Los antibióticos betalactámicos ( antibióticos betalactámicos ) son antibióticos que contienen un anillo betalactámico en su estructura molecular. Esto incluye derivados de penicilina ( penams ), cefalosporinas y cefamicinas ( cefemas ), monobactamas , carbapenémicos [1] y carbacefemas . [2] La mayoría de los antibióticos β-lactámicos actúan inhibiendo la pared celularbiosíntesis en el organismo bacteriano y son el grupo de antibióticos más utilizado. Hasta 2003, cuando se mide por las ventas, más de la mitad de todos los antibióticos disponibles comercialmente en uso eran compuestos de β-lactámicos. [3] El primer antibiótico β-lactámico descubierto, la penicilina , se aisló de una variante rara de Penicillium notatum (desde entonces renombrada como Penicillium chrysogenum ) . [4] [5]
Antibiótico betalactámico Antibiótico betalactámico | |
---|---|
Clase de droga | |
Identificadores de clase | |
Usar | Infección bacteriana |
Código ATC | J01C |
Objetivo biológico | Proteína fijadora de penicilina |
enlaces externos | |
Malla | D047090 |
En Wikidata |
Las bacterias a menudo desarrollan resistencia a los antibióticos β-lactámicos al sintetizar una β-lactamasa , una enzima que ataca el anillo β-lactámico. Para superar esta resistencia, se pueden administrar antibióticos β-lactámicos con inhibidores de β-lactamasa como el ácido clavulánico . [6]
Uso medico
Los antibióticos β-lactámicos están indicados para la prevención y el tratamiento de infecciones bacterianas causadas por organismos susceptibles. Al principio, los antibióticos β-lactámicos eran principalmente activos solo contra bacterias Gram-positivas , sin embargo, el desarrollo reciente de antibióticos β-lactámicos de amplio espectro activos contra varios organismos Gram-negativos ha aumentado su utilidad.
Efectos adversos
Las reacciones adversas a medicamentos
Las reacciones adversas comunes a los antibióticos β-lactámicos incluyen diarrea, náuseas, erupción cutánea, urticaria , sobreinfección (incluida la candidiasis ). [7]
Los efectos adversos poco frecuentes incluyen fiebre, vómitos, eritema , dermatitis, angioedema , colitis pseudomembranosa . [7]
El dolor y la inflamación en el lugar de la inyección también son comunes para los antibióticos β-lactámicos administrados por vía parenteral .
Alergia / hipersensibilidad
Pueden ocurrir reacciones adversas mediadas inmunológicamente a cualquier antibiótico β-lactámico hasta en el 10% de los pacientes que reciben ese agente (una pequeña fracción de las cuales son reacciones alérgicas verdaderamente mediadas por IgE , ver erupción de amoxicilina ). La anafilaxia se producirá en aproximadamente el 0,01% de los pacientes. [7] [8] Quizás exista una sensibilidad cruzada de 5 a 10% entre los derivados de la penicilina, las cefalosporinas y los carbapenémicos; pero esta cifra ha sido cuestionada por varios investigadores.
No obstante, el riesgo de reactividad cruzada es suficiente para justificar la contraindicación de todos los antibióticos betalactámicos en pacientes con antecedentes de reacciones alérgicas graves ( urticaria , anafilaxia, nefritis intersticial ) a cualquier antibiótico betalactámico. En raras ocasiones, las reacciones alérgicas se han desencadenado por la exposición a los besos y al contacto sexual con una pareja que está tomando estos antibióticos. [9]
Una reacción de Jarisch-Herxheimer puede ocurrir después del tratamiento inicial de una infección por espiroquetas como la sífilis con un antibiótico β-lactámico.
