La piperacilina es un antibiótico lactámico β de amplio espectro de la clase de las ureidopenicilinas . [1] La estructura química de la piperacilina y otras ureidopenicilinas incorpora una cadena lateral polar que mejora la penetración en bacterias Gram negativas y reduce la susceptibilidad a la escisión por enzimas beta lactamasas Gram negativas. Estas propiedades confieren actividad contra el importante patógeno hospitalario Pseudomonas aeruginosa . Por tanto, la piperacilina a veces se denomina "penicilina anti-pseudomonas".
Datos clinicos | |
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Nombres comerciales | Pipracil |
AHFS / Drugs.com | Información sobre medicamentos para el consumidor |
Categoría de embarazo |
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Vías de administración | Intravenoso (IV), intramuscular (IM) |
Clase de droga | antibiótico β-lactámico |
Código ATC | |
Estatus legal | |
Estatus legal | |
Datos farmacocinéticos | |
Biodisponibilidad | 0% oral |
Enlace proteico | 30% |
Metabolismo | En gran parte no se metaboliza |
Vida media de eliminación | 36–72 minutos |
Excreción | 20% en bilis, 80% sin cambios en orina |
Identificadores | |
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Número CAS | |
PubChem CID | |
IUPHAR / BPS | |
DrugBank | |
ChemSpider | |
UNII | |
KEGG | |
CHEBI | |
CHEMBL | |
Tablero CompTox ( EPA ) | |
Tarjeta de información ECHA | 100.057.083 |
Datos químicos y físicos | |
Fórmula | C 23 H 27 N 5 O 7 S |
Masa molar | 517,56 g · mol −1 |
Modelo 3D ( JSmol ) | |
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(verificar) |
Cuando se usa solo, piperacilina carece de una fuerte actividad contra las bacterias Gram-positivos patógenos tales como Staphylococcus aureus , como el anillo de beta-lactama es hidrolizado por las bacterias de la beta-lactamasa . [2]
Fue patentado en 1974 y aprobado para uso médico en 1981. [3] La piperacilina se usa con mayor frecuencia en combinación con el inhibidor de betalactamasas tazobactam ( piperacilina / tazobactam ), que mejora la eficacia de la piperacilina al inhibir muchas betalactamasas a las que es susceptible . Sin embargo, la coadministración de tazobactam no confiere actividad contra MRSA , ya que la penicilina (y la mayoría de los otros betalactámicos) no se unen con avidez a las proteínas de unión a penicilina de este patógeno. [4] La Organización Mundial de la Salud clasifica la piperacilina como de importancia crítica para la medicina humana. [5]
Usos médicos
La piperacilina se usa casi exclusivamente en combinación con el inhibidor de beta lactamasa tazobactam para el tratamiento de infecciones graves adquiridas en el hospital. Esta combinación se encuentra entre las terapias farmacológicas más utilizadas en los hospitales no federales de los Estados Unidos, y representa un gasto de 388 millones de dólares a pesar de ser un medicamento genérico de bajo costo. [6]
Se recomienda piperacilina-tazobactam como parte de un régimen de tres fármacos para el tratamiento de la neumonía adquirida en el hospital que se sospecha se debe a una infección por patógenos resistentes a múltiples fármacos. [7] También es uno de varios fármacos antibacterianos recomendados para el tratamiento de infecciones que se sabe son causadas por bacilos gramnegativos anaeróbicos. [8]
El Instituto Nacional para la Excelencia en la Salud y la Atención recomienda piperacilina-tazobactam como tratamiento empírico inicial para personas con sospecha de sepsis neutropénica . [9]
La piperacilina se utiliza para tratar a pacientes diagnosticados con diversas infecciones internas como las abdominales, bacteriemias , ginecológicas , respiratorias y urinarias , causadas principalmente por Pseudomonas aeruginosa y otras bacterias infecciosas. [10] [11] [12] Se utilizan principalmente en pacientes neutropénicos actuales y anteriores, y en pacientes con infecciones del tracto biliar. Otros usos incluyen aplicaciones en la profilaxis de infecciones quirúrgicas; en cirugía biliar, se administra una dosis única de piperacilina por vía intravenosa para inhibir el desarrollo de colangitis aguda y prevenir infecciones de heridas. [13] La combinación de piperacilina y un aminoglucósido se usa comúnmente para tratar infecciones graves, pero debido a las incompatibilidades en la interacción farmacológica, se administran por separado. [12] [14]
Neumonía
