Plecanatide (nombre comercial Trulance ), es un fármaco aprobado por la FDA para el tratamiento del estreñimiento idiopático crónico (CIC) [1] y el síndrome del intestino irritable con estreñimiento. La plecanatida es un agonista de la guanilato ciclasa-C . La plecanatida aumenta el tránsito intestinal y el líquido a través de la acumulación de GMPc . [2] [3]
Datos clinicos | |
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Nombres comerciales | Trulance |
Otros nombres | SP-304 |
Datos de licencia |
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Vías de administración | Oral |
Código ATC | |
Estatus legal | |
Estatus legal |
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Identificadores | |
Número CAS | |
PubChem CID | |
IUPHAR / BPS | |
DrugBank | |
ChemSpider | |
UNII | |
KEGG | |
CHEMBL | |
Tablero CompTox ( EPA ) | |
Datos químicos y físicos | |
Fórmula | C 65 H 104 N 18 O 26 S 4 |
Masa molar | 1 681 .89 g · mol −1 |
Modelo 3D ( JSmol ) | |
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Usos médicos
A partir de enero de 2017, la plecanatida está aprobada en los Estados Unidos para el tratamiento del estreñimiento idiopático crónico en adultos. [1] La presencia de esta afección se determina utilizando los criterios de diagnóstico de Roma III para el estreñimiento crónico que requieren que el paciente cumpla con los requisitos de frecuencia, consistencia de las deposiciones, evacuación incompleta y esfuerzo, además de no ser un candidato probable para el síndrome del intestino irritable. [4] Los síntomas también deberían haber estado presentes durante al menos tres de los últimos seis meses para establecer la naturaleza crónica de la afección antes de que se indique el tratamiento con plecanatida. [4]
Se ha demostrado que la plecanatida es segura y eficaz. Ha demostrado ser al menos igual de eficaz que su principal competidor, la linaclotida (nombre comercial Linzess), pero se ha demostrado que tiene una tasa más baja de diarrea como reacción adversa a un medicamento. [5]
Contraindicaciones
No se ha demostrado que la plecanatida sea segura o eficaz en personas de 6 a 18 años de edad. [6] El uso de plecanatida por personas menores de 6 años presenta un grave riesgo de deshidratación y los estudios han demostrado que la plecanatida puede causar la muerte en ratones jóvenes debido a este efecto deshidratante. [6]
El uso de plecanatida también está contraindicado en personas que se sospecha que tienen una obstrucción gastrointestinal mecánica. [6]
Farmacología
Estructura y función
La plecanatida es un péptido de 16 aminoácidos con la secuencia de aminoácidos:
H-Asn 1 Asp 2 Glu 3 Cys 4 Glu 5 Leu 6 Cys 7 -Val 8 Asn 9 -Val 10 Ala 11 Cys 12 Thr 13 Gly 14 Cys 15 Leu 16 - OH
Es casi estructuralmente idéntico a la uroguanilina humana , aparte de la sustitución de Asp 3 por Glu 3 . [7] Existen enlaces disulfuro entre Cys 4 y Cys 12 , así como entre Cys 7 y Cys 15 . [8]
La plecanatida tiene dos motivos importantes. El primero son los residuos ácidos Asp 2 y Glu 3 que modulan la afinidad por su receptor en respuesta al pH ambiental. [6] [7] [9] Las simulaciones predicen que la actividad óptima de Plecanatide se producirá a un pH de 5, lo que la hace adecuada para dirigirse a las células del intestino proximal, que tiene un pH de entre 5 y 6. [6] El segundo es el Motivo ACTGC (residuos Ala 11 a Cys 15 ) que es la región responsable de su unión al receptor, guanilato ciclasa-C. [10]
Mecanismo de acción
La plecanatida actúa como un laxante atrayendo agua hacia el tracto gastrointestinal, suavizando así las heces y favoreciendo su paso natural.
Similar a su contraparte endógena, la plecanatida activa la guanilato ciclasa-C en las células endoteliales dentro del tracto gastrointestinal. [7] La activación de la guanilato ciclasa-C cataliza la producción del segundo mensajero guanosina 3 ', 5'-monofosfato cíclico (cGMP) que conduce a la fosforilación mediada por la proteína quinasa A (PKA) y la proteína quinasa G II (PKGII). de la proteína reguladora de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR). [11] [12] El CFTR es un canal de aniones y, al activarse, secretará iones cargados negativamente, en particular cloruro (Cl - ) y bicarbonato (HCO 3 - ) en la luz del tracto gastrointestinal. [13] [14] Esta interrupción del gradiente electroquímico se rectifica en parte por la secreción pasiva de iones de sodio cargados positivamente en la luz y el agua sigue por ósmosis. [13]
También se sabe que la plecanatida tiene un efecto antinociceptivo en modelos animales, sin embargo, el mecanismo de acción exacto aún no está completamente aclarado. [6] Se ha sugerido que esto puede deberse en parte a la acción antiinflamatoria de la guanilato ciclasa-C por su inhibición de citocinas proinflamatorias, o por la inhibición de neuronas sensoriales asociadas. [15]
Farmacocinética y metabolismo.
Como la plecanatida actúa sobre los receptores presentes en el lado apical de las células endoteliales que recubren el tracto gastrointestinal, es capaz de impartir su efecto sin ni siquiera entrar en la circulación. [7] Como ocurre con la mayoría de los péptidos ingeridos por vía oral, la plecanatida es degradada por las enzimas intestinales, por lo que muy poco del fármaco activo entra en la circulación sistémica. [6] Se espera que se transporten cantidades mínimas del fármaco al cuerpo, y las concentraciones de plecanatida y sus metabolitos son indetectables en plasma después de la dosis recomendada de 3 mg. [6] [7] También se ha demostrado que dosis de hasta 48,6 mg no produjeron una concentración detectable de plecanatida en el plasma humano en ningún momento después de la ingestión. [7]
Comercialización
Plecanatide, de marca Trulance, es fabricado por Synergy Pharmaceuticals. [dieciséis]
Ver también
- Linaclotida , otro agonista de guanilato ciclasa-C
Referencias
- ^ a b "La FDA aprueba Trulance para el estreñimiento idiopático crónico" . FDA.gov . Administración de Drogas y Alimentos de EE. UU . Consultado el 20 de enero de 2017 .
- ^ "Prospecto de TRULANCE" (PDF) . Sitio web de Trulance . Synergy Pharmaceuticals Inc. 420 Lexington Avenue, Suite 2012 Nueva York, Nueva York 10170 . Consultado el 20 de enero de 2017 .
- ^ Thomas RH, Luthin DR (junio de 2015). "Tratamientos actuales y emergentes para el síndrome del intestino irritable con estreñimiento y estreñimiento idiopático crónico: centrarse en agentes prosecretores". Farmacoterapia . 35 (6): 613-30. doi : 10.1002 / phar.1594 . PMID 26016701 .
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