porque tiene el potencial de obtener imágenes con resolución nanométrica a temperatura ambiente e incluso bajo agua o un búfer fisiológico, condiciones necesarias para el comportamiento natural de la bicapa. Utilizando esta capacidad, AFM se ha utilizado para examinar el comportamiento dinámico de las bicapas, incluida la formación de poros transmembrana (agujeros) ^[41] y las transiciones de fase en las bicapas soportadas. ^[42] Otra ventaja es que AFM no requiere fluorescentes o isotópicosetiquetado de los lípidos, ya que la punta de la sonda interactúa mecánicamente con la superficie de la bicapa. Debido a esto, el mismo escaneo puede obtener imágenes tanto de lípidos como de proteínas asociadas, a veces incluso con una resolución de una sola molécula. ^{[41] [43] La} AFM también puede probar la naturaleza mecánica de las bicapas lipídicas. ^[44]

Interferometría de polarización dual

Las bicapas lipídicas exhiben altos niveles de birrefringencia donde el índice de refracción en el plano de la bicapa difiere del perpendicular hasta en 0,1 unidades de índice de refracción . Esto se ha utilizado para caracterizar el grado de orden y alteración en las bicapas mediante interferometría de polarización dual para comprender los mecanismos de interacción de las proteínas.

Cálculos de química cuántica

Las bicapas lipídicas son sistemas moleculares complicados con muchos grados de libertad. Por tanto, la simulación atomística de la membrana y, en particular, los cálculos ab initio de sus propiedades son difíciles y computacionalmente costosos. Recientemente se han realizado con éxito cálculos químicos cuánticos para estimar los momentos dipolares y cuadrupolos de las membranas lipídicas. ^[45]

Transporte a través de la bicapa

Difusión pasiva

La mayoría de las moléculas polares tienen baja solubilidad en el núcleo de hidrocarburo de una bicapa lipídica y, como consecuencia, tienen coeficientes de permeabilidad bajos a través de la bicapa. Este efecto es particularmente pronunciado para las especies cargadas, que tienen coeficientes de permeabilidad incluso más bajos que las moléculas polares neutrales. ^[46] Los aniones suelen tener una tasa de difusión más alta a través de las bicapas que los cationes . ^{[47] [48]} En comparación con los iones, las moléculas de agua en realidad tienen una permeabilidad relativamente grande a través de la bicapa, como lo demuestra la hinchazón osmótica. Cuando una célula o vesícula con una alta concentración de sal interior se coloca en una solución con una baja concentración de sal, se hinchará y finalmente estallará. Tal resultado no se observaría a menos que el agua pudiera pasar a través de la bicapa con relativa facilidad. La permeabilidad anormalmente grande del agua a través de las bicapas aún no se comprende completamente y sigue siendo objeto de un debate activo. ^[49] Pequeñas moléculas apolares no cargadas se difunden a través de las bicapas lipídicas muchos órdenes de magnitud más rápido que los iones o el agua. Esto se aplica tanto a las grasas como a los disolventes orgánicos como el cloroformo y el éter . Independientemente de su carácter polar, las moléculas más grandes se difunden más lentamente a través de las bicapas lipídicas que las moléculas pequeñas. ^[50]

Estructura de un canal de iones de potasio. Las hélices alfa penetran en la bicapa (límites indicados por líneas rojas y azules), abriendo un agujero a través del cual pueden fluir los iones de potasio.

Bombas y canales de iones

Dos clases especiales de proteínas se ocupan de los gradientes iónicos que se encuentran a través de las membranas celulares y subcelulares en la naturaleza: los canales de iones y las bombas de iones . Tanto las bombas como los canales son proteínas integrales de membrana que pasan a través de la bicapa, pero sus funciones son bastante diferentes. Las bombas de iones son las proteínas que construyen y mantienen los gradientes químicos utilizando una fuente de energía externa para mover los iones en contra del gradiente de concentración a un área de mayor potencial químico . La fuente de energía puede ser ATP , como es el caso de la Na + -K + ATPasa . Alternativamente, la fuente de energía puede ser otro gradiente químico ya en su lugar, como en elCa 2 + / Na + antiporter . Es a través de la acción de las bombas de iones que las células pueden regular el pH mediante el bombeo de protones .