El antibiótico piperacilina-tazobactam (piptaz) comúnmente utilizado con un aminoglucósido conserva niveles similares de seguridad y eficacia farmacológica que otras combinaciones de antibióticos como ceftazidima con el aminoglucósido tobramicina en el tratamiento de pacientes con neumonía intrahospitalaria. En una comparación clínica dirigida principalmente a pacientes que no fueron colocados inicialmente en unidades de cuidados intensivos, se encontró que piperacilina-tazobactam produce mayores tasas de éxito clínico y microbiológico. [15] Por el contrario, la eficacia farmacológica de ceftazidima y piperacilina-tazobactam resultó en tasas de respuesta similares (61,5% y 63,9 respectivamente) cuando se agregó tobramicina en ambos grupos. [16] Se muestran evaluaciones idénticas en comparación con la combinación de imipenem y tobramicina, donde la administración de piperacilina-tazobactam en pacientes (especialmente aquellos con ventilación mecánica) solo consistió en una tasa de respuesta ligeramente mayor. [17] [18]
Administración
La piperacilina no se absorbe por vía oral y, por tanto, debe administrarse mediante inyección intravenosa o intramuscular . Se ha demostrado que las acciones bactericidas del fármaco no aumentan con concentraciones de piperacilina superiores a 4-6 x MIC , lo que significa que el fármaco es independiente de la concentración en términos de sus acciones. En cambio, la piperacilina ha demostrado ofrecer una mayor actividad bactericida cuando su concentración permanece por encima de la CMI durante períodos de tiempo más largos (50% de tiempo> CMI muestra la actividad más alta). Esta mayor actividad presente en la dosificación continua no se ha relacionado directamente con los resultados clínicos, pero, sin embargo, muestra la promesa de reducir la posibilidad de resistencia y disminuir la mortalidad. [19]
La extensión del tiempo de infusión de piperacilina-tazobactam permite que los medicamentos mantengan las concentraciones necesarias dentro del cuerpo para prevenir el crecimiento bacteriano, mejorando la actividad bactericida. [20] Los estudios que apoyan esta teoría generalmente administraron ~ 3.375 g de piperacilina-tazobactam cada 8 horas durante una infusión de 4 horas, mientras que para los organismos con concentraciones inhibitorias mínimas más altas, se administraron ~ 4.5 g de piperacilina-tazobactam cada 6 horas durante una infusión de 4 horas. Infusión de 3 horas. [20]
Las dosis recomendadas proporcionadas por el BNFC para bebés con infecciones adquiridas en el hospital son 90 mg / kg cada 8 horas para los bebés, un máximo de 4,5 g cada 6 horas para los niños y 4,5 g cada 8 horas para los niños de 12 años o más. Se sugiere una dosis de 90 mg / kg cada 6 horas para bebés y niños diagnosticados con neutropenia. [21]
Efectos adversos
Los efectos secundarios comunes asociados con la administración de piperacilina-tazobactam incluyen: [22]
- Gastrointestinal: estreñimiento, diarrea, náuseas, vómitos.
- Dermatológico: eritema , dolor, flebitis , erupción
- Neurológico: dolores de cabeza, insomnio
Los períodos prolongados de tratamiento con piperacilina-tazobactam se han asociado con el desarrollo potencial de adversidades hematológicas como leucopenia (16,3%), neutropenia (10%) y eosinofilia (10%) en pacientes adultos. [23] Se descubrió que la combinación de piperacilina-tazobactam con otros antibióticos también es un factor de riesgo importante para la leucopenia. Además, las posibilidades de desarrollar estas enfermedades aumentan en los pacientes más jóvenes que padecen menos afecciones, lo que prolonga su tiempo de recuperación. [23]
Otros casos de efectos adversos incluyen casos de disfunción renal, hepatitis , hiperactividad, anemia , anomalías en la coagulación e hipopotasemia . [10] Las reacciones alérgicas pueden ser inducidas por las cadenas laterales de los antibióticos β-lactámicos como la amoxicilina o los anticuerpos que rodean el núcleo de la penicilina. [24]
Interacciones
La combinación de piperacilina y tazobactam, comúnmente denominada Zosyn, mejora su actividad bactericida general, ya que las aminobencilpenicilinas y las ureidopencilinas actúan sinérgicamente con los inhibidores de la β-lactamasa . [25] El uso simultáneo o dosis no reguladas de piperacilina da como resultado niveles crecientes de piperacilina en el cuerpo, prolongando los bloqueos de transmisión neuromuscular creados por relajantes musculares no despolarizantes y alteraciones en los análisis de glucosa en orina. [10] Algunos compuestos que pueden interferir con la actividad bactericida de la piperacilina incluyen cloranfenicol , macrólidos y sulfonamidas .