Mecanismo de acción
Los antibióticos β-lactámicos son bactericidas y actúan inhibiendo la síntesis de la capa de peptidoglicano de las paredes celulares bacterianas . La capa de peptidoglicano es importante para la integridad estructural de la pared celular, [6] especialmente en organismos grampositivos , ya que es el componente principal y más externo de la pared. El paso final de transpeptidación en la síntesis del peptidoglicano es facilitado por DD-transpeptidasas , también conocidas como proteínas de unión a penicilina (PBP). Las PBP varían en su afinidad por la penicilina y otros antibióticos lactámicos β. El número de PBP varía entre especies bacterianas. [10]
Los antibióticos β-lactámicos son análogos de d- alanil- d -alanina: los residuos de aminoácidos terminales en las subunidades precursoras del péptido NAM / NAG de la capa de peptidoglicano naciente. La similitud estructural entre los antibióticos β-lactámicos y d -alanilo- La d- alanina facilita su unión al sitio activo de las PBP. El núcleo de β-lactama de la molécula se une irreversiblemente ( acila ) al residuo Ser 403 del sitio activo de PBP. Esta inhibición irreversible de las PBP evita la reticulación final (transpeptidación) de la capa de peptidoglicano naciente, interrumpiendo la síntesis de la pared celular. [12] Los antibióticos β-lactámicos bloquean no solo la división de bacterias, incluidas las cianobacterias , sino también la división de cianlos, los orgánulos fotosintéticos de los glauofitos y la división de cloroplastos de briofitas . Por el contrario, no tienen ningún efecto sobre los plástidos de las plantas vasculares altamente desarrolladas . Esto apoya la teoría endosimbiótica e indica una evolución de la división de plastidios en plantas terrestres . [13]
En circunstancias normales, los precursores de peptidoglicanos señalan una reorganización de la pared celular bacteriana y, como consecuencia, desencadenan la activación de las hidrolasas autolíticas de la pared celular . La inhibición del entrecruzamiento por β-lactámicos provoca una acumulación de precursores de peptidoglicano, lo que desencadena la digestión de peptidoglicano existente por hidrolasas autolíticas sin la producción de nuevo peptidoglicano. Como resultado, se mejora aún más la acción bactericida de los antibióticos β-lactámicos.
Potencia
Se han correlacionado dos características estructurales de los antibióticos β-lactámicos con su potencia antibiótica. [14] El primero se conoce como "parámetro de Woodward", h , y es la altura (en angstroms ) de la pirámide formada por el átomo de nitrógeno de la β-lactama como vértice y los tres átomos de carbono adyacentes como base. [15] El segundo se llama "parámetro de Cohen", c , y es la distancia entre el átomo de carbono del carboxilato y el átomo de oxígeno del carbonilo β-lactámico . [16] Se cree que esta distancia corresponde a la distancia entre el sitio de unión del carboxilato y el orificio del oxianión de la enzima PBP. Los mejores antibióticos son aquellos con valores de h más altos (más reactivos a la hidrólisis) y valores de c más bajos (mejor unión a PBP). [14]
Modos de resistencia
Por definición, todos los antibióticos β-lactámicos tienen un anillo β-lactámico en su estructura. La eficacia de estos antibióticos depende de su capacidad para alcanzar la PBP intacta y su capacidad para unirse a la PBP. Por lo tanto, existen dos modos principales de resistencia bacteriana a los β-lactámicos:
Hidrólisis enzimática del anillo β-lactámico
Si la bacteria produce la enzima β-lactamasa o la enzima penicilinasa , la enzima hidrolizará el anillo β-lactámico del antibiótico, haciendo que el antibiótico sea ineficaz. [17] (Un ejemplo de una enzima tal es NDM-1 , descubierto en 2009.) Los genes que codifican estas enzimas pueden estar inherentemente presentes en el bacteriana cromosoma o pueden ser adquiridos a través de plásmido de transferencia ( resistencia mediada por plásmidos ), y la expresión del gen de β-lactamasa puede inducirse mediante la exposición a β-lactámicos.
La producción de una β-lactamasa por una bacteria no necesariamente descarta todas las opciones de tratamiento con antibióticos β-lactámicos. En algunos casos, los antibióticos β-lactámicos pueden coadministrarse con un inhibidor de β-lactamasa . Por ejemplo, Augmentin (FGP) está hecho de amoxicilina (un antibiótico β-lactámico) y ácido clavulánico (un inhibidor de β-lactamasa). El ácido clavulánico está diseñado para abrumar a todas las enzimas β-lactamasas y actúa eficazmente como antagonista para que la amoxicilina no se vea afectada por las enzimas β-lactamasas.