A diferencia de las bombas de iones, los canales de iones no forman gradientes químicos, sino que los disipan para realizar un trabajo o enviar una señal. Probablemente el ejemplo estudiado más familiar y mejor es el Na voltaje + canal , que permite la conducción de un potencial de acción a lo largo de las neuronas . Todas las bombas de iones tienen algún tipo de mecanismo de activación o "puerta". En el ejemplo anterior, se trataba de un sesgo eléctrico, pero se pueden activar otros canales mediante la unión de un agonista molecular o mediante un cambio conformacional en otra proteína cercana. ^[51]

Ilustración esquemática de pinocitosis, un tipo de endocitosis

Endocitosis y exocitosis

Ver también: endocitosis y exocitosis

Algunas moléculas o partículas son demasiado grandes o demasiado hidrófilas para pasar a través de una bicapa lipídica. Otras moléculas podrían pasar a través de la bicapa pero deben transportarse rápidamente en cantidades tan grandes que el transporte de tipo canal no es práctico. En ambos casos, estos tipos de carga se pueden mover a través de la membrana celular a través de la fusión o gemación de vesículas.. Cuando se produce una vesícula dentro de la célula y se fusiona con la membrana plasmática para liberar su contenido al espacio extracelular, este proceso se conoce como exocitosis. En el proceso inverso, una región de la membrana celular formará hoyuelos hacia adentro y eventualmente se pellizcará, encerrando una porción del líquido extracelular para transportarlo al interior de la célula. La endocitosis y la exocitosis dependen de una maquinaria molecular muy diferente para funcionar, pero los dos procesos están íntimamente vinculados y no podrían funcionar sin el otro. El mecanismo principal de esta interdependencia es la gran cantidad de material lipídico involucrado. ^[52] En una célula típica, un área de bicapa equivalente a toda la membrana plasmática viajará a través del ciclo de endocitosis / exocitosis en aproximadamente media hora. ^[53] Si estos dos procesos no se equilibraran entre sí, la célula se hincharía hacia afuera a un tamaño inmanejable o agotaría por completo su membrana plasmática en poco tiempo.

Exocitosis de vesículas de la membrana externa (MV) liberadas de bolsas periplásmicas infladas (p) en la superficie de Salmonella humana 3,10: r: - patógenos que se acoplan a la membrana plasmática de las células de macrófagos (M) en el íleon de pollo, para la señalización del huésped-patógeno in vivo .

Exocitosis en procariotas : La exocitosis vesicular de membrana , conocida popularmente como tráfico de vesículas de membrana , un proceso ganador del premio Nobel (año, 2013), se considera tradicionalmente como una prerrogativa de las células eucariotas . ^[54] Sin embargo, este mito se rompió con la revelación de que las nanovesículas, conocidas popularmente como vesículas de la membrana externa bacteriana , liberadas por microbios gramnegativos , trasladan las moléculas de señal bacteriana a las células huésped o diana ^[55] para llevar a cabo múltiples procesos a favor de la microbio secretor, por ejemplo, en la invasión de la célula huésped ^[56]e interacciones microbio-medio ambiente, en general. ^[57]

Electroporación

Más información: Electroporación

La electroporación es el rápido aumento de la permeabilidad bicapa inducida por la aplicación de un gran campo eléctrico artificial a través de la membrana. Experimentalmente, la electroporación se usa para introducir moléculas hidrófilas en las células. Es una técnica particularmente útil para moléculas grandes con mucha carga, como el ADN , que nunca se difundiría pasivamente a través del núcleo de la bicapa hidrófoba. ^[58] Debido a esto, la electroporación es uno de los métodos clave de transfección , así como de transformación bacteriana . Incluso se ha propuesto que la electroporación resultante de los rayos podría ser un mecanismo de transferencia genética horizontal natural . ^[59]

Este aumento de la permeabilidad afecta principalmente al transporte de iones y otras especies hidratadas, lo que indica que el mecanismo es la creación de agujeros llenos de agua a escala nm en la membrana. Aunque la electroporación y la ruptura dieléctrica resultan de la aplicación de un campo eléctrico, los mecanismos involucrados son fundamentalmente diferentes. En la ruptura dieléctrica, el material de barrera se ioniza, creando una vía conductora. Por tanto, la alteración del material es de naturaleza química. Por el contrario, durante la electroporación, las moléculas de lípidos no se alteran químicamente, sino que simplemente cambian de posición, abriendo un poro que actúa como vía conductora a través de la bicapa a medida que se llena de agua.

Mecánica

Más información: Mecánica de la bicapa lipídica

Esquema que muestra dos posibles conformaciones de los lípidos en el borde de un poro. En la imagen superior, los lípidos no se han reorganizado, por lo que la pared de los poros es hidrófoba. En la imagen inferior, algunas de las cabezas de lípidos se han inclinado, por lo que la pared de los poros es hidrófila.

Las bicapas lipídicas son estructuras lo suficientemente grandes como para tener algunas de las propiedades mecánicas de los líquidos o sólidos. El módulo de compresión del área K _a , el módulo de flexión K _b y la energía del borde se pueden usar para describirlos. Las bicapas de lípidos sólidos también tienen un módulo de corte , pero como cualquier líquido, el módulo de corte es cero para las bicapas fluidas. Estas propiedades mecánicas afectan el funcionamiento de la membrana. K _a y K _b afectan la capacidad de las proteínas y moléculas pequeñas para insertarse en la bicapa, ^{[60] [61]} y se ha demostrado que las propiedades mecánicas de la bicapa alteran la función de los canales iónicos activados mecánicamente. ^[62]${\displaystyle \Lambda }$Las propiedades mecánicas de la bicapa también gobiernan qué tipos de tensión puede soportar una celda sin romperse. Aunque las bicapas lipídicas se pueden doblar fácilmente, la mayoría no puede estirarse más de un pequeño porcentaje antes de romperse. ^[63]

Como se discutió en la sección Estructura y organización, la atracción hidrofóbica de las colas lipídicas en el agua es la fuerza principal que mantiene unidas las bicapas lipídicas. Por tanto, el módulo de elasticidad de la bicapa se determina principalmente por la cantidad de área adicional que se expone al agua cuando las moléculas de lípidos se separan. ^[64] No es sorprendente, dada esta comprensión de las fuerzas involucradas, que los estudios hayan demostrado que K _a varía mucho con la presión osmótica ^[65], pero solo débilmente con la longitud de la cola y la insaturación. ^[10] Debido a que las fuerzas involucradas son tan pequeñas, es difícil determinar experimentalmente K _a . La mayoría de las técnicas requieren microscopía sofisticada y equipos de medición muy sensibles.^{[44] [66]}

En contraste con K _a , que es una medida de cuánta energía se necesita para estirar la bicapa, K _b es una medida de cuánta energía se necesita para doblar o flexionar la bicapa. Formalmente, el módulo de flexión se define como la energía necesaria para deformar una membrana de su curvatura intrínseca a alguna otra curvatura. La curvatura intrínseca se define por la relación entre el diámetro del grupo de la cabeza y el del grupo de la cola. Para los lípidos PC de dos colas, esta relación es casi uno, por lo que la curvatura intrínseca es casi cero. Si un lípido en particular tiene una desviación demasiado grande de la curvatura intrínseca cero, no formará una bicapa y en su lugar formará otras fases como micelas o micelas invertidas. Adición de pequeñas moléculas hidrofílicas como sacarosa.en liposomas laminares de lípidos mixtos hechos de membranas tilacoides ricas en galactolípidos desestabiliza las bicapas en una fase micelar . ^[67] Normalmente, K _b no se mide experimentalmente, sino que se calcula a partir de las mediciones de K _a y el espesor de la bicapa, ya que los tres parámetros están relacionados.

${\displaystyle \Lambda }$es una medida de la cantidad de energía que se necesita para exponer un borde bicapa al agua rompiendo la bicapa o creando un agujero en ella. El origen de esta energía es el hecho de que la creación de tal interfaz expone algunas de las colas de lípidos al agua, pero se desconoce la orientación exacta de estos lípidos fronterizos. Existe alguna evidencia de que pueden coexistir tanto poros hidrofóbicos (colas rectas) como hidrofílicos (cabezas curvadas). ^{[68] [69]}

Fusión

Ver también: fusión de bicapas lipídicas y fuerzas entre capas en la fusión de membranas

Ilustración de la fusión de vesículas lipídicas que muestra dos posibles resultados: hemifusión y fusión completa. En hemifusión, solo se mezclan los folíolos bicapa externos. En plena fusión se mezclan tanto los folletos como el contenido interno.