Después de dos estudios realizados en 1986 y 2006, se descubrió que [26] [27] la piperacilina inhibe la eliminación de metotrexato en los riñones de los animales. Además, en presencia de piperacilina-tazobactam, el tiempo de descomposición del metotrexato se triplica en comparación con la vida media normal, dejando al paciente expuesto a los efectos citotóxicos producidos por el agente químico. [26] Si bien los antibióticos de penicilina generalmente funcionan de manera sinérgica con los aminoglucósidos al mejorar su penetración en las membranas bacterianas, también pueden actuar de manera adversa al inactivarlas. [22] Una reformulación del ácido etilendiaminotetraacético y piperacilina-tazobactam ha producido resultados que muestran un aumento en su afinidad con la amikacina y la gentamicina in vitro, lo que permite que se produzca el proceso de infusión simultánea en el sitio Y. Sin embargo, se encontró que la tobramicina es incompatible como combinación a través de la infusión en el sitio Y. [22]
Farmacología
La piperacilina se une de forma irreversible a las proteínas de unión a la enzima penicilina , inhibiendo la biosíntesis de las paredes celulares bacterianas. [10]
Mecanismo de acción
Como antibiótico β-lactámico, la piperacilina inhibe las proteínas que se unen a la penicilina y previene la propagación de bacterias e infecciones. Responsables de catalizar el entrecruzamiento entre hebras de peptidoglicano que protegen a la célula bacteriana de la ruptura osmótica , las proteínas de unión a penicilina son exclusivas de los organismos bacterianos, donde cada bacteria conocida con una pared celular de peptidoglicano consta de subfamilias homólogas. [24] Al compartir una estereoquímica similar con los sustratos que se unen a las proteínas que se unen a la penicilina, la piperacilina puede unirse a los residuos de serina que se encuentran en el sitio activo de la enzima mediante la formación de un complejo covalente, evitando que otros sustratos se unan. [28] Además, esto conduce a la liberación de autolisinas que rompen la pared celular de las bacterias. [29]
Algunas enzimas β-lactamasas también constan de residuos en su sitio activo, lo que les permite hidrolizar el anillo β-lactámico que se encuentra dentro de estos antibióticos. [28] Sin embargo, esta actividad hidrolítica se inhibe cuando la piperacilina actúa junto con el tazobactam. El tazobactam se une a estas enzimas para formar un complejo acil-enzima estable; similar a uno formado durante la hidrólisis del anillo de β-lactama. Por lo tanto, protege la piperacilina de la hidrólisis . [30]
La inclusión de un inhibidor de la β-lactamasa no siempre aumenta la eficacia del fármaco. Algunas bacterias pueden producir ciertos tipos de β-lactamasa, como AmpC, que son intrínsecamente resistentes al tazobactam. [31]
Mecanismos de resistencia
Un mecanismo principal de resistencia contra piperacilina-tazobactam son las bacterias gramnegativas productoras de β-lactamasas. Otros mecanismos actualmente conocidos incluyen mutaciones en el sitio activo de las proteínas de unión a penicilina, cambios en el flujo de salida de la membrana o permeabilidad de las bacterias. [31] Algunas enzimas, como la β-lactamasa de espectro extendido (BLEE), han evolucionado a partir de β-lactamasas de espectro estrecho debido a mutaciones genéticas, aumentando su capacidad para hidrolizar penicilina de espectro mucho más amplio. Debido a informes contradictorios previos sobre la afinidad del fármaco con las bacterias productoras de BLEE, no se recomienda el tratamiento con piperacilina-tazobactam. [31] La resistencia a los antibióticos se produce esporádicamente, conferida por el uso continuo de piperacilina-tazobactam en situaciones en las que puede resultar ineficaz, lo que lleva a casos en los que se producen β-lactamasas mediadas por plásmidos en bacterias que no las producen de forma natural. [25]