Se están estudiando otros inhibidores de la β-lactamasa , como los ácidos borónicos, en los que se unen de forma irreversible al sitio activo de las β-lactamasas. Este es un beneficio sobre el ácido clavulánico y competidores betalactámicos similares, porque no pueden hidrolizarse y, por lo tanto, inutilizarlos. Actualmente se está realizando una amplia investigación para desarrollar ácidos borónicos a medida que se dirijan a diferentes isoenzimas de betalactamasas. [18]
Sin embargo, en todos los casos en los que se sospeche una infección por bacterias productoras de β-lactamasa, se debe considerar cuidadosamente la elección de un antibiótico β-lactámico adecuado antes del tratamiento. En particular, la elección de una terapia antibiótica de β-lactama adecuada es de suma importancia contra organismos que albergan algún nivel de expresión de β-lactamasa. En este caso, la falta de uso de la terapia con antibióticos β-lactámicos más apropiada al inicio del tratamiento podría resultar en la selección de bacterias con niveles más altos de expresión de β-lactamasa, dificultando así los esfuerzos adicionales con otros antibióticos β-lactámicos. [19]
Posesión de proteínas de unión a penicilina alteradas
Como respuesta al uso de β-lactámicos para controlar infecciones bacterianas, algunas bacterias han desarrollado proteínas de unión a penicilina con estructuras novedosas. Los antibióticos β-lactámicos no pueden unirse con tanta eficacia a estas PBP alteradas y, como resultado, los β-lactámicos son menos eficaces para interrumpir la síntesis de la pared celular. Ejemplos notables de este modo de la resistencia incluir meticilina resistente a Staphylococcus aureus ( MRSA ) [20] y resistentes a la penicilina Streptococcus pneumoniae . Las PBP alteradas no necesariamente descartan todas las opciones de tratamiento con antibióticos β-lactámicos.
Nomenclatura
Los β-lactámicos se clasifican de acuerdo con sus estructuras de anillos centrales. [21]
- β-lactámicos fusionados a anillos saturados de cinco miembros:
- Los β-lactámicos que contienen anillos de tiazolidina se denominan penams .
- Los β-lactámicos que contienen anillos de pirrolidina se denominan carbapenams .
- betalactámicos fusionados a oxazolidina anillos se denominan oxapenams o clavamas .
- β-lactámicos fusionados a anillos insaturados de cinco miembros:
- β-lactamas que contienen 2,3-dihidro tiazol anillos son nombrados penems .
- Los β-lactámicos que contienen anillos de 2,3-dihidro-1H- pirrol se denominan carbapenémicos .
- β-lactámicos fusionados a anillos insaturados de seis miembros:
- Las β-lactamas que contienen anillos de 3,6-dihidro-2H-1,3- tiazina se denominan cefemas .
- β-lactamas que contienen 1,2,3,4-tetrahidro piridina anillos son nombrados carbacefems .
- Los β-lactámicos que contienen anillos de 3,6-dihidro-2H-1,3- oxazina se denominan oxacefems .
- Los β-lactámicos no fusionados con ningún otro anillo se denominan monobactamas .
Por convención, las β-lactámicas bicíclicas se numeran comenzando con la posición ocupada por el azufre en las penams y cefemas, independientemente del átomo de una clase determinada. Es decir, la posición 1 es siempre adyacente al carbono β del anillo de β-lactama. La numeración continúa en el sentido de las agujas del reloj desde la posición uno hasta que se alcanza el carbono β de la β-lactama, momento en el que la numeración continúa en sentido antihorario alrededor del anillo de lactama para numerar el resto en carbonos. Por ejemplo, el átomo de nitrógeno de todas las β-lactamas bicíclicas fusionadas a anillos de cinco miembros se marca en la posición 4, como en los penams, mientras que en las cefemas, el nitrógeno es la posición 5.
La numeración de monobactamas sigue la de la IUPAC ; el átomo de nitrógeno es la posición 1, el carbono carbonilo es 2, el carbono α es 3 y el carbono β es 4.
Biosíntesis
Hasta la fecha, se han descubierto dos métodos distintos para biosintetizar el núcleo de β-lactámicos de esta familia de antibióticos. El primer camino descubierto fue el de los penams y cefems. Esta ruta comienza con una péptido sintetasa no ribosomal (NRPS), ACV sintetasa (ACVS), que genera el tripéptido lineal δ- ( L -α-aminoadipil) - L -cisteína- D -valina (ACV). El ACV se cicla oxidativamente (dos ciclaciones por una sola enzima) a isopenicilina N intermedia bicíclica por la isopenicilina N sintasa (IPNS) para formar la estructura del núcleo penam. [22] Varias transamidaciones conducen a las diferentes penicilinas naturales.
La biosíntesis de cefemas se ramifica en isopenicilina N mediante una expansión del anillo oxidativo hacia el núcleo de cefem. Al igual que ocurre con los penams, la variedad de cefalosporinas y cefamicinas proceden de diferentes transamidaciones, como es el caso de las penicilinas.