La fusión es el proceso mediante el cual dos bicapas lipídicas se fusionan, dando como resultado una estructura conectada. Si esta fusión procede completamente a través de ambas valvas de ambas bicapas, se forma un puente lleno de agua y las soluciones contenidas por las bicapas pueden mezclarse. Alternativamente, si solo una valva de cada bicapa está involucrada en el proceso de fusión, se dice que las bicapas están hemifundidas. La fusión está involucrada en muchos procesos celulares, en particular en eucariotas , ya que la célula eucariota está ampliamente subdividida por membranas de bicapa lipídica. Exocitosis , fertilización de un óvulo por activación de espermatozoides y transporte de productos de desecho al lisozoma.son algunos de los muchos procesos eucariotas que dependen de alguna forma de fusión. Incluso la entrada de patógenos puede regirse por la fusión, ya que muchos virus recubiertos de bicapa tienen proteínas de fusión dedicadas para entrar en la célula huésped.

Hay cuatro pasos fundamentales en el proceso de fusión. ^[26] Primero, las membranas involucradas deben agregarse, acercándose entre sí dentro de varios nanómetros. En segundo lugar, las dos bicapas deben entrar en contacto muy estrecho (en unos pocos angstroms). Para lograr este estrecho contacto, las dos superficies deben deshidratarse al menos parcialmente, ya que el agua superficial unida normalmente presente hace que las bicapas se repelan fuertemente. La presencia de iones, en particular cationes divalentes como magnesio y calcio, afecta fuertemente este paso. ^{[70] [71]}Uno de los roles críticos del calcio en el cuerpo es regular la fusión de membranas. En tercer lugar, debe formarse una desestabilización en un punto entre las dos bicapas, distorsionando localmente sus estructuras. Se desconoce la naturaleza exacta de esta distorsión. Una teoría es que debe formarse un "tallo" muy curvado entre las dos bicapas. ^[72] Los defensores de esta teoría creen que explica por qué la fosfatidiletanolamina, un lípido muy curvado, promueve la fusión. ^[73] Finalmente, en el último paso de la fusión, este defecto puntual crece y los componentes de las dos bicapas se mezclan y difunden lejos del sitio de contacto.

Ilustración esquemática del proceso de fusión a través de la formación del tallo.

Diagrama de la acción de las proteínas SNARE que se acoplan a una vesícula para exocitosis. Las versiones complementarias de la proteína en la vesícula y la membrana diana se unen y envuelven entre sí, uniendo las dos bicapas en el proceso. ^[74]

La situación se complica aún más cuando se considera la fusión in vivo, ya que la fusión biológica casi siempre está regulada por la acción de proteínas asociadas a la membrana . Las primeras de estas proteínas que se estudiaron fueron las proteínas de fusión viral, que permiten que un virus envuelto inserte su material genético en la célula huésped (los virus envueltos son aquellos rodeados por una bicapa lipídica; algunos otros tienen solo una cubierta proteica). Las células eucariotas también utilizan proteínas de fusión, las mejor estudiadas de las cuales son las SNARE . Las proteínas SNARE se utilizan para dirigir todos los vesiculares.tráfico intracelular. A pesar de años de estudio, todavía se desconoce mucho sobre la función de esta clase de proteínas. De hecho, todavía existe un debate activo sobre si las SNARE están vinculadas al acoplamiento temprano o si participan más tarde en el proceso de fusión facilitando la hemifusión. ^[75]

En estudios de biología molecular y celular, a menudo es deseable inducir artificialmente la fusión. La adición de polietilenglicol (PEG) provoca una fusión sin agregación significativa o alteración bioquímica. Este procedimiento ahora se usa ampliamente, por ejemplo, fusionando células B con células de mieloma . ^[76] El " hibridoma " resultante de esta combinación expresa un anticuerpo deseado según lo determinado por la célula B involucrada, pero se inmortaliza debido al componente de melanoma. La fusión también se puede inducir artificialmente mediante electroporación en un proceso conocido como electrofusión. Se cree que este fenómeno es el resultado de laBordes energéticamente activos formados durante la electroporación, que pueden actuar como el punto del defecto local para el crecimiento del tallo nucleado entre dos bicapas. ^[77]

