Gelsolina plasmática
La gelsolina plasmática (pGSN) es una proteína abundante de 83 kDa constituyente del plasma normal y un componente importante del sistema inmunitario innato . La identificación de pGSN en Drosophila melanogaster [1] y C. elegans [2] apunta a un origen antiguo temprano en la evolución. [3] Su extraordinaria conservación estructural refleja su papel regulador crítico en múltiples funciones esenciales. [4] Sus funciones incluyen la descomposición de la actina filamentosa liberada por las células muertas, la activación de los macrófagos y la localización de la respuesta inflamatoria .. Se observan disminuciones sustanciales en los niveles plasmáticos en infecciones y lesiones agudas y crónicas tanto en modelos animales como en humanos. Se ha demostrado que las terapias de suplementación con pGSN humano recombinante son efectivas en más de 20 modelos animales.
pGSN tiene una isoforma citoplasmática (cGSN) conocida por ser una proteína de unión a actina que controla la dinámica del citoesqueleto . cGSN se expresa a partir del mismo gen y es idéntico a pGSN excepto por la falta de una extensión N-terminal de 24 aminoácidos .
La isoforma celular de Gelsolin fue descubierta en 1979 en el laboratorio de Thomas P. Stossel . Su nombre proviene de transiciones gel-sol reversibles dependientes de calcio observadas del extracto citoplasmático de macrófagos. [5] Aproximadamente al mismo tiempo, se descubrió una proteína plasmática de tamaño similar y se demostró que despolimeriza la actina; se llamó Brevin, debido a su capacidad para acortar los filamentos de actina. [6] [7] [8] [9] [10] En 1986 se demostró que Brevin era idéntico a la Gelsolina celular excepto por una extensión N-terminal de 24 AA, y pasó a llamarse Plasma Gelsolina. [11]
La gelsolina plasmática es una proteína plasmática de 755 AA y 83 kDa compuesta por seis "dominios de gelsolina", cada uno compuesto por una hoja β de 5-6 hebras entre una hélice α larga y una corta . [15] Presenta una homología débil entre los dominios S1 y S4, S2 y S5, y S3 y S6, y es idéntica a la forma citoplasmática de la proteína excepto por la adición de una extensión N-terminal de 24 AA. Además, un péptido señal N-terminal de 27 AA se escinde antes de la secreción de pGSN de la célula. Ambas formas de la proteína están codificadas por genes altamente conservados en el cromosoma 9 en humanos, pero están bajo el control de diferentes promotores. [11] Hay un solo disulfuroenlace formado en el segundo dominio de la proteína plasmática, [15] no hay modificaciones postraduccionales naturales documentadas , y el pI ≈ 6. [16] [17]
Aparte de la forma celular, la única otra isoforma conocida es Gelsolin-3, una proteína idéntica no secretada que contiene una extensión N-terminal de 11 AA, en lugar de 24 AA. Se ha encontrado en oligodendrocitos de cerebro, testículos y pulmón , y se informa que está involucrado en la remodelación de la mielina durante la espiralización alrededor del axón . [18]
Plasma Gelsolin está altamente conservado [4] y sus únicas mutaciones conocidas son mutaciones de un solo punto . Una de varias mutaciones de este tipo conduce a la amiloidosis familiar finlandesa , un trastorno en el que pGSN se vuelve más flexible conformacionalmente y susceptible a la escisión enzimática que da como resultado la acumulación de fragmentos peptídicos en fibrillas de amiloide . D187N/Y es la mutación más común con informes adicionales de G167R, N184K, P432R, A551P y Ala7fs en la literatura médica. [19] Además de esto, varias mutaciones y la regulación a la baja de la proteína están asociadas con el cáncer de mama. [20]