Mientras que el cierre del anillo en penams y cefems se encuentra entre las posiciones 1 y 4 del β-lactámico y es oxidativo, los clavams y carbapenémicos tienen sus anillos cerrados por procesos de dos electrones entre las posiciones 1 y 2 del anillo. Las β-lactámicas sintetasas son responsables de estas ciclizaciones y el ATP activa el carboxilato de los sustratos de anillo abierto . [23] En clavams, la β-lactama se forma antes del segundo anillo; en los carbapenémicos, el anillo β-lactámico se cierra en segundo lugar en secuencia.
La biosíntesis del anillo β-lactámico de la tabtoxina refleja la de los clavam y carbapenémicos. El cierre del anillo de lactama en los otros monobactamas, como la sulfazecina y las nocardicinas, puede implicar un tercer mecanismo que implica la inversión de la configuración en el carbono β. [24]
Ver también
- Lista de antibióticos β-lactámicos
- Código ATC J01C Antibacterianos betalactámicos, penicilinas
- Código ATC J01D Otros antibacterianos betalactámicos
- Bacterias
- Pared celular
- Descubrimiento y desarrollo de cefalosporinas.
- Historia de la penicilina
- Nitrocefina
Referencias
- ^ Holten KB, Onusko EM (agosto de 2000). "Prescripción adecuada de antibióticos betalactámicos orales" . Médico de familia estadounidense . 62 (3): 611–20. PMID 10950216 .
- ^ Yao, JDC; Moellering, RC Jr. (2007). "Agentes antibacterianos". En Murray, PR; et al. (eds.). Manual de Microbiología Clínica (9ª ed.). Washington DC: Prensa de ASM. Citado en Medicamentos distintos de la penicilina beta-lactama: un marco del CGMP para prevenir la contaminación cruzada (informe). Departamento de Salud y Servicios Humanos de los Estados Unidos; Administración de Alimentos y Medicamentos; Centro de Evaluación e Investigación de Medicamentos (CDER). Abril de 2013 . Consultado el 27 de mayo de 2019 , a través del sitio web de la FDA de EE. UU.
- ^ Elander, RP (2003). "Producción industrial de antibióticos β-lactámicos". Microbiología y Biotecnología Aplicadas . 61 (5–6): 385–392. doi : 10.1007 / s00253-003-1274-y . PMID 12679848 .
- ^ Macfarlane, Gwyn (1984). Alexander Fleming, el hombre y el mito (1ª ed.). Cambridge, Mass: Harvard University Press. ISBN 0674014901.
- ^ "Descubrimiento y desarrollo de la penicilina" . Hitos químicos históricos internacionales . Sociedad Química Estadounidense . Consultado el 13 de agosto de 2019 .
- ^ a b Pandey, N .; Cascella, M. (2020). "Antibióticos betalactámicos" . StatPearls . PMID 31424895 .
- ↑ a b c Rossi S (ed.) (2004). Manual de medicamentos de Australia 2004 . Adelaide: Manual de medicamentos de Australia . ISBN 0-9578521-4-2 .
- ^ Pichichero ME (abril de 2005). "Una revisión de la evidencia que respalda la recomendación de la Academia Estadounidense de Pediatría para la prescripción de antibióticos de cefalosporina para pacientes alérgicos a la penicilina". Pediatría . 115 (4): 1048–57. doi : 10.1542 / peds.2004-1276 . PMID 15805383 .
- ^ Liccardi, Gennaro; Caminati, Marco; Senna, Gianenrico; Calzetta, Luigino; Rogliani, Paola (octubre de 2017). "Anafilaxia y comportamiento íntimo" . Opinión actual en alergia e inmunología clínica . 17 (5): 350–355. doi : 10.1097 / ACI.0000000000000386 . ISSN 1473-6322 . PMID 28742538 .
- ^ a b Miyachiro, MM; Contreras-Martel, C .; Dessen, A. (2019). "Proteínas de unión a penicilina (PBPS) y complejos de elongación de la pared celular bacteriana". Bioquímica subcelular . 93 : 273-289. doi : 10.1007 / 978-3-030-28151-9_8 . ISBN 978-3-030-28150-2. PMID 31939154 .
- ^ Cushnie, TP; O'Driscoll, NH; Cordero, AJ (2016). "Cambios morfológicos y ultraestructurales en células bacterianas como indicador del mecanismo de acción antibacteriano" . Ciencias de la vida celular y molecular . 73 (23): 4471–4492. doi : 10.1007 / s00018-016-2302-2 . hdl : 10059/2129 . PMID 27392605 . S2CID 2065821 .