Sistemas modelo

Más información: Modelo de bicapas lipídicas

Las bicapas lipídicas se pueden crear artificialmente en el laboratorio para permitir a los investigadores realizar experimentos que no se pueden hacer con bicapas naturales. También se pueden utilizar en el campo de la biología sintética para definir los límites de las células artificiales . Estos sistemas sintéticos se denominan bicapas lipídicas modelo. Hay muchos tipos diferentes de bicapas modelo, cada una de las cuales tiene ventajas y desventajas experimentales. Se pueden elaborar con lípidos naturales o sintéticos. Entre los sistemas de modelos más comunes se encuentran:

• Membranas de lípidos negros (BLM)
• Bicapas lipídicas compatibles (SLB)
• Membranas lipídicas bicapa unidas (t-BLM)
• Vesículas
• Bicapas de interfaz de gota (DIB)

Aplicaciones comerciales

Hasta la fecha, la aplicación comercial más exitosa de las bicapas lipídicas ha sido el uso de liposomas para la administración de fármacos, especialmente para el tratamiento del cáncer. (Nota: el término "liposoma" es, en esencia, sinónimo de " vesícula”Excepto que vesícula es un término general para la estructura mientras que liposoma se refiere solo a vesículas artificiales, no naturales) La idea básica de la administración de fármacos liposomales es que el fármaco se encapsula en una solución dentro del liposoma y luego se inyecta en el paciente. Estos liposomas cargados de fármaco viajan a través del sistema hasta que se unen al sitio objetivo y se rompen, liberando el fármaco. En teoría, los liposomas deberían constituir un sistema de administración de fármacos ideal, ya que pueden aislar casi cualquier fármaco hidrófilo, pueden injertarse con moléculas para atacar tejidos específicos y pueden ser relativamente no tóxicos ya que el cuerpo posee vías bioquímicas para degradar lípidos. ^[78]

La primera generación de liposomas de administración de fármacos tenía una composición lipídica simple y adolecía de varias limitaciones. La circulación en el torrente sanguíneo fue extremadamente limitada debido tanto al aclaramiento renal como a la fagocitosis . El refinamiento de la composición de lípidos para sintonizar la fluidez, la densidad de carga superficial y la hidratación de la superficie dio como resultado vesículas que adsorben menos proteínas del suero y, por lo tanto, son menos reconocidas por el sistema inmunológico . ^[79] El avance más significativo en esta área fue el injerto de polietilenglicol (PEG) en la superficie del liposoma para producir vesículas “sigilosas”, que circulan durante largos períodos sin aclaramiento inmunológico o renal. ^[80]

Los primeros liposomas furtivos se dirigieron pasivamente a los tejidos tumorales . Debido a que los tumores inducen una angiogénesis rápida y descontrolada , son especialmente "permeables" y permiten que los liposomas salgan del torrente sanguíneo a una velocidad mucho mayor que la que lo haría el tejido normal. ^[81] Más recientemente ^{[ ¿cuándo? ]} se ha trabajado para injertar anticuerpos u otros marcadores moleculares en la superficie del liposoma con la esperanza de unirlos activamente a una célula o tipo de tejido específico. ^[82] Algunos ejemplos de este enfoque ya se encuentran en ensayos clínicos. ^[83]

Otra aplicación potencial de las bicapas lipídicas es el campo de los biosensores . Dado que la bicapa lipídica es la barrera entre el interior y el exterior de la célula, también es el sitio de una extensa transducción de señales. A lo largo de los años, los investigadores han intentado aprovechar este potencial para desarrollar un dispositivo bicapa para el diagnóstico clínico o la detección de bioterrorismo. El progreso ha sido lento en esta área y, aunque algunas empresas han desarrollado sistemas automatizados de detección basados ​​en lípidos, todavía están dirigidos a la comunidad investigadora. Estos incluyen Biacore (ahora GE Healthcare Life Sciences), que ofrece un chip desechable para utilizar bicapas lipídicas en estudios de cinética de unión ^[84] y Nanion Inc., que ha desarrollado un sistema de sujeción por parche automatizado .^[85] También se estánbuscandootras aplicaciones más exóticas, como el uso de poros de membrana de bicapa lipídica para la secuenciación de ADN por Oxford Nanolabs. Hasta la fecha, esta tecnología no ha demostrado su viabilidad comercial.