Algunas proteínas de unión a penicilina de bacterias grampositivas, como Enterococcus faecium (PBP-5) o Staphylococcus aureus (PBP-2a), son intrínsecamente resistentes a los antibióticos, y tienen una afinidad relativamente baja con la piperacilina y, por tanto, una alta resistencia a la piperacilina-tazobactam. [32] [33] Además, las mutaciones en las proteínas de unión a penicilina causan fluctuaciones en la afinidad de la piperacilina, mientras que la respuesta autolítica de Streptococcus pneumoniae (PBP-2b) se reduce significativamente debido a la disminución de la afinidad con la piperacilina. [34] Aunque los cambios en la permeabilidad de la membrana son menos comunes como mecanismo de resistencia, los estudios que investigan Klebsiella pneumoniae han informado una correlación entre la disminución de la permeabilidad de la piperacilina y el aumento de la producción de SHV-1 β-lactamasa. [35] [36]
Farmacocinética
La piperacilina generalmente está disponible en su forma estable como sal de sodio o potasio cristalizado, perdiendo rápidamente la actividad bactericida al disolverse debido a su corta vida media. [25] Como el tracto gastrointestinal no absorbe piperacilina y tazobactam, se disuelven en una solución antes de administrarse a un paciente, por vía parenteral. [31] Excretado a través de mecanismos renales como la filtración glomerular o tubular como un componente de la orina, las dosis incontroladas del fármaco pueden causar disfunción renal e inhibición competitiva de la excreción, retrasando la excreción de piperacilina-tazobactam y poniendo en peligro a los pacientes a la exposición al fármaco. [25]
Aunque la distribución del fármaco siguió siendo la misma, la vida media de eliminación aumentó de tres a cinco veces en los pacientes con diagnóstico de disfunción renal. [37] Medido por el aclaramiento de creatinina (CrCl), los pacientes con menos de 30 ml / min de aclaramiento tenían niveles significativamente reducidos de excreción de piperacilina / tazobactam, que medían hasta el 35% de la dosis inicial, mientras que el área bajo la curva (AUC) para piperacilina aumentó en aproximadamente tres veces para aquellos con menos de 20 ml / min. [37] [38] Se recomienda una dosis reducida o una alteración en el intervalo de administración para pacientes que se encuentran por debajo de 40 ml / min de CrCl, según la gravedad de la disfunción.
La vía renal es la principal vía de eliminación del fármaco tanto del tazobactam como de la piperacilina en el organismo. Si bien existen otros medios no renales de eliminación de fármacos como la excreción hepatobiliar , ocurren con menos frecuencia. [38] Una cantidad sustancial (~ 80%) de piperacilina que se encuentra en la orina cuando se excreta a través de la filtración glomerular y tubular no se metaboliza. [39] La eliminación renal de tazobactam puede reducirse significativamente a través de la interacción piperacilina, pasando de 63,7% a 56,8% de la dosis administrada durante un período de 24 horas. [40] La piperacilina se puede difundir activamente a través de la filtración en el tracto biliar durante el aclaramiento renal, indicado por una concentración generalmente más alta de piperacilina que de tazobactam en la bilis. [41] Los metabolitos que constituyen el porcentaje restante en la orina excretada están compuestos de M1 (inactivo) y N-desetilpiperacilina (activo), formados a partir de la división de los anillos de β-lactámicos de tazobactam y piperacilina, respectivamente. [42]
Debido a la naturaleza hidrófila de piperacilina-tazobactam, se desea una distribución de volumen de ~ 15 L que asciende a varios sitios (tejidos), ya que los compuestos hidrófilos no pueden atravesar las membranas plasmáticas tan fácilmente como los compuestos hidrófobos. [14] [38] Las concentraciones a menudo en el rango de 90 MIC o más se encuentran en áreas específicas que incluyen la vesícula biliar, los pulmones, los músculos y la piel, lo que representa del 16 al 85% de las concentraciones plasmáticas. [38] La concentración de piperacilina-tazobactam es especialmente más baja en el tejido graso y representa menos del 10% de las concentraciones plasmáticas. [43]
Farmacodinamia