- ^ Fisher, JF; Meroueh, SO; Mobashery, S. (2005). "Resistencia bacteriana a los antibióticos β-lactámicos: oportunismo convincente, oportunidad convincente". Revisiones químicas . 105 (2): 395–424. doi : 10.1021 / cr030102i . PMID 15700950 .
- ^ Kasten, B .; Reski, R. (1 de enero de 1997). "Los antibióticos de β-lactama inhiben la división de cloroplasto en un musgo ( Physcomitrella patens ) pero no en tomate ( Lycopersicon esculentum )". Revista de fisiología vegetal . 150 (1): 137–140. doi : 10.1016 / S0176-1617 (97) 80193-9 .
- ^ a b Nangia, Ashwini; Biradha, Kumar; Desiraju, Gautam R. (1996). "Correlación de la actividad biológica en antibióticos β-lactámicos con parámetros estructurales de Woodward y Cohen: un estudio de la base de datos de Cambridge". Revista de la Sociedad Química, Perkin Transactions 2 (5): 943–953. doi : 10.1039 / p29960000943 . ISSN 1364-5471 .
- ^ Woodward, RB (16 de mayo de 1980). "Penems y sustancias afines" . Transacciones filosóficas de la Royal Society of London B: Ciencias biológicas . 289 (1036): 239–250. Código Bibliográfico : 1980RSPTB.289..239W . doi : 10.1098 / rstb.1980.0042 . ISSN 0962-8436 . PMID 6109320 .
- ^ Cohen, N. Claude (1 de febrero de 1983). "Antibióticos .beta.-Lactámicos: requisitos geométricos para actividades antibacterianas". Revista de Química Medicinal . 26 (2): 259–264. doi : 10.1021 / jm00356a027 . ISSN 0022-2623 . PMID 6827544 .
- ^ Drawz, SM; Bonomo, RA (2010). "Tres décadas de inhibidores de la β-lactamasa" . Revisiones de microbiología clínica . 23 (1): 160–201. doi : 10.1128 / CMR.00037-09 . PMC 2806661 . PMID 20065329 .
- ^ Leonard, David A .; Bonomo, Robert A .; Powers, Rachel A. (19 de noviembre de 2013). "Clase D β-lactamasas: una reevaluación después de cinco décadas" . Cuentas de Investigación Química . 46 (11): 2407–2415. doi : 10.1021 / ar300327a . ISSN 0001-4842 . PMC 4018812 . PMID 23902256 .
- ^ Macdougall C (2011). "Más allá de la Parte I susceptible y resistente: tratamiento de infecciones por organismos Gram-negativos con B-lactamasas inducibles" . Revista de Farmacología y Terapéutica Pediátrica . 16 (1): 23–30. PMC 3136230 . PMID 22477821 .
- ^ Ubukata, K .; Nonoguchi, R .; Matsuhashi, M .; Konno, M. (1989). "Expresión e inducibilidad en Staphylococcus aureus del gen mecA , que codifica una proteína de unión a penicilina específica de S. aureus resistente a meticilina " . Revista de bacteriología . 171 (5): 2882–5. doi : 10.1128 / jb.171.5.2882-2885.1989 . PMC 209980 . PMID 2708325 .
- ^ Dalhoff, A .; Janjic, N .; Echols, R. (2006). "Redefiniendo los penems". Farmacología bioquímica . 71 (7): 1085–1095. doi : 10.1016 / j.bcp.2005.12.003 . PMID 16413506 .
- ^ Lundberg, M .; Siegbahn, PEM; Morokuma, K. (2008). "El mecanismo de la isopenicilina N sintasa del modelado funcional de densidad destaca las similitudes con otras enzimas de la familia 2-His-1-carboxilato" . Bioquímica . 47 (3): 1031–1042. doi : 10.1021 / bi701577q . PMID 18163649 .
- ^ Bachmann, BO; Li, R .; Townsend, CA (1998). "β-lactámico sintetasa: una nueva enzima biosintética" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 95 (16): 9082–9086. Código Bibliográfico : 1998PNAS ... 95.9082B . doi : 10.1073 / pnas.95.16.9082 . PMC 21295 . PMID 9689037 .
- ^ Townsend, CA; Brown, AM; Nguyen, LT (1983). "Nocardicina A: estudios estereoquímicos y biomiméticos de formación de β-lactámicos monocíclicos". Revista de la Sociedad Química Estadounidense . 105 (4): 919–927. doi : 10.1021 / ja00342a047 .