Una bicapa lipídica soportada (SLB) como se describe anteriormente ha logrado un éxito comercial como técnica de detección para medir la permeabilidad de los fármacos. Esta p an paralelo una rtificial m embrane p ermeability un ssay PAMPA técnica mide la permeabilidad a través de cóctel de lípidos específicamente formulado (s) se encontró una alta correlación con Caco-2 culturas, ^{[86] [87]} el tracto gastrointestinal , ^[88] sangre barrera cerebral ^[89] y piel. ^[90]

Historia

Más información: Historia de la teoría de la membrana celular

A principios del siglo XX, los científicos habían llegado a creer que las células estaban rodeadas por una barrera delgada parecida al aceite, ^[91] pero se desconocía la naturaleza estructural de esta membrana. Dos experimentos en 1925 sentaron las bases para llenar este vacío. Al medir la capacitancia de las soluciones de eritrocitos , Hugo Fricke determinó que la membrana celular tenía un grosor de 3,3 nm. ^[92]

Aunque los resultados de este experimento fueron precisos, Fricke malinterpretó los datos en el sentido de que la membrana celular es una sola capa molecular. El Prof. Dr. Evert Gorter ^[93] (1881-1954) y F. Grendel de la Universidad de Leiden abordaron el problema desde una perspectiva diferente, extendiendo los lípidos de los eritrocitos como una monocapa en un canal Langmuir-Blodgett . Cuando compararon el área de la monocapa con el área de la superficie de las células, encontraron una proporción de dos a uno. ^{[94] Los} análisis posteriores mostraron varios errores y suposiciones incorrectas con este experimento pero, casualmente, estos errores se anularon y, a partir de estos datos defectuosos, Gorter y Grendel sacaron la conclusión correcta: que la membrana celular es una bicapa lipídica. ^[26]

Esta teoría se confirmó mediante el uso de microscopía electrónica a fines de la década de 1950. Aunque no publicó el primer estudio de microscopía electrónica de las bicapas lipídicas ^[95], J. David Robertson fue el primero en afirmar que las dos bandas oscuras densas en electrones eran los grupos de cabeza y las proteínas asociadas de dos monocapas lipídicas opuestas. ^{[96] [97]} En este cuerpo de trabajo, Robertson propuso el concepto de "unidad de membrana". Esta fue la primera vez que la estructura bicapa se asignó universalmente a todas las membranas celulares, así como a las membranas de orgánulos .

Casi al mismo tiempo, el desarrollo de membranas modelo confirmó que la bicapa lipídica es una estructura estable que puede existir independientemente de las proteínas. Al "pintar" una solución de lípido en disolvente orgánico a través de una abertura, Mueller y Rudin pudieron crear una bicapa artificial y determinar que ésta exhibía fluidez lateral, alta resistencia eléctrica y autocuración en respuesta a la punción, ^[98] todos los que son propiedades de una membrana celular natural. Unos años más tarde, Alec Bangham demostró que las bicapas, en forma de vesículas lipídicas, también podrían formarse simplemente exponiendo una muestra de lípidos seca al agua. ^[99] Este fue un avance importante, ya que demostró que las bicapas lipídicas se forman espontáneamente a través del autoensamblaje. y no requieren una estructura de soporte estampada.

En 1977, Kunitake y Okahata prepararon una membrana bicapa totalmente sintética, a partir de un solo compuesto orgánico, bromuro de didodecil dimetilamonio. ^[100] Muestra claramente que la membrana bicapa fue ensamblada por la interacción de van der Waals .

Ver también

• Surfactante
• Biofísica de membranas
• Polimorfismo lipídico
• Lipidómica

Referencias

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enlaces externos

Wikimedia Commons tiene medios relacionados con bicapas lipídicas .

• Avanti Lipids Uno de los mayores proveedores comerciales de lípidos. Información técnica sobre propiedades lipídicas y técnicas de manipulación y preparación de bicapas lipídicas.
• LIPIDAT Una extensa base de datos de propiedades físicas de los lípidos
• Estructura de bicapas lipídicas fluidas Simulaciones y enlaces de publicación relacionados con la estructura transversal de las bicapas lipídicas.
• Lipid Bilayers and the Gramicidin Channel (requiere el complemento Java) Imágenes y películas que muestran los resultados de las simulaciones de dinámica molecular de las bicapas lipídicas.
• Estructura de las bicapas de lípidos fluidos , del laboratorio Stephen White de la Universidad de California, Irvine
• Animaciones de la dinámica de la bicapa lipídica (requiere el complemento Flash)