En comparación con los antibióticos bactericidas dependientes de la concentración como los aminoglucósidos y las fluoroquinolonas , la actividad antibacteriana de los antibióticos β-lactámicos generalmente depende más del tiempo. [44] [45] A diferencia de lo anterior, cuando las concentraciones de piperacilina-tazobactam exceden las concentraciones inhibitorias mínimas (CMI) de un patógeno en cinco veces, la relación exponencial entre concentración y actividad comienza a estabilizarse. [46] De lo contrario, se ha demostrado que la eficacia bactericida de piperacilina-tazobactam consiste en una fuerte asociación con el tiempo que la concentración excede las concentraciones inhibitorias mínimas (T > CMI ). [45] [47] Cuando la T > MIC en el suero equivale al 60-70% de la frecuencia de administración del fármaco (intervalo de dosificación), la actividad máxima se logra contra las bacterias Gram-negativas, mientras que para las bacterias Gram-positivas ocurre en alrededor del 40 - 50%. [44] [46]
En un período de 24 horas en un estudio clínico, se encontró una T > CMI superior al 60% para las bacterias sensibles a la piperacilina, incluidas Escherichia coli , Klebsiella pneumoniae y Staphylococcus aureus en dos regímenes de dosificación (4,5 g cada 8 horas y 3,375 g cada 8 horas) . [48]
La evidencia de esto se obtuvo a través de experimentos de Monte Carlo adquiridos por un programa especial (OPTAMA), donde para varios escenarios diferentes (por ejemplo, infecciones adquiridas en el hospital, peritonitis secundaria, infecciones de la piel o tejidos blandos), la probabilidad de alcanzar esas cifras estaba en los rangos de 85 - 95% y 90 - 89% respectivamente para los dos regímenes. [49] [50] [51] Además, dos regímenes de dosificación similares (3,375 gy 4,5 g cada 6 horas) tenían menos posibilidades de alcanzar el umbral de T > CMI del 90% en comparación con el umbral del 50% contra los patógenos de neumonía adquirida en el hospital . [52]
La optimización de la eficacia del fármaco piperacilina-tazobactam ha sido cubierta por varios estudios, limitando el enfoque a dos tipos de infusiones; continuo e intermitente. [47] [53] Una comparación que utilizó los dos métodos de administración bajo el mismo régimen de dosificación de 13,5 g por día no destacó diferencias importantes en el tratamiento de infecciones intraabdominales complejas. [54] Además, un análisis de seguimiento de este ensayo dedujo que ambos métodos de administración conducen a concentraciones más altas en comparación con la CMI de los patógenos que se utilizaron. [55] Se encontraron resultados similares en un estudio en el que se utilizó un número selecto de patógenos susceptibles a β-lactámicos que consisten en Enterococcus faecalis , Klebsiella pneumoniae y Citrobacter freundii para analizar ~ 10 g cada intervalo de dosificación de 24 horas para infusión continua. [47] [55]
Los microorganismos con valores de CIM de piperacilina-tazobactam iguales a 32 o inferiores a 16 ml / l conducen a una T > CMI del 50% cuando se utilizaron contra ellos administraciones intermitentes de intervalo extendido con dos intervalos de dosificación diferentes (8,1 gy 6,75 g cada 12 horas). [53] Se encontró que los logros de los objetivos farmacodinámicos correspondientes a patógenos con valores de CMI de 16 mg / l alcanzan el 92% cuando se utiliza un régimen de dosificación más tradicional de 4 horas para administrar a intervalos irregulares. [56] [57] Un estudio que utilizó la simulación de Monte Carlo produjo resultados contradictorios con los estudios anteriores, deduciendo que se alcanzaron objetivos farmacodinámicos inadecuados (T > CMI > 50%) para bacterias productoras de BLEE similares, aplicando tanto a dosis continuas como altas. infusión intermitente. [58]
Química
Derivado de “la adición de un grupo heterocíclico hidrófilo al grupo α-amino de la ampicilina ”, [22] la estructura consiste en un anillo de tiazolidina unido a un anillo de β-lactama contenido dentro de varios compuestos del anillo. La adición de este sustituyente aumenta la afinidad del compuesto por la proteína de unión a penicilina PBP-3, mejorando la actividad contra bacterias Gram negativas y ampliando así su espectro de actividad. [59] Bacterias susceptibles productoras de β-lactamasa como Staphylococcus spp. o Haemophilus influenzae , la combinación de tazobactam (que comparte una estructura similar a sulbactam , otro inhibidor de β-lactamasa) y piperacilina mejora significativamente la estabilidad del fármaco frente a β-lactamasas. [14]